Sunitinib stada

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky souvisejícími se sunitinibem, některé fatální, jsou renální
selhání, srdeční selhání, plicní embolie, gastrointestinální perforace a krvácení (např. krvácení do dýchacího traktu,
gastrointestinální krvácení, krvácení do tumoru, močového traktu a mozku). K nejčastějším nežádoucím účinkům
všech stupňů závažnosti (které prodělali pacienti s RCC, GIST a pNET v registračních studiích) patří snížení chuti
k jídlu, dysgeuzie, hypertenze, únava, gastrointestinální poruchy (tj. průjem, nauzea, stomatitida, dyspepsie a
zvracení), změna barvy kůže a syndrom palmoplantární erytrodysestezie. Tyto symptomy mohou v průběhu léčby
ustoupit. Hypothyreóza se může rozvinout během léčby. Hematologické poruchy (např. neutropenie,
trombocytopenie a anemie) jsou mezi nejčastějšími nežádoucími účinky léku.

Jiné fatální účinky, než které jsou uvedeny v bodě 4.4 výše nebo v bodě 4.8 dále a které byly
považovány za eventuálně související se sunitinibem, zahrnovaly multisystémové orgánové selhání,
diseminovanou intravaskulární koagulopatie, peritoneální krvácení, adrenální insuficienci, pneumotorax, šok a
náhlá smrt.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u pacientů s GIST, MRCC a pNET do databáze souhrnných
údajů ze studií se 7115 pacienty, jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů, četnosti a stupně
závažnosti (NCI-CTCAE). Nežádoucí účinky identifikované v klinických studiích po uvedení na trh
jsou rovněž zahrnuty. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.

Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až
<1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

Tabulka 1 – Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není
známo
Infekce a
infestace
Virové infekcea
Respirační
infekceb,*
Abscesc,*
Mykotické
infekced
Infekce
močových cest
Kožní infekcee
Sepsef,*
Nekrotizující
fasciitida*
Bakteriální
infekceg

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie
Trombocytopenie
Anemie
Leukopenie

Lymfopenie Pancytopenie Trombotická
mikroangiopatieh,
*

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivit
a
Angioedém
Endokrinní
poruchy
Hypotyreóza Hypertyreóza Tyroiditida
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť k
jídlui
Dehydratace
Hypoglykemie
Syndrom
nádorového
rozpadu*

Psychiatrické
poruchy
Insomnie Deprese
Poruchy
nervového
systému
Závrať
Bolest hlavy
Poruchy chutij
Periferní
neuropatie
Parestezie
Hypestezie
Hyperestezie
Krvácení do
mozku*
Cévní mozková
příhoda*
Tranzitorní
ischemická
ataka
Syndrom
reverzibilní
posteriorní
encefalopatie*

Poruchy oka Periorbitální otok
Otok očních víček
Zvýšené slzení

Srdeční
poruchy
Ischemie
myokarduk,*
Snížení ejekční
frakcel
Městnavé
srdeční selhání
Infarkt
myokardum,*
Srdeční
selhání*
Kardiomyopatie
Selhání levé
komory*
Torsade de
pointes

*
Perikardiální
efuze
Prodloužený
QT interval na
elektrokardio-
gramu
Cévní poruchy Hypertenze Hluboká žilní
trombóza
Návaly horka
Zrudnutí
Nádorové
krvácení*
Aneurysma
ta a
arteriální
disekce*
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Epistaxe
Kašel
Plicní embolie*
Pleurální efuze*
Hemoptýza
Námahová
dušnost
Orofaryngeální
bolestn
Nazální kongesce
Sucho v nose
Krvácení do
plic*
Respirační
selhání*

