Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sunitinib STADA 12,5 mg tvrdé tobolky
Sunitinib STADA 25 mg tvrdé tobolky
Sunitinib STADA 50 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Sunitinib STADA 12,5 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje sunitinibum 12,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tobolka obsahuje 0,42 mg sodíku.

Sunitinib STADA 25 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje sunitinibum 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tobolka obsahuje 0,84 mg sodíku.

Sunitinib STADA 50 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje sunitinibum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tobolka obsahuje 1,68 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka)

Sunitinib STADA 12,5 mg tvrdé tobolky
Želatinové tobolky o velikosti 4 s oranžovým víčkem a tělem, s bílým potiskem „12,5 mg“ na těle a obsahující
žluté až oranžové granule.

Sunitinib STADA 25 mg tvrdé tobolky
Želatinové tobolky o velikosti 3 s karamelovým víčkem a oranžovým tělem, s bílým potiskem „25 mg“ na těle a
obsahující žluté až oranžové granule.

Sunitinib STADA 50 mg tvrdé tobolky
Želatinové tobolky o velikosti 1 s karamelovým víčkem a tělem, s bílým potiskem „50 mg“ na těle a obsahující
žluté až oranžové granule.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Gastrointestinální stromální tumor (GIST)
Sunitinib STADA je u dospělých pacientů indikován k léčbě neresekovatelného a/nebo metastazujícího maligního
gastrointestinálního stromálního tumoru (gastrointestinal stromal tumor, GIST) po selhání léčby imatinibem v
důsledku rezistence nebo intolerance.

Metastazující karcinom ledviny (MRCC)
Sunitinib STADA je u dospělých pacientů indikován k léčbě pokročilého a/nebo metastazujícího renálního
karcinomu (metastatic renal cell carcinoma, MRCC).

Pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Sunitinib STADA je u dospělých pacientů indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících dobře
diferencovaných pankreatických neuroendokrinních nádorů (pancreatic neuroendocrine tumour, pNET) s progresí
onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba Sunitinibem STADA má být zahájena lékařem se zkušenostmi s podáváním protinádorových léčivých
přípravků.

Dávkování
Doporučená dávka Sunitinibu STADA k léčbě GIST a MRCC je 50 mg jednou denně perorálně po dobu 4 po sobě
následujících týdnů, dále následuje 2týdenní pauza (režim 4/2), která zakončuje celý 6týdenní cyklus.

Doporučená dávka Sunitinibu STADA k léčbě pNET je 37,5 mg jednou denně perorálně bez naplánovaného
přerušení užívání.

Úprava dávky

Bezpečnost a snášenlivost
Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti se mohou při léčbě GIST a MRCC provádět úpravy dávky v
přírůstcích po 12,5 mg. Denní dávka nemá překročit 75 mg ani nemá klesnout pod 25 mg.

Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti se mohou při léčbě pNET provádět úpravy dávky v přírůstcích
po 12,5 mg. Maximální denní dávka podávaná v klinické studii fáze III zaměřené na pNET byla 50 mg.

Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být nezbytné přerušení dávkování.

CYP3A4 inhibitory/induktory
Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 induktory, jako je rifampicin (viz body 4.4 a 4.5).
Pokud to není možné, může být nutné při pečlivém sledování tolerance zvyšovat dávku sunitinibu o přírůstky 12,mg (až na 87,5 mg na den při léčbě GIST a MRCC nebo 62,5 mg na den při léčbě pNET).

Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 inhibitory, jako je ketokonazol (viz body 4.4 a 4.5).
Pokud to není možné, může být nutné při pečlivém sledování tolerance snížit dávku sunitinibu na denní minimum
37,5 mg při léčbě GIST a MRCC nebo na denní minimum 25 mg při léčbě pNET.

Má se zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k indukci nebo inhibici
CYP3A4.

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost sunitinibu u osob do 18 let nebyla stanovena.

V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Starší pacienti
Přibližně jedna třetina pacientů účastnících se klinických studií se sunitinibem byla ve věku 65 let nebo starších.
Mezi mladšími a staršími pacienty nebyly pozorovány významné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.

Porucha funkce jater
Úprava počáteční dávky se nedoporučuje, pokud je sunitinib podáván pacientům s lehkou nebo středně těžkou
poruchou funkce jater (stupeň A a B dle Childa-Pugha). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater stupně C dle
Childa-Pugha nebyly studie se sunitinibem prováděny, a proto jeho podání pacientům s těžkou poruchou funkce
jater nelze doporučit (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Pokud je sunitinib podáván pacientům s poruchou funkce ledvin (lehkou až těžkou) nebo pacientům na
hemodialýze s poruchou ledvin v konečném stadiu (end-stage renal disease, ESRD) není úprava počáteční dávky
nutná. Následná úprava dávky se musí zakládat na individuální bezpečnosti a snášenlivosti (viz bod 5.2).

Způsob podání
Sunitinib STADA se podává perorálně. Může být užíván s jídlem nebo bez jídla.

Pokud pacient zapomene užít dávku, nemá užít dávku dodatečně. Pacient má užít obvyklou předepsanou dávku
následující den.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Současnému podávání se silnými CYP3A4 induktory je třeba se vyhnout, protože to může vést ke snížení
koncentrace sunitinibu v plazmě (viz body 4.2 a 4.5).

Současnému podávání se silnými CYP3A4 inhibitory je třeba se vyhnout, protože to může vést ke zvýšení
koncentrace sunitinibu v plazmě (viz body 4.2 a 4.5).

Poruchy kůže a tkáně
Pacienti mají být upozorněni na to, že v průběhu léčby sunitinibem může dojít k depigmentaci kůže nebo vlasů.
Další možné dermatologické účinky mohou zahrnovat suchou kůži, ztluštění nebo popraskání kůže, puchýře nebo
vyrážku na dlaních a chodidlech.
Výše uvedené reakce nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly k přerušení léčby. Byly
hlášeny případy pyoderma gangrenosum, obecně reverzibilní po přerušení podávání sunitinibu. Byly hlášeny
závažné kožní reakce včetně případů erythema multiforme (EM), případů připomínajících Stevensův-Johnsonův
syndrom (SJS) a toxickou epidermální nekrolýzu (TEN), z nichž byly některé fatální. Objeví-li se známky nebo
příznaky SJS, TEN nebo EM (např. progresivní kožní vyrážka často doprovázená puchýři nebo slizničními lézemi),
má být léčba sunitinibem přerušena. Je-li diagnóza SJS nebo TEN potvrzena, léčba nesmí být znovu zahájena. V
některých případech podezření na EM pacienti po vymizení kožních reakcí tolerovali znovuzahájení léčby
sunitinibem v nižších dávkách; někteří z těchto pacientů dostávali rovněž souběžnou léčbu kortikoidy nebo
antihistaminiky (viz bod 4.8).

Krvácení a krvácení do tumoru
Případy krvácení, některé s fatálním průběhem, hlášené v klinických studiích sunitinibu a během poregistračního
sledování, zahrnovaly gastrointestinální, dýchací a močový trakt a mozkové krvácení (viz bod 4.8).

Obvyklé zhodnocení případů krvácení má zahrnovat úplný krevní obraz a fyzikální vyšetření.

Epistaxe byla nejčastějším nežádoucím případem krvácení, byla hlášena přibližně u poloviny pacientů se solidními
tumory, kteří prodělali hemoragickou příhodu. Některé z těchto případů epistaxe byly závažné, ale velmi vzácně
fatální.

Byly hlášeny případy krvácení do tumoru, někdy dávané do souvislosti s nekrózou tumoru. Některé z těchto
případů krvácení byly fatální.

Krvácení do tumoru se může objevit náhle a v případě plicních tumorů se může projevit jako závažná a život
ohrožující hemoptýza nebo plicní krvácení. Případy plicního krvácení, někdy s fatálním průběhem, byly
pozorovány v klinických studiích a byly hlášeny i během poregistračního sledování u pacientů léčených
sunitinibem v indikaci MRCC, GIST a karcinom plic. Sunitinib není schválen k užití u pacientů s karcinomem plic.

U pacientů užívajících současně antikoagulancia (např. warfarin, acenokumarol) se má pravidelně sledovat celkový
krevní obraz (trombocyty), koagulační faktory (PT/INR) a tělesný stav.

Gastrointestinální poruchy
Průjem, nauzea/zvracení, bolest břicha, dyspepsie a stomatitida/bolest v ústech byly nejčastěji hlášené
gastrointestinální nežádoucí účinky, hlášeny byly rovněž případy esofagitidy (viz bod 4.8).

Podpůrná péče při vzniku gastrointestinálních nežádoucích účinků vyžadujících léčbu může zahrnovat podávání
přípravků s antiemetickými a antidiarhoickými vlastnostmi nebo antacid.

Závažné, někdy fatální gastrointestinální komplikace, včetně gastrointestinální perforace, byly hlášeny u pacientů s
intraabdominálními malignitami, kteří byli léčeni sunitinibem.

Hypertenze
V souvislosti s užíváním sunitinibu byla hlášena hypertenze, včetně závažné hypertenze (> 200 mm Hg
systolického nebo 110 mm Hg diastolického tlaku). U pacientů má být prováděn screening hypertenze a v případě
potřeby léčba hypertenze.
Dočasné přerušení léčby je doporučeno u pacientů se závažnou hypertenzí, která není kontrolována
farmakologicky. V léčbě je možné pokračovat, jakmile je hypertenze patřičně zvládnuta (viz bod 4.8).

Hematologické poruchy
Pokles celkového počtu neutrofilů a pokles trombocytů byly hlášeny v souvislosti se sunitinibem (viz bod 4.8).
Výše uvedené případy nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly k přerušení léčby. Žádná z
těchto příhod v rámci klinických studií fáze III nebyla fatální, nicméně v rámci poregistračního sledování byly
vzácně hlášeny hematologické příhody s fatálním průběhem, ke kterým patřila hemoragie spojená s
trombocytopenií a infekce v důsledku neutropenie.

Bylo pozorováno, že anemie se může objevit časně i pozdě během léčby sunitinibem.

U pacientů užívajících sunitinib se má provádět kompletní krevní obraz na začátku každého léčebného cyklu (viz
bod 4.8).

Srdeční poruchy
Případy kardiovaskulárních příhod, zahrnující srdeční selhání, kardiomyopatii, snížení ejekční frakce levé komory
pod dolní hranici normálních hodnot, myokarditidu, ischemii myokardu a infarkt myokardu, některé s fatálním
průběhem, byly hlášeny u pacientů léčených sunitinibem. Tyto údaje naznačují, že sunitinib zvyšuje riziko
kardiomyopatie. Pro sunitinibem indukovanou kardiomyopatii nebyly u léčených pacientů zjištěny žádné další
specifické rizikové faktory kromě účinku specifického pro léčivo. U pacientů, kteří jsou vystaveni riziku těchto
příhod, nebo je mají v anamnéze, používejte sunitinib s opatrností (viz bod 4.8).

Pacienti, kteří během 12 měsíců předtím, než začali užívat sunitinib, prodělali příhody, jako jsou infarkt myokardu
(včetně závažné/nestabilní anginy pectoris), bypass koronární nebo periferní arterie, symptomatické městnavé
srdeční selhání, cerebrovaskulární příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku nebo plicní embolii, byly ze všech
klinických studií se sunitinibem vyřazeni. Není známo, zda u pacientů s těmito doprovodnými stavy je riziko
rozvoje dysfunkce levé komory spojené s léčbou zvýšeno.

Lékařům se doporučuje zvážit toto riziko proti očekávanému přínosu léčby. U pacientů mají být pečlivě
monitorovány klinické známky a příznaky městnavého srdečního selhání během užívání sunitinibu, zejména u
pacientů s kardiálními rizikovými faktory a/nebo s onemocněním koronárních arterií v anamnéze. U pacientů
užívajících sunitinib je třeba také zvážit výchozí hodnoty a pravidelné vyhodnocování LVEF. U pacientů bez
kardiálních rizikových faktorů je třeba zvážit vyhodnocení výchozích hodnot ejekční frakce.

Při klinicky manifestním městnavém srdečním selhání se doporučuje přerušit léčbu sunitinibem. Podávání
sunitinibu má být přerušeno a/nebo jeho dávka snížena u pacientů bez klinicky prokázaného městnavého srdečního
selhání, ale s ejekční frakcí < 50 % a > 20 % výchozích hodnot.

Prodloužení QT intervalu
U pacientů užívajících sunitinib bylo pozorováno prodloužení QT intervalu a torsade de pointes.
Prodloužení QT intervalu může vést ke zvýšenému riziku ventrikulární/komorové arytmie včetně torsade de
pointes.
Pacientům s prodloužením QT intervalu v anamnéze, pacientům užívajícím antiarytmika nebo léčivé přípravky,
které mohou prodloužit QT interval, nebo pacientům s významnou preexistující srdeční chorobou, bradykardií nebo
poruchou iontové rovnováhy má být sunitinib podáván s opatrností.
Současné podávání sunitinibu se silnými CYP3A4 inhibitory je třeba omezit z důvodů možného zvýšení
koncentrace sunitinibu v plazmě (viz body 4.2, 4.5 a 4.8).

Žilní tromboembolické příhody
S léčbou související žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u pacientů, kteří užívali sunitinib, včetně hluboké
žilní trombózy a plicní embolie (viz bod 4.8). Případy plicní embolie s fatálním průběhem byly pozorovány v rámci
poregistračního sledování.

Arteriální tromboembolické příhody
U pacientů léčených sunitinibem byly hlášeny případy arteriálních tromboembolických příhod (ATE), někdy s
fatálním průběhem. K nejčastějším příhodám patřily cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka a
cerebrální infarkt. K rizikovým faktorům souvisejícím s ATE se kromě základního maligního onemocnění a věku
≥65 let řadila hypertenze, diabetes mellitus a předchozí tromboembolická nemoc.

Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma
v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Sunitinib STADA toto riziko pečlivě zvážit.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)
O diagnóze TMA, včetně trombotické trombocytopenické purpury (TTP) a hemolyticko-uremického syndromu
(HUS), někdy vedoucí k renálnímu selhání nebo k fatálnímu průběhu, je třeba uvažovat při výskytu hemolytické
anemie, trombocytopenie, únavy, nepravidelně se objevujících neurologických příznaků, renálního poškození a
horečky. U pacientů, u nichž se rozvine TMA, se má léčba sunitinibem přerušit a je nutná okamžitá léčba. Po
přerušení léčby byl pozorován ústup účinků TMA (viz bod 4.8).

Dysfunkce štítné žlázy
Je doporučeno provést základní laboratorní měření funkce štítné žlázy u všech pacientů. Pacienti s preexistující
hypotyreózou nebo hypertyreózou mají být náležitě léčeni ještě před zahájením léčby sunitinibem. Během léčby
sunitinibem má být každé 3 měsíce prováděno rutinní monitorování funkce štítné žlázy. Navíc známky a příznaky
dysfunkce štítné žlázy mají být pečlivě sledovány během léčby u všech pacientů a u pacientů, u kterých se
rozvinuly známky a/nebo příznaky naznačující dysfunkci štítné žlázy má být prováděno laboratorní vyšetření
funkce štítné žlázy, jak je klinicky indikováno. Pacienti, u kterých se vyvinula dysfunkce štítné žlázy, mají být
náležitě léčeni.

Bylo pozorováno, že hypotyreóza se může objevit časně i pozdně během léčby sunitinibem (viz bod 4.8).

Pankreatitida
Zvýšení lipázy a amylázy v séru byla pozorována u pacientů s různými solidními nádory, kteří užívali sunitinib.
Zvýšení lipázy byla přechodná a obecně nebyla doprovázena známkami a příznaky pankreatitidy u pacientů s
různými solidními tumory (viz bod 4.8).

Byly hlášeny závažné případy pankreatitidy, některé s fatálním průběhem. Pokud jsou přítomny příznaky
pankreatitidy, pacienti musí užívání sunitinibu přerušit a musí jim být poskytnuta náležitá podpůrná léčba.

Hepatotoxicita
U pacientů léčených sunitinibem byla pozorována hepatotoxicita. Případy jaterního selhání, někdy s fatálními
následky, byly pozorovány u < 1% pacientů se solidními tumory léčených sunitinibem. Je nutné sledovat jaterní
funkční testy (alaninaminotransferázu [ALT], aspartátaminotransferázu [AST], hladiny bilirubinu) před zahájením
léčby, během každého léčebného cyklu, a pokud je to klinicky indikováno. Pokud jsou přítomny příznaky jaterního
selhání, pacienti musí užívání sunitinibu přerušit a musí jim být poskytnuta náležitá podpůrná léčba (viz bod 4.8).

Renální funkce
Byly hlášeny případy poruchy renálních funkcí, renálního selhání a/nebo akutního renálního selhání, v některých
případech s fatálními následky (viz bod 4.8).

Rizikové faktory spojené s poruchou renálních funkcí/renálního selhání u pacientů užívajících sunitinib zahrnovaly
kromě základního onemocnění RCC, vyšší věk, diabetes mellitus, výchozí renální poškození, srdeční selhání,
hypertenzi, sepsi, dehydrataci/hypovolemii a rabdomyolýzu.
Bezpečnost pokračující léčby sunitinibem u pacientů se středně těžkou až těžkou proteinurií nebyla systematicky
hodnocena.

Byly hlášeny případy proteinurie a vzácné případy nefrotického syndromu. Před zahájením léčby má být proveden
rozbor moči a u pacientů má být sledováno, zda nedochází k rozvoji nebo zhoršení proteinurie. U pacientů
s nefrotickým syndromem je nutné podávání sunitinibu přerušit.

Píštěl
Pokud se objeví tvorba píštěle, léčba sunitinibem musí být přerušena. O pokračujícím podávání sunitinibu
pacientům s píštělí jsou dostupné omezené údaje (viz bod 4.8).

Porucha hojení ran
Byly hlášeny případy poruchy hojení ran během léčby sunitinibem.

Žádné formální klinické studie účinku sunitinibu na hojení ran nebyly provedeny. Doporučuje se přechodné
přerušení léčby sunitinibem z preventivních důvodů u pacientů podstupujících větší chirurgické zákroky. Klinické
zkušenosti ohledně načasování opětovného zahájení léčby po rozsáhlé chirurgické intervenci jsou omezené. Proto
rozhodnutí znovu zahájit léčbu sunitinibem následně po rozsáhlé chirurgické intervenci se má zakládat na
klinickém zhodnocení rekonvalescence/zotavení z chirurgického zákroku.

Osteonekróza čelisti (osteonecrosis of the jaw, ONJ)
U pacientů léčených sunitinibem byly hlášeny případy ONJ. Většina případů byla hlášena u pacientů dostávajících
před nebo současně s léčbou intravenózně bisfosfonáty, u kterých je riziko ONJ identifikováno. Je proto třeba velké
opatrnosti, pokud jsou sunitinib a intravenózní bisfosfonáty užívány současně nebo následně.

Jako rizikový faktor jsou rovněž identifikovány invazivní dentální procedury. Před zahájením léčby sunitinibem je
nutné zvážit stomatologickou kontrolu a příslušné preventivní stomatologické ošetření. U pacientů, kteří užívali
nebo užívají intravenózní bisfosfonáty, se doporučuje invazivní dentální proceduře vyhnout, pokud je to možné (viz
bod 4.8).

Hypersenzitivita/angioedém
Pokud se v důsledku hypersenzitivity objeví angioedém, léčba sunitinibem musí být přerušena a musí být
poskytnuta standardní lékařská péče (viz bod 4.8).

Epileptické záchvaty
V klinických studiích se sunitinibem a během poregistračního sledování byly hlášeny epileptické záchvaty. Pacienti
se záchvaty a známkami/příznaky konzistentními se syndromem reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie
(posterior reversible leukoencephalopathy syndrome, RPLS), jako je hypertenze, bolest hlavy, snížená bdělost,
změněné mentální funkce a ztráta vidění, včetně kortikální slepoty, musí být léčeni pod lékařským vedením a léčba
má zahrnovat i kontrolu hypertenze. Doporučuje se přechodně sunitinib vysadit, po vyřešení může být léčba znovu
zahájena podle uvážení ošetřujícího lékaře (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu
Případy syndromu nádorového rozpadu, někdy fatální, u pacientů léčených sunitinibem byly vzácně pozorovány v
klinických studiích a byly hlášeny i v poregistračním sledování. Mezi rizikové faktory syndromu nádorového
rozpadu patří vysoká zátěž způsobená tumorem, již existující chronická renální insuficience, oligurie, dehydratace,
hypotenze a acidická moč. Pacienti mají být pečlivě sledováni a léčeni podle klinické indikace a má se zvážit
profylaktická hydratace.

Infekce
Byly hlášeny závažné infekce s nebo bez neutropenie, včetně některých s fatálním průběhem. Byly hlášeny méně
časté případy nekrotizující fasciitidy, včetně postižení perinea, někdy fatální (viz bod 4.8).
U pacientů, u nichž se rozvine nekrotizující fasciitida, se musí léčba sunitinibem přerušit a ihned se má zahájit
vhodná léčba.

Hypoglykemie
Během léčby sunitinibem byl hlášen pokles hladiny glukózy v krvi, v některých případech klinicky symptomatický
a vyžadující hospitalizaci z důvodu ztráty vědomí. V případě výskytu symptomatické hypoglykemie má být
podávání sunitinibu dočasně přerušeno. Hladinu glukózy v krvi je třeba u pacientů s diabetem pravidelně
kontrolovat, aby bylo možno stanovit, zda je dávkování antidiabetika třeba upravit, a minimalizovat tak riziko
hypoglykemie (viz bod 4.8).

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez
sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Léčivé přípravky, které mohou zvýšit plazmatickou koncentraci sunitinibu
Účinek inhibitorů CYP3ASoučasné podání jednorázové dávky sunitinibu se silným CYP3A4 inhibitorem ketokonazolem způsobilo u
zdravých dobrovolníků zvýšení hodnot maximální koncentrace (Cmax) a plochy pod křivkou (AUC0-∞) komplexu
(sunitinib + primární metabolit) o 49 %, respektive o 51 %.

Současné podávání sunitinibu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ritonavir, itrakonazol, erythromycin,
klarithromycin, grapefruitová šťáva) může zvýšit koncentraci sunitinibu.

Kombinaci s inhibitory CYP3A4 je proto třeba se vyhnout nebo se má zvážit výběr alternativní současné medikace
s žádným nebo minimálním potenciálem k inhibici CYP3A4.

Pokud to není možné, může být nutné na základě pečlivého sledování tolerance snížit dávku Sunitinibu STADA na
denní minimum 37,5 mg pro GIST a MRCC nebo denní minimum 25 mg pro pNET (viz bod 4.2).

Účinek inhibitorů proteinu BCRP (breast cancer resistance protein)
Jsou k dispozici omezené klinické údaje o interakcích mezi sunitinibem a inhibitory BCRP a možnost interakce
mezi sunitinibem a jinými inhibitory BCRP nelze vyloučit (viz bod 5.2).

Léčivé přípravky, které mohou snížit plazmatickou koncentraci sunitinibu
Účinek induktorů CYP3ASoučasné podání jednorázové dávky sunitinibu s CYP3A4 induktorem rifampicinem způsobilo u zdravých
dobrovolníků snížení hodnot Cmax a AUC0-∞ komplexu (sunitinib + primární metabolit) o 23 %, respektive o %.

Současné podávání sunitinibu se silnými induktory CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin,
rifampicin, fenobarbital nebo rostlinnými přípravky, které obsahují třezalku tečkovanou / Hypericum perforatum)
může snížit koncentraci sunitinibu. Proto je třeba se kombinaci s induktory CYP3A4 vyhnout nebo se má zvážit
výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k indukci CYP3A4. Pokud to není
možné, může být nutné na základě pečlivého sledování tolerance zvýšit dávku Sunitinibu STADA o přírůstky 12,mg (až na 87,5 mg na den pro GIST a MRCC nebo na 62,5 mg na
den pro pNET) (viz bod 4.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a u žen
Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, aby se v průběhu léčby sunitinibem vyvarovaly otěhotnění a užívaly
proto účinnou antikoncepci.

Těhotenství
U těhotných žen nebyly provedeny žádné studie se sunitinibem. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu
včetně fetálních malformací (viz bod 5.3). Sunitinib STADA lze v těhotenství nebo u všech žen, které nepoužívají
dostatečně účinnou antikoncepci, použít pouze tehdy, když potenciální přínos léčby převáží potenciální riziko pro
plod. Pokud pacientka užívá sunitinib v průběhu těhotenství nebo v průběhu léčby otěhotní, musí být upozorněna
na potenciální riziko pro plod.

Kojení
Sunitinib a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka potkanů. Není známo, zda se sunitinib
nebo jeho primární aktivní metabolit vylučují do lidského mateřského mléka. Protože léčivé látky jsou často do
mateřského mléka vylučovány a z důvodu potenciálu pro vznik závažných nežádoucích účinků u kojených dětí,
nemají ženy v průběhu užívání sunitinibu kojit.

Fertilita
Z neklinických nálezů vyplývá, že mužská i ženská fertilita může být léčbou sunitinibem postižena (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sunitinib STADA má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být upozorněni, že
během léčby sunitinibem se u nich mohou vyskytnout závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky souvisejícími se sunitinibem, některé fatální, jsou renální
selhání, srdeční selhání, plicní embolie, gastrointestinální perforace a krvácení (např. krvácení do dýchacího traktu,
gastrointestinální krvácení, krvácení do tumoru, močového traktu a mozku). K nejčastějším nežádoucím účinkům
všech stupňů závažnosti (které prodělali pacienti s RCC, GIST a pNET v registračních studiích) patří snížení chuti
k jídlu, dysgeuzie, hypertenze, únava, gastrointestinální poruchy (tj. průjem, nauzea, stomatitida, dyspepsie a
zvracení), změna barvy kůže a syndrom palmoplantární erytrodysestezie. Tyto symptomy mohou v průběhu léčby
ustoupit. Hypothyreóza se může rozvinout během léčby. Hematologické poruchy (např. neutropenie,
trombocytopenie a anemie) jsou mezi nejčastějšími nežádoucími účinky léku.

Jiné fatální účinky, než které jsou uvedeny v bodě 4.4 výše nebo v bodě 4.8 dále a které byly
považovány za eventuálně související se sunitinibem, zahrnovaly multisystémové orgánové selhání,
diseminovanou intravaskulární koagulopatie, peritoneální krvácení, adrenální insuficienci, pneumotorax, šok a
náhlá smrt.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u pacientů s GIST, MRCC a pNET do databáze souhrnných
údajů ze studií se 7115 pacienty, jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů, četnosti a stupně
závažnosti (NCI-CTCAE). Nežádoucí účinky identifikované v klinických studiích po uvedení na trh
jsou rovněž zahrnuty. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.

Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až
<1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

Tabulka 1 – Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není
známo
Infekce a
infestace
Virové infekcea
Respirační
infekceb,*
Abscesc,*
Mykotické
infekced
Infekce
močových cest
Kožní infekcee
Sepsef,*
Nekrotizující
fasciitida*
Bakteriální
infekceg

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie
Trombocytopenie
Anemie
Leukopenie

Lymfopenie Pancytopenie Trombotická
mikroangiopatieh,
*

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivit
a
Angioedém
Endokrinní
poruchy
Hypotyreóza Hypertyreóza Tyroiditida
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť k
jídlui
Dehydratace
Hypoglykemie
Syndrom
nádorového
rozpadu*

Psychiatrické
poruchy
Insomnie Deprese
Poruchy
nervového
systému
Závrať
Bolest hlavy
Poruchy chutij
Periferní
neuropatie
Parestezie
Hypestezie
Hyperestezie
Krvácení do
mozku*
Cévní mozková
příhoda*
Tranzitorní
ischemická
ataka
Syndrom
reverzibilní
posteriorní
encefalopatie*

Poruchy oka Periorbitální otok
Otok očních víček
Zvýšené slzení

Srdeční
poruchy
Ischemie
myokarduk,*
Snížení ejekční
frakcel
Městnavé
srdeční selhání
Infarkt
myokardum,*
Srdeční
selhání*
Kardiomyopatie
Selhání levé
komory*
Torsade de
pointes

*
Perikardiální
efuze
Prodloužený
QT interval na
elektrokardio-
gramu
Cévní poruchy Hypertenze Hluboká žilní
trombóza
Návaly horka
Zrudnutí
Nádorové
krvácení*
Aneurysma
ta a
arteriální
disekce*
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Epistaxe
Kašel
Plicní embolie*
Pleurální efuze*
Hemoptýza
Námahová
dušnost
Orofaryngeální
bolestn
Nazální kongesce
Sucho v nose
Krvácení do
plic*
Respirační
selhání*

Gastrointestinál
ní poruchy
Stomatitidao
Abdominální
bolestp
Zvracení
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zácpa
Gastroezofageální
reflux
Dysfagie
Krvácení do
trávicího traktu*
Ezofagitida*
Břišní distenze
Břišní diskomfort
Rektální krvácení
Krvácení dásní
Vředy v ústech
Proktalgie
Cheilitida
Hemoroidy
Glosodynie
Bolest úst
Sucho v ústech
Flatulence
Nepříjemný pocit
v ústech
Říhání
Gastrointestinál
ní perforaceq,*
Pankreatitida
Anální píštěl
Kolitidar

Poruchy jater a
žlučových cest
Jaterní selhání*
Cholecystitidas,
*
Abnormální
funkce jater
Hepatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Kožní diskoloracet
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie
Vyrážkau
Změny barvy
vlasů
Suchá kůže
Odlupování kůže
Kožní reakcev
Ekzém
Puchýř
Erytém
Alopecie
Akné
Pruritus
Hyperpigmentace
kůže
Kožní léze
Erythema
multiforme*
Stevensův-
Johnsonův
syndrom*
Pyoderma
gangrenosum
Toxická
epidermální
nekrolýza*

Hyperkeratóza
Dermatitida
Porucha nehtůw
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest v
končetinách
Artralgie
Bolest zad
Muskuloskeletální
bolest
Svalové spasmy
Myalgie
Svalová slabost
Osteonekróza
čelisti
Píštěl*
Rabdomyolýza*
Myopatie

Poruchy ledvin
a močových cest
Renální selhání*
Akutní renální
selhání*
Chromaturie
Proteinurie
Krvácení do
močového
traktu
Nefrotický
syndrom

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Zánět sliznice
Únavax
Otoky
Horečka
Bolest na hrudi
Bolest
Onemocnění
podobné chřipce
Zimnice
Porucha hojení
Vyšetření Pokles tělesné
hmotnosti
Pokles počtu
leukocytů
Zvýšení lipázy
Pokles počtu
trombocytů
Pokles
hemoglobinu
Zvýšená amylázaz
Zvýšená
aspartátaminotran
sferáza
Zvýšená
alaninaminotransf
eráza
Zvýšený kreatinin
v krvi
Zvýšený krevní
tlak
Zvýšená kyselina
močová v krvi
Zvýšená
kreatinosfokiná
za v krvi
Zvýšení
tyreostimulační
ho hormonu
(TSH) v krvi

* Včetně fatálních příhod
Následující pojmy kombinují:
a Nazofaryngitidu a orální herpes
b Bronchitidu, infekci dolních cest dýchacích, pneumonii a infekci dýchacích cest
c Absces, absces končetiny, anální absces, gingivální absces, jaterní absces, absces pankreatu,
perineální absces, perirektální absces, rektální absces, subkutánní absces a zubní absces
d Ezofageální kandidózu a orální kandidózu
e Celulitidu a kožní infekci
f Sepsi a septický šok
g Abdominální absces, abdominální sepsi, divertikulitidu a osteomyelitidu
h Trombotickou mikroangiopatii, trombotickou trombocytopenickou purpuru, hemolyticko-uremický syndrom
i Sníženou chuť k jídlu a anorexii
j Dysgeuzii, ageuzii a poruchy chuti
k Akutní koronární syndrom, anginu pectoris, nestabilní anginu pectoris, okluzi koronární arterie, ischemii
myokardu
l Sníženou/abnormální ejekční frakci
m Akutní infarkt myokardu, infarkt myokardu, němý infarkt myokardu
n Orofaryngeální a faryngolaryngeální bolest
o Stomatitidu a aftózní stomatitidu
p Bolest břicha, bolest hypogastria a bolest epigastria
q Gastrointestinální perforaci a intestinální perforaci
r Kolitidu a ischemickou kolitidu
s Cholecystitidu a akalkulózní cholecystitidu
t Zežloutnutí kůže, změnu barvy kůže a poruchu pigmentace
u Psoriatiformní dermatitidu, exfoliativní vyrážku, vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulózní
vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku a svědící
vyrážku
v Kožní reakci a kožní poruchu
w Poruchu nehtů a diskoloraci nehtu
x Únavu a astenii
y Otok obličeje, otok a periferní otok.
z Amylázu a zvýšenou amylázu


Popis vybraných nežádoucích reakcí

Infekce a infestace
Byly hlášeny případy závažných infekcí (s neutropenií nebo bez ní) včetně fatálních případů.
Byly hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně perinea, někdy s fatálním průběhem (viz rovněž bod 4.4).

Poruchy krve a lymfatického systému
Pokles celkového počtu neutrofilů 3. a 4. stupně závažnosti byl hlášen u 10 %, resp. 1,7 % pacientů v klinické
studii III. fáze zaměřené na GIST, u 16 %, resp. 1,6 % pacientů v klinické studii fáze III zaměřené na metastazující
renální karcinom (MRCC) a u 13 %, resp. 2,4 % pacientů v klinické studii fáze III u pNET. Pokles počtu
trombocytů 3. a 4. stupně závažnosti byl hlášen u 3,7 %, resp. 0,4 % pacientů v klinické studii fáze III zaměřené na
GIST, u 8,2 % resp. 1,1 % pacientů v klinické studii fáze III zaměřené na MRCC a u 3,7 %, resp. 1,2 % pacientů v
klinické studii fáze III zaměřené na pNET (viz bod 4.4).

V klinické studii fáze III zaměřené na GIST se objevily případy krvácení u 18 % pacientů užívajících sunitinib v
porovnání se 17 % pacientů užívajících placebo. U nepředléčených pacientů s MRCC užívajících sunitinib mělo
příhodu krvácení 39 % pacientů ve srovnání s 11 % pacientů užívajících interferon-α (IFN-α). Případy krvácení 3.
nebo vyššího stupně se vyskytly u 17 (4,5 %) pacientů užívajících sunitinib v porovnání s 5 (1,7 %) pacienty
užívajícími IFN-α. Z pacientů užívajících sunitinib u MRCC refrakterního na cytokiny se krvácení vyskytlo u %. Případy krvácení, vyjma epistaxe, se vyskytovaly u 21,7 % pacientů užívajících sunitinib v klinické studii fáze
III zaměřené na pNET ve srovnání s 9,85 % pacientů užívajících placebo (viz bod 4.4).

V klinických hodnoceních se objevilo krvácení do tumoru přibližně u 2 % pacientů s GIST.

Poruchy imunitního systému
Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně angioedému (viz bod 4.4).

Endokrinní poruchy
Hypotyreóza byla hlášena jako nežádoucí účinek u 7 pacientů (4 %) užívajících sunitinib během 2 studií s MRCC
refrakterním na cytokiny, u 61 pacientů (16 %) užívajících sunitinib a u 3 pacientů (< 1%) užívajících interferon-α
ve studii s nepředléčeným MRCC.

Navíc bylo hlášeno zvýšení hladiny tyreostimulačního hormonu (TSH) u 4 pacientů (2 %) s MRCC refrakterním na
cytokiny. Celkově 7 % pacientů s MRCC mělo buď klinické, nebo laboratorní známky vyžadující léčbu
hypotyreózy. Získaná hypotyreóza byla pozorována u 6,2 % pacientů s GIST užívajících sunitinib v porovnání s % užívajícím placebo. V klinické studii fáze III zaměřené na pNET byla hlášena hypotyreóza u 6 pacientů (7,2 %)
užívajících sunitinib a 1 pacienta (1,2 %) užívajícího placebo.

Ve 2 studiích byla prospektivně sledována funkce štítné žlázy u pacientů s karcinonem prsu; sunitinib není
schválen k léčbě karcinomu prsu. V první studii byla hlášena hypotyreóza u 15 (13,6 %) pacientů léčených
sunitinibem a u 3 (2,9 %) pacientů se standardní léčbou. Zvýšený TSH v krvi byl hlášen u 1 (0,9 %) pacienta
léčeného sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta se standardní léčbou. Hypertyreóza nebyla hlášena u
žádného pacienta léčeného sunitinibem a byla hlášena
u 1 (1,0 %) pacienta se standardní léčbou. V druhé studii byla hlášena hypotyreóza celkem u 31 (13 %) pacientů
léčených sunitinibem a u 2 (0,8 %) pacientů léčených kapecitabinem. Zvