Sunitinib stada

Farmakokinetika sunitinibu byla hodnocena u 135 zdravých dobrovolníků a u 266 pacientů se solidními tumory.
Farmakokinetické parametry byly během testování podobné jak u zdravých dobrovolníků, tak u populace pacientů
se všemi solidními tumory.

V dávkovacím rozmezí 25 až 100 mg rostly proporcionálně s dávkou jak plocha pod křivkou plazmatické
koncentrace v čase (AUC), tak maximální koncentrace Cmax. Při opakovaném denním podávání se sunitinib
akumuluje 3- až 4krát a jeho primární aktivní metabolit 7- až 10krát.
Koncentrace sunitinibu v rovnovážném stavu a koncentrace jeho primárního aktivního metabolitu jsou dosaženy v
průběhu 10-14 dní. Čtrnáctý den je kombinovaná plazmatická koncentrace sunitinibu a jeho aktivního metabolitu
62,9–101 ng/ml, což je cílová koncentrace predikovaná z preklinických dat, která inhibuje fosforylační receptor in
vitro a následně působí zastavení růstu nádoru či jeho redukci in vivo. Primární aktivní metabolit se podílí z 23 %
až 37 % na celkové expozici. Během testování režimů opakovaných denních podávání či opakovaných
dávkovacích cyklů nebyly pozorovány žádné signifikantní změny ve farmakokinetice sunitinibu či jeho primárního
aktivního metabolitu.

Absorpce
Po perorálním podání sunitinibu jsou hodnoty Cmax pozorovány obecně v době 6–12 hodin do dosažení času
maximální koncentrace (tmax) po podání.

Jídlo nemá žádný vliv na biologickou dostupnost sunitinibu.

Distribuce
Během studií in vitro byla vazba sunitinibu a jeho primárního aktivního metabolitu na lidské plazmatické proteiny
95%, resp. 90% bez zjevné závislosti na koncentraci. Zdánlivý distribuční objem sunitinibu (Vd) byl velký – 2230 l,
což ukazuje na distribuci do tkání.

Metabolické interakce
In vitro počítané hodnoty Ki pro všechny zkoušené isoformy cytochromu P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 a CYP4A9/11) prokázaly, že sunitinib a
jeho primární aktivní metabolit pravděpodobně neindukují klinicky významnou měrou metabolismus jiných
aktivních látek, které mohou být metabolizovány těmito enzymy.

Biotransformace
Sunitinib je primárně metabolizován izoformou CYP, CYP3A4, který vytváří jeho primární aktivní metabolit
desethylsunitinib, který je dále metabolizován stejným izoenzymem.

Současnému podání sunitinibu se silnými CYP3A4 induktory či inhibitory se má vyhnout, neboť plazmatické
hladiny sunitinibu mohou být alterovány (viz body 4.4 a 4.5).

Eliminace
Exkrece je primárně stolicí (61 %) s renální eliminací nezměněné aktivní látky a metabolitů představující 16 %
podané dávky. Sunitinib a jeho primární aktivní metabolit byly hlavními složkami identifikovanými v plazmě, moči
a ve stolici a představovaly 91,5 %, 86,4 % a 73,8 % radioaktivity v odebraných vzorcích, v uvedeném pořadí.
Nevýznamné metabolity byly identifikovány v moči a stolici, ale obecně nebyly nalezeny v plazmě. Celková
perorální clearance (CL/F) byla 34-62 l/hod. Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl eliminační poločas
sunitinibu přibližně 40–60 hodin a jeho primárního aktivního desethylmetabolitu přibližně 80–110 hodin.

Současné podávání s léčivými přípravky, jež jsou inhibitory BCRP
Sunitinib je v podmínkách in vitro substrátem efluxního transportéru BCRP. Ve studii A6181038 současné
podávání s gefitinibem, inhibitorem BCRP, nemělo klinicky významný účinek na Cmax, ani AUC sunitinibu, ani
celkového léčiva (sunitinib + metabolit) (viz bod 4.5). V této multicentrické otevřené studii fáze 1/2 byla zkoumána
bezpečnost/snášenlivost, maximální tolerovaná dávka a protinádorová aktivita sunitinibu v kombinaci s gefitinibem
u subjektů s MRCC. Farmakokinetika gefitinibu (250 mg denně) a sunitinibu (37,5 mg [kohorta 1, n = 4] nebo mg [kohorta 2, n = 7] denně v režimu 4 týdny s léčbou/2 týdny bez léčby) při současném podávání byla hodnocena
jako sekundární cíl studie. Změny ve farmakokinetických parametrech sunitinibu neměly žádný klinický význam a
nenaznačovaly žádné lékové interakce; avšak vzhledem k relativně nízkému počtu subjektů (n = 7 + 4) a středně
velké variabilitě mezi pacienty ve farmakokinetických parametrech je třeba při interpretacích farmakokinetických
lékových interakcí zjištěných v této studii postupovat obezřetně.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Sunitinib a jeho primární metabolit jsou metabolizovány převážně v játrech. Systémové expozice jednorázové
dávky sunitinibu byly u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (stupeň A a B dle Childa-
Pugha) v porovnání s pacienty s normální funkcí jater podobné. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater stupně
C dle Childa-Pugha nebyly studie se sunitinibem prováděny.

Ze studií u pacientů s karcinomem byli vyloučeni pacienti s ALT nebo AST > 2,5 x ULN (horní hranice
normálních hodnot), nebo > 5,0 x ULN v rámci jaterních metastáz.

Porucha funkce ledvin
Populační farmakokinetická analýza prokázala, že clearance sunitinibu (CL/F) nebyla ovlivněna clearancí
kreatininu (CLcr) v hodnoceném rozmezí (42–347 ml/min). Systémové expozice po jednotlivé dávce sunitinibu
byly u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min) v porovnání se subjekty s normální funkcí
ledvin (CLcr > 80 ml/min) podobné. Ačkoliv sunitinib a jeho primární metabolit nebyly u subjektů v terminálním
stadiu funkce ledvin hemodialýzou eliminovány, celkové systémové expozice byly ve srovnání se subjekty s
normální funkcí ledvin nižší o 47 % u sunitinibu a o 31 % u jeho primárního metabolitu.

Tělesná hmotnost, stav výkonnosti
Populační farmakokinetické analýzy na základě demografických dat ukazují, že není nutná úprava počáteční dávky
dle tělesné hmotnosti či stavu výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Pohlaví
Dostupná data ukazují, že ženy mohou mít asi o 30 % nižší clearance sunitinibu (CL/F) než muži; tento rozdíl však
nutně nevyžaduje úpravy počátečních dávek.

Pediatrická populace
Zkušenosti s použitím sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2). Byly dokončeny populační
farmakokinetické analýzy databáze souhrnných údajů od dospělých pacientů s GIST a solidními tumory a
pediatrických pacientů se solidními tumory. Byly provedeny postupné modelační analýzy kovariát s cílem
vyhodnotit vliv věku a velikosti těla (celková tělesná hmotnost nebo celková plocha povrchu těla) a rovněž dalších
kovariát na důležité PK parametry sunitinibu a jeho aktivního metabolitu. Kromě testovaných kovariát týkajících se
věku a velikosti těla byl významnou kovariátou pro clearance sunitinibu věk (čím mladší věk pediatrického
pacienta, tím nižší clearance). Podobně byla významnou kovariátou pro clearance aktivního metabolitu i plocha
tělesného povrchu (čím menší plocha povrchu těla, tím nižší clearance).

Na základě integrované populační farmakokinetické analýzy dat shromážděných ze 3 pediatrických studií (2 studií
zabývajících se solidními nádory u pediatrických pacientů a 1 studie zabývající se pediatrickými pacienty s GIST;
věk: 6 až 11 let a 12 až 17 let) byla navíc významnou kovariátou pro clearance sunitinibu a jeho aktivního
metabolitu i výchozí plocha tělesného povrchu (BSA). Na základě této analýzy se předpokládá, že dávka přibližně
20 mg/m2 denně u pediatrických pacientů s BSA v rozmezí 1,10 až 1,87 m2 poskytne srovnatelné plazmatické
expozice sunitinibu a jeho aktivního metabolitu (75 až 125 % AUC) jako dávka 50 mg sunitinibu denně v režimu
4/2 u dospělých s GIST (AUC 1233 ng.h/ml).
U studií zabývajících se pediatrickými pacienty byla počáteční dávka sunitinibu 15 mg/m2 (na základě maximální
tolerované dávky identifikované ve studii I. fáze s eskalací dávky, viz bod 5.1), přičemž u pediatrických pacientů s
GIST byla zvýšena na 22,5 mg/m2 a následně na 30 mg/m2 (nepřesáhla celkovou dávku 50 mg/den) v závislosti na
bezpečnosti/toleranci pacienta. U pediatrických pacientů s GIST byla také podle publikované literatury vypočtená
počáteční dávka 16,6 mg/m2 až 36 mg/m2 zvýšena až na 40,4 mg/m2 (nepřesáhla celkovou dávku 50 mg/den).