Gastrointestinál
ní poruchy
Stomatitidao
Abdominální
bolestp
Zvracení
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zácpa
Gastroezofageální
reflux
Dysfagie
Krvácení do
trávicího traktu*
Ezofagitida*
Břišní distenze
Břišní diskomfort
Rektální krvácení
Krvácení dásní
Vředy v ústech
Proktalgie
Cheilitida
Hemoroidy
Glosodynie
Bolest úst
Sucho v ústech
Flatulence
Nepříjemný pocit
v ústech
Říhání
Gastrointestinál
ní perforaceq,*
Pankreatitida
Anální píštěl
Kolitidar

Poruchy jater a
žlučových cest
Jaterní selhání*
Cholecystitidas,
*
Abnormální
funkce jater
Hepatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Kožní diskoloracet
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie
Vyrážkau
Změny barvy
vlasů
Suchá kůže
Odlupování kůže
Kožní reakcev
Ekzém
Puchýř
Erytém
Alopecie
Akné
Pruritus
Hyperpigmentace
kůže
Kožní léze
Erythema
multiforme*
Stevensův-
Johnsonův
syndrom*
Pyoderma
gangrenosum
Toxická
epidermální
nekrolýza*

Hyperkeratóza
Dermatitida
Porucha nehtůw
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest v
končetinách
Artralgie
Bolest zad
Muskuloskeletální
bolest
Svalové spasmy
Myalgie
Svalová slabost
Osteonekróza
čelisti
Píštěl*
Rabdomyolýza*
Myopatie

Poruchy ledvin
a močových cest
Renální selhání*
Akutní renální
selhání*
Chromaturie
Proteinurie
Krvácení do
močového
traktu
Nefrotický
syndrom

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Zánět sliznice
Únavax
Otoky
Horečka
Bolest na hrudi
Bolest
Onemocnění
podobné chřipce
Zimnice
Porucha hojení
Vyšetření Pokles tělesné
hmotnosti
Pokles počtu
leukocytů
Zvýšení lipázy
Pokles počtu
trombocytů
Pokles
hemoglobinu
Zvýšená amylázaz
Zvýšená
aspartátaminotran
sferáza
Zvýšená
alaninaminotransf
eráza
Zvýšený kreatinin
v krvi
Zvýšený krevní
tlak
Zvýšená kyselina
močová v krvi
Zvýšená
kreatinosfokiná
za v krvi
Zvýšení
tyreostimulační
ho hormonu
(TSH) v krvi

* Včetně fatálních příhod
Následující pojmy kombinují:
a Nazofaryngitidu a orální herpes
b Bronchitidu, infekci dolních cest dýchacích, pneumonii a infekci dýchacích cest
c Absces, absces končetiny, anální absces, gingivální absces, jaterní absces, absces pankreatu,
perineální absces, perirektální absces, rektální absces, subkutánní absces a zubní absces
d Ezofageální kandidózu a orální kandidózu
e Celulitidu a kožní infekci
f Sepsi a septický šok
g Abdominální absces, abdominální sepsi, divertikulitidu a osteomyelitidu
h Trombotickou mikroangiopatii, trombotickou trombocytopenickou purpuru, hemolyticko-uremický syndrom
i Sníženou chuť k jídlu a anorexii
j Dysgeuzii, ageuzii a poruchy chuti
k Akutní koronární syndrom, anginu pectoris, nestabilní anginu pectoris, okluzi koronární arterie, ischemii
myokardu
l Sníženou/abnormální ejekční frakci
m Akutní infarkt myokardu, infarkt myokardu, němý infarkt myokardu
n Orofaryngeální a faryngolaryngeální bolest
o Stomatitidu a aftózní stomatitidu
p Bolest břicha, bolest hypogastria a bolest epigastria
q Gastrointestinální perforaci a intestinální perforaci
r Kolitidu a ischemickou kolitidu
s Cholecystitidu a akalkulózní cholecystitidu
t Zežloutnutí kůže, změnu barvy kůže a poruchu pigmentace
u Psoriatiformní dermatitidu, exfoliativní vyrážku, vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulózní
vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku a svědící
vyrážku
v Kožní reakci a kožní poruchu
w Poruchu nehtů a diskoloraci nehtu
x Únavu a astenii
y Otok obličeje, otok a periferní otok.
z Amylázu a zvýšenou amylázu


Popis vybraných nežádoucích reakcí

Infekce a infestace
Byly hlášeny případy závažných infekcí (s neutropenií nebo bez ní) včetně fatálních případů.
Byly hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně perinea, někdy s fatálním průběhem (viz rovněž bod 4.4).

Poruchy krve a lymfatického systému
Pokles celkového počtu neutrofilů 3. a 4. stupně závažnosti byl hlášen u 10 %, resp. 1,7 % pacientů v klinické
studii III. fáze zaměřené na GIST, u 16 %, resp. 1,6 % pacientů v klinické studii fáze III zaměřené na metastazující
renální karcinom (MRCC) a u 13 %, resp. 2,4 % pacientů v klinické studii fáze III u pNET. Pokles počtu
trombocytů 3. a 4. stupně závažnosti byl hlášen u 3,7 %, resp. 0,4 % pacientů v klinické studii fáze III zaměřené na
GIST, u 8,2 % resp. 1,1 % pacientů v klinické studii fáze III zaměřené na MRCC a u 3,7 %, resp. 1,2 % pacientů v
klinické studii fáze III zaměřené na pNET (viz bod 4.4).

V klinické studii fáze III zaměřené na GIST se objevily případy krvácení u 18 % pacientů užívajících sunitinib v
porovnání se 17 % pacientů užívajících placebo. U nepředléčených pacientů s MRCC užívajících sunitinib mělo
příhodu krvácení 39 % pacientů ve srovnání s 11 % pacientů užívajících interferon-α (IFN-α). Případy krvácení 3.
nebo vyššího stupně se vyskytly u 17 (4,5 %) pacientů užívajících sunitinib v porovnání s 5 (1,7 %) pacienty
užívajícími IFN-α. Z pacientů užívajících sunitinib u MRCC refrakterního na cytokiny se krvácení vyskytlo u %. Případy krvácení, vyjma epistaxe, se vyskytovaly u 21,7 % pacientů užívajících sunitinib v klinické studii fáze
III zaměřené na pNET ve srovnání s 9,85 % pacientů užívajících placebo (viz bod 4.4).

V klinických hodnoceních se objevilo krvácení do tumoru přibližně u 2 % pacientů s GIST.

Poruchy imunitního systému
Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně angioedému (viz bod 4.4).

Endokrinní poruchy
Hypotyreóza byla hlášena jako nežádoucí účinek u 7 pacientů (4 %) užívajících sunitinib během 2 studií s MRCC
refrakterním na cytokiny, u 61 pacientů (16 %) užívajících sunitinib a u 3 pacientů (< 1%) užívajících interferon-α
ve studii s nepředléčeným MRCC.

Navíc bylo hlášeno zvýšení hladiny tyreostimulačního hormonu (TSH) u 4 pacientů (2 %) s MRCC refrakterním na
cytokiny. Celkově 7 % pacientů s MRCC mělo buď klinické, nebo laboratorní známky vyžadující léčbu
hypotyreózy. Získaná hypotyreóza byla pozorována u 6,2 % pacientů s GIST užívajících sunitinib v porovnání s % užívajícím placebo. V klinické studii fáze III zaměřené na pNET byla hlášena hypotyreóza u 6 pacientů (7,2 %)
užívajících sunitinib a 1 pacienta (1,2 %) užívajícího placebo.

Ve 2 studiích byla prospektivně sledována funkce štítné žlázy u pacientů s karcinonem prsu; sunitinib není
schválen k léčbě karcinomu prsu. V první studii byla hlášena hypotyreóza u 15 (13,6 %) pacientů léčených
sunitinibem a u 3 (2,9 %) pacientů se standardní léčbou. Zvýšený TSH v krvi byl hlášen u 1 (0,9 %) pacienta
léčeného sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta se standardní léčbou. Hypertyreóza nebyla hlášena u
žádného pacienta léčeného sunitinibem a byla hlášena
u 1 (1,0 %) pacienta se standardní léčbou. V druhé studii byla hlášena hypotyreóza celkem u 31 (13 %) pacientů
léčených sunitinibem a u 2 (0,8 %) pacientů léčených kapecitabinem. Zvýšený TSH v krvi byl hlášen u 12 (5,0 %)
pacientů léčených sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta léčeného kapecitabinem. Hypertyreóza byla
hlášena u 4 (1,7 %) pacientů léčených sunitinibem a nebyla hlášena u žádného pacienta léčeného kapecitabinem.
Snížený TSH v krvi byl hlášen u 3 (1,3 %) pacientů léčených sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta
léčeného kapecitabinem.
Zvýšený T4 byl hlášen u 2 (0,8 %) pacientů léčených sunitinibem a u 1 (0,4 %) pacienta léčeného kapecitabinem.
Zvýšený T3 byl hlášen u 1 (0,8 %) pacienta léčeného sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta léčeného
kapecitabinem. Všechny hlášené účinky vztahující se k štítné žláze byly stupně 1–2 (viz bod 4.4).

Poruchy metabolismu a výživy
U pacientů s pNET byl hlášen zvýšený výskyt případů hypoglykemie v porovnání s pacienty s MRCC a GIST.
Nicméně většina těchto nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích nebyla posuzována jako
související se studijní léčbou (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému
V klinických studiích se sunitinibem a během poregistračního sledování bylo hlášeno několik případů (<1 %)
pacientů se záchvaty a radiologickým potvrzením reverzibilního syndromu okcipitální leukoencefalopatie (RPLS).
Některé případy měly fatální průběh. Záchvaty byly pozorovány u pacientů s radiologicky potvrzenými
mozkovými metastázami i bez nich (viz bod 4.4).

Srdeční poruchy
V klinických hodnoceních byly zaznamenány případy snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) o 20 % a pod
dolní hranici normálních hodnot přibližně u 2 % pacientů, u kterých byl GIST léčen sunitinibem, u 4 % pacientů
s MRCC refrakterním na cytokiny a u 2 % pacientů s GIST užívajících placebo. Tyto poklesy LVEF se ukázaly
jako neprogresivní a často se při pokračující léčbě zlepšily.
Ve studii nepředléčeného MRCC mělo 27 % pacientů užívajících sunitinib a 15 % pacientů užívajících IFN-α
hodnotu LVEF pod dolní hranicí normálních hodnot. U dvou pacientů (< 1 %), kteří užívali sunitinib, byla
stanovena diagnóza chronického srdečního selhání.
„Srdeční selhání“, „městnavé srdeční selhání“ nebo „selhání levé komory“ byly hlášeny u 1,2 % pacientů s GIST
léčených sunitinibem a u 1 % pacientů užívajících placebo. V pivotní studii fáze III zaměřené na GIST (n = 312) se
objevily s léčbou související fatální srdeční příhody u 1 % pacientů v každém rameni studie (tj. ramena se
sunitinibem a s placebem). Ve studii fáze II u MRCC refrakterní na cytokiny se u 0,9 % pacientů vyskytl s léčbou
související fatální infarkt myokardu a ve studii fáze III u nepředléčených pacientů s MRCC se vyskytly fatální
srdeční příhody u 0,6 % pacientů v rameni s IFN-α a u 0 % pacientů v rameni se sunitinibem. V klinické studii fáze
III zaměřené na pNET se u 1 (1 %) pacienta užívajícího sunitinib objevilo s léčbou spojené fatální srdeční selhání.

Cévní poruchy
Hypertenze
Hypertenze byla velmi častým nežádoucím účinkem hlášeným v klinických studiích. Dávkování sunitinibu bylo
sníženo nebo jeho podání přechodně přerušeno přibližně u 2,7 % pacientů s hypertenzí. U žádného z pacientů
nebyla léčba sunitinibem trvale ukončena. Těžká hypertenze (> 200 mm Hg systolického nebo 110 mm Hg
diastolického tlaku) se objevila u 4,7 % pacientů se solidními tumory. U nepředléčených pacientů s MRCC
užívajících sunitinib byla hypertenze hlášena
přibližně u 33,9 % pacientů ve srovnání s 3,6 % pacientů užívajících interferon-α. U nepředléčených pacientů se
těžká hypertenze objevila u 12 % pacientů užívajících sunitinib a u < 1 % pacientů užívajících IFN-α. V klinické
studii fáze III zaměřené na pNET byla hypertenze zaznamenána u 26,5 % pacientů užívajících sunitinib ve srovnání
se 4,9 % pacientů užívajících placebo. Těžká hypertenze se vyskytovala u 10 % pacientů s pNET užívajících
sunitinib a 3 % pacientů s pNET užívajících placebo.

Žilní tromboembolické příhody
S léčbou související žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u přibližně 1,0 % pacientů se solidními tumory,
kteří užívali sunitinib v klinických studiích, včetně GIST a RCC.

Ve studii fáze III zaměřené na GIST prodělalo žilní tromboembolickou příhodu 7 pacientů (3 %) užívajících
sunitinib a žádný z pacientů užívajících placebo; hluboké žilní trombózy (deep venous thrombosis, DVT) byly u ze 7 pacientů 3. stupně a u 2 pacientů byly 1. nebo 2. stupně. Čtyři z těchto 7 pacientů s GIST přerušili léčbu po
prvním zpozorování DVT.

Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u třinácti pacientů (3 %) užívajících sunitinib ve studii fáze III s
nepředléčeným MRCC a u 4 pacientů (2 %) ve 2 studiích s MRCC refrakterní na cytokiny.
Devět z těchto pacientů mělo plicní embolii, 1 pacient 2. stupně a 8 pacientů 4. stupně. Osm z těchto pacientů mělo
DVT, 1 pacient 1. stupně, 2 pacienti 2. stupně, 4 pacienti 3. stupně a 1 pacient 4. stupně. U jednoho pacienta s
plicní embolií ve studii s MRCC refrakterní na cytokiny došlo k přerušení léčby.

U pacientů s nepředléčeným MRCC užívajících IFN-α se objevilo 6 případů (2 %) žilní
tromboembolické příhody; 1 pacient (< 1 %) prodělal DVT 3. stupně a 5 pacientů (1 %) mělo plicní embolie,
všichni 4. stupně.

Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u 1 pacienta (1,2 %) v rameni se sunitinibem a 5 (6,1 %) pacientů v
rameni s placebem v klinické studii fáze III zaměřené na pNET. Dva z těchto pacientů užívajících placebo měli
DVT, 1 pacient 2. stupně a 1 pacient 3. stupně.

V registračních studiích GIST, MRCC a pNET nebyly zaznamenány žádné fatální případy. Případy s fatálním
průběhem byly pozorovány v rámci poregistračního sledování.

Případy plicní embolie byly pozorovány u přibližně 3,1 % pacientů s GIST a u přibližně 1,2 % pacientů s MRCC,
kteří užívali sunitinib ve studiích fáze III. Nebyly hlášeny žádné případy plicní embolie u pacientů s pNET
užívajících sunitinib ve studiích fáze III. Vzácné případy s fatálním průběhem byly pozorovány v rámci
poregistračního sledování.

Pacienti, u kterých se vyskytla plicní embolie během předcházejících 12 měsíců, byli z klinických studií se
sunitinibem vyřazeni.

U pacientů, kteří užívali sunitinib v registračních studiích fáze III, byly respirační příhody (tj. dyspnoe, pleurální
efuze, plicní embolie nebo plicní edém) hlášeny přibližně u 17,8 % pacientů s GIST, přibližně u 26,7 % pacientů s
MRCC a u 12 % pacientů s pNET.

Přibližně 22,2 % pacientů se solidními tumory, včetně GIST a MRCC, kteří užívali sunitinib v klinických studiích,
prodělalo plicní příhodu.

Gastrointestinální poruchy
Pankreatitida byla u pacientů s GIST nebo MRCC užívajících sunitinib pozorována méně často (< 1 %). Nebyl
hlášen žádný případ pankreatitidy související s léčbou v klinické studii fáze III zaměřené na pNET (viz bod 4.4).

Fatální gastrointestinální krvácení bylo hlášeno u 0,98 % pacientů užívajících placebo ve studii fáze III zaměřené
na GIST.

Poruchy jater a žlučových cest
Byla hlášena jaterní dysfunkce, ta může zahrnovat abnormální jaterní funkční testy, hepatitidu nebo jaterní selhání
(viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Byly hlášeny případy pyoderma gangrenosum, zpravidla reverzibilní po vysazení sunitinibu (viz také bod 4.4).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Byly hlášeny případy myopatie a/nebo rabdomyolýzy, některé s akutním renálním selháním. Pacienti se známkami
nebo příznaky svalové toxicity mají být léčeni podle standardů lékařské praxe (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy vzniku píštěle, někdy spojené s nekrózou a regresí tumoru, u některých případů byl hlášen
fatální průběh (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti (ONJ) u pacientů léčených sunitinibem, většina z nich se objevila u
pacientů, u kterých bylo identifikováno riziko ONJ, zejména expozice intravenózním bisfosfonátům a/nebo
dentální choroba vyžadující invazivní dentální zákrok v anamnéze (viz rovněž bod 4.4).

Vyšetření
Údaje z neklinických (in vitro a in vivo) studií při dávkách vyšších, než jsou dávky doporučené u člověka,
indikovaly, že sunitinib má schopnost potlačovat repolarizační proces srdečního akčního potenciálu (např.
prodloužení QT intervalu).

Prodloužení QTc intervalu nad 500 ms bylo hlášeno u 0,5 % a změny od výchozí hodnoty o více než 60 ms byly
hlášeny u 1,1 % ze 450 pacientů se solidním tumorem; oba tyto parametry jsou považovány za potenciálně
významné změny. Při přibližně dvojnásobných terapeutických koncentracích se u sunitinibu prokázalo prodloužení
QTcF intervalu (Fridericia corrected QT interval).

Prodloužení QTc intervalu bylo zkoumáno ve studii u 24 pacientů ve věku 20–87 let s pokročilými malignitami.
Výsledky této studie prokázaly, že sunitinib má vliv na QTc interval (což je definováno jako střední změna
adjustovaná na placebo > 10 ms s horní hranicí 90% intervalu spolehlivosti > 15 ms) při terapeutické koncentraci
(den 3) za použití vstupní korekční metody v průběhu dne a při
vyšší než terapeutické koncentraci (den 9) za použití obou vstupních korekčních metod. U žádného pacienta nebyla
hodnota QTc intervalu > 500 ms. Ačkoliv byl účinek na QTcF interval v den 3 pozorován 24 hodin po dávce (tj. při
terapeutické plazmatické koncentraci očekávané po doporučené zahajovací dávce 50 mg) za použití vstupní
korekční metody v průběhu dne, klinický význam tohoto nálezu není jasný.

Při použití rozsáhlých sériových EKG vyšetření v časech odpovídajících buď terapeutickým, nebo vyšším než
terapeutickým expozicím, u žádného z pacientů v hodnotitelné nebo ITT (intent-to-treat) populaci nebylo
pozorováno prodloužení QTc intervalu, které by bylo považováno za „závažné“ (tj. rovnající se nebo větší než
stupeň 3 podle obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků [CTCAE] verze 3.0).

Při terapeutických plazmatických koncentracích byla maximální střední změna QTcF intervalu (Frederica’s
correction) od výchozí hodnoty 9 ms (90% CI: 15,1 ms). Při přibližně dvojnásobných terapeutických koncentracích
byla maximální změna QTcF intervalu od výchozí hodnoty 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Moxifloxacin (400 mg)
použitý jako pozitivní kontrola vykázal maximální střední změnu QTcF intervalu od výchozí hodnoty 5,6 ms. U
žádného subjektu nedošlo k prodloužení QTc intervalu většímu než 2. stupně (CTCAE verze 3.0) (viz bod 4.4).

Dlouhodobá bezpečnost u pacientů s MRCC
Dlouhodobá bezpečnost sunitinibu u pacientů s MRCC byla analyzována v 9 ukončených klinických studiích, které
byly provedeny v rámci léčby první linie, u bevacizumab refrakterního a na cytokiny refrakterního MRCC.
Analýza zahrnovala 5739 pacientů, z nichž 807 (14 %) se léčilo ≥ 2 roky až 6 let. Z těchto 807 pacientů
dlouhodobě léčených sunitinibem se většina nežádoucích účinků spojených s léčbou poprvé objevila během měsíců až 1 roku a poté došlo k jejich postupné stabilizaci či snižování jejich frekvence. Výjimkou z tohoto vzorce
byla hypotyreóza, jejíž frekvence se postupně zvyšovala, a nové případy se objevovaly během celého 6letého
období. Nezdá se, že by prodloužená léčba sunitinibem souvisela s novými typy nežádoucích účinků spojených s
léčbou.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil sunitinibu byl vyvozen na základě studie fáze I s eskalací dávky, otevřené studie fáze II,
jednoramenné studie fáze I/II a publikací, jak je uvedeno níže.

Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fáze I s eskalací dávky u 35 pacientů zahrnujících pediatrických pacientů (věk 3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk 18 až 21 let) s refrakterními solidními
tumory, kdy většina z nich měla mozkový tumor jako primární diagnózu. U všech účastníků studie se projevily
nežádoucí účinky přípravku; ve většině byly tyto účinky závažné (stupeň toxicity ≥ 3) a zahrnovaly i srdeční
toxicitu. Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku byly gastrointestinální toxicita, neutropenie, únava a zvýšená
hodnota ALT. Riziko srdečních nežádoucích účinků přípravku se jevilo vyšší u pediatrických pacientů s předchozí
expozicí účinkům srdečního ozařování nebo antracyklinu v porovnání s pediatrickými pacienty, u nichž k
předchozí expozici nedošlo. U těchto pediatrických pacientů bez předchozí expozice antracyklinům nebo
srdečnímu ozařování byla určena maximální tolerovaná dávka (MTD) (viz bod 5.1).

Byla provedena otevřená studie fáze II u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (věk 3 až 16 let) a mladé dospělé pacienty (věk 18 až 19 let) s rekurentním/progresivním/refrakterním gliomem vysokého stupně
malignity nebo ependymomem. U žádné skupiny nebyly pozorovány nežádoucí účinky 5. stupně. Nejčastějšími
nežádoucími účinky spojenými s léčbou (≥ 10 %) byly
pokles počtu neutrofilů (6 pacientů [20,7 %]) a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]).

Byla provedena jednoramenná studie fáze 1/2 u 6 pediatrických pacientů (věk 13 až 16 let) s pokročilým
neresekovatelným GIST. Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku byly průjem, nauzea, pokles počtu
leukocytů, neutropenie a bolest hlavy, každý u 3 pacientů (50,0 %), převážně 1. a 2. stupně závažnosti. U čtyř ze pacientů (66,7 %) se objevily nežádoucí účinky spojené s léčbou 3–4. stupně (3. stupeň – hypofosfatemie,
neutropenie a trombocytopenie, každý u 1 pacienta ,
a 4. stupeň – neutropenie u 1 pacienta). V rámci této studie nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky nebo
nežádoucí účinky přípravku 5. stupně. Bezpečnostní profil v rámci klinické studie i publikací odpovídá známému
bezpečnostnímu profilu u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na
nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek