Tavlesse

Shrnutí bezpečnostního profilu

V placebem kontrolovaných studiích zkoumajících imunitní trombocytopenii patřily mezi závažné
nežádoucí účinky febrilní neutropenie, průjem, pneumonie a hypertenzní krize, přičemž každý z těchto
účinků se vyskytl u 1 % pacientů užívajících fostamatinib. Dále mezi závažné nežádoucí účinky
pozorované u pacientů užívajících fostamatinib patřily dyspnoe a hypertenze a neutropenie, artralgie, bolest na hrudi, průjem, závratě, nefrolitiáza, bolesti končetin, bolest zubů,
synkopa a hypoxie
Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky byly zaznamenány v klinických, placebem kontrolovaných studiích a jsou seřazeny
podle primárních tříd orgánových systémů pro jednotlivé preferované termíny v databázi MedDRA.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence výskytu v jednotlivých třídách orgánových systémů
a uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté časté vzácné
Tabulka 3: Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Třídy orgánových
systémů podle databáze
MedDRA
Četnost Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Méně časté pneumonie
Časté infekce horních cest dýchacích, infekce dýchacích
cest, bronchitida, infekce dolních cest dýchacích,
virová infekce horních cest dýchacích
Poruchy krve
a lymfatického systému
Časté neutropenie, febrilní neutropenie
Poruchy nervového
systému
Velmi časté závrať
Časté dysgeuzie, bolest hlavy
Cévní poruchy velmi časté Hypertenze
Méně časté hypertenzní krize
Gastrointestinální poruchy Velmi časté průjem, nauzea, časté vyprazdňování střev
Časté bolest v horní části břicha, bolest břicha
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté vyrážka, erytematózní vyrážka, makulární vyrážka
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté bolest na hrudi, únava, onemocnění podobné
chřipce
Vyšetření Velmi časté zvýšená alaninaminotransferáza, zvýšená
aspartátaminotransferáza, zvýšený krevní tlak,
abnormální diastolický krevní tlak, zvýšený
diastolický krevní tlak, zvýšený systolický krevní
tlak, zvýšené jaterní enzymy, abnormální funkční
jaterní testy
Časté snížený počet neutrofilů

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s fostamatinibem byly hypertenze, abnormální
funkční jaterní testy, průjem, neutropenie a infekce.

Hypertenze

Zvýšení krevního tlaku záviselo v počátečních studiích fostamatinibu u zdravých subjektů na dávce
ukončení podávání.

V placebem kontrolované populaci s imunitní trombocytopenií byly v placebem kontrolovaných
studiích nežádoucí účinky související s hypertenzí hlášeny u 27,5 % pacientů užívajících fostamatinib
a u 12,5 % pacientů užívajících placebo. Nežádoucí účinky související s hypertenzí byly většinou
lehké nebo středně těžké placebo došlo k těžké hypertenzi. Hypertenzní krize byla hlášena jako závažný nežádoucí účinek
a vyskytla se u 1 přerušení podáváníužívajících placebo. Zkoumaný léčivý přípravek byl vysazen v důsledku nežádoucího účinku
souvisejícího s hypertenzí u 1 pacienta užívajícího placebo a u žádného z pacientů užívajících
fostamatinib.

Přibližně u 20 % pacientů užívajících fostamatinib byla z důvodu příhod souvisejících s hypertenzí
nutná alespoň 1 intervence: zvýšení antihypertenzní medikace a/nebo nová antihypertenzní medikace.

Abnormální funkční jaterní testy a riziko hepatotoxicity

Ve studiích fáze 1 u zdravých dobrovolníků bylo pozorováno mírné až střední zvýšení jaterních
enzymů dvakrát denně
V placebem kontrolované populaci s imunitní trombocytopenií byly hlášeny nežádoucí účinky ve
formě zvýšených hladin transamináz, konkrétně zvýšené hladiny ALT u 11 % pacientů užívajících
fostamatinib a zvýšené hladiny AST u 9 % těchto pacientů. Všechny případy zvýšených transamináz
byly lehké nebo středně těžké a úprava dávkování u 8 pacientů. V důsledku zvýšené hladiny transamináz vysazen u 1 pacienta, přičemž tento stav odezněl po ukončení léčby.

V placebem kontrolované populaci s imunitní trombocytopenií ukázaly laboratorní testy maximální
hodnoty ALT/AST převyšující více než 3 x horní hranici normy fostamatinib a u žádného z pacientů užívajících placebo. U 1 pacienta užívajícího fostamatinib byly
maximální hodnoty ALT a/nebo AST > 10 x ULN. Zvýšené transaminázy se obvykle vrátily na
výchozí úroveň do 2 až 4 týdnů po úpravě dávkování. Střední doba hodnot transamináz byla 58 dnů 14,5 dne
Průjem

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými u pacientů léčených fostamatinibem po celou dobu
trvání programu klinického vývoje byly gastrointestinální potíže, konkrétně neinfekční průjmové
příhody. Má se za to, že neinfekční průjmové příhody rozhodně souvisejí s léčbou fostamatinibem bod 4.4
V placebem kontrolované populaci s imunitní trombocytopenií byl neinfekční průjem nejčastější
hlášenou gastrointestinální potíží, vyskytl se u 31 % subjektů užívajících fostamatinib. Neinfekční
průjmové příhody byly nejčastěji mírné až střední závažnosti. Většina subjektů se středně těžkým
průjmem užívala na zmírnění příznaků protiprůjmová léčiva kontrolovaného období byl těžký průjem hlášen u 1 % pacientů užívajících fostamatinib. Úprava
dávkování fostamatinib; zkoušený léčivý přípravek však byl v průběhu placebem kontrolovaného období vysazen
z důvodu nežádoucích účinků ve formě průjmu pouze u jednoho subjektu užívajícího fostamatinib.

U přibližně 25 % pacientů užívajících fostamatinib došlo v průběhu prvních 12 týdnů léčby
v placebem kontrolovaného období k neinfekčnímu průjmu. U pacientů užívajících fostamatinib, kteří
měli středně těžký nebo těžký průjem, činil medián do prvního výskytu středně těžkého nebo těžkého
průjmu 57 dnů, přičemž střední doba trvání příhod byla přibližně 15 dnů.

Neutropenie

V počáteční studii fáze 1 u lidských subjektů bylo pozorováno, že při vyšších dávkách fostamatinibu
počtu neutrofilů, přičemž po ukončení léčby byl tento stav rychle reverzibilní zotavení naznačuje spíše účinek v kompartmentu než účinek na progenitory. Tento účinek na
neutrofily byl pozorován ve všech klinických programech.

V placebem kontrolované populaci s imunitní trombocytopenií byly nežádoucí účinky související
s neutropenií hlášeny u 7 % pacientů ve skupině užívající fostamatinib a u žádného z pacientů ve
skupině užívající placebo. Většina nežádoucích účinků ve formě neutropenie nesouvisela s infekcí
a byla lehká nebo středně těžká. Těžká neutropenie byla hlášena u 2 pacientů, přičemž u 1 z nich se
jednalo o závažnou febrilní neutropenii, která byla připsána neznámé infekci. U 3 pacientů bylo nutné
upravit dávkování z důvodu neutropenie podle protokolu a u 1 pacienta byl zkoušený léčivý přípravek
v důsledku neutropenie vysazen. Všechny případy nežádoucích účinků ve formě neutropenie
s výjimkou 1 odezněly do konce studie.

V placebem kontrolované populaci s imunitní trombocytopenií došlo u 2 pacientů užívajících
fostamatinib a u žádného z pacientů užívajících placebo k poklesu počtu neutrofilů na ≥ 0,5 až < 1,0 ×
109/l. U 7 pacientů užívajících fostamatinib a u 1 pacienta užívajícího placebo poklesl počet neutrofilů
na ≥ 1,0 až < 1,5 × 109/l. U žádného pacienta nedošlo k poklesu neutrofilů na < 0,5 × 109/l.

Infekce

V placebem kontrolované populaci s imunitní trombocytopenií byly nežádoucí účinky související
s infekcí hlášeny u 30 % pacientů užívajících fostamatinib a u 20 % pacientů užívajících placebo bod 4.4užívající fostamatinib a 40 % nežádoucích účinků ve skupině užívající placebo. V programu
s fostamatinibem nebyly hlášeny žádné systémové oportunní infekce. Závažné nežádoucí účinky
z důvodu infekce byly méně časté. Těžké infekční příhody zahrnovaly pneumonii a onemocnění
podobné chřipce užívající placebofostamatinib 1 pacient. Neutropenie souvisela s infekcí vzácně.

Starší pacienti

Z celkového počtu pacientů v klinických studiích fostamatinibu bylo 16,4 % ve věku 65 let a více
a 2,4 % ve věku 75 let a více. Celkově byla incidence nežádoucích účinků u starších pacientů vyšší.

U pacientů ve věku 65 let a více se u 6 a u 5 závažné nežádoucí účinky projevily u 7 u 5 užívajících fostamatinib a u 2 došlo k hypertenzi u 17 placebo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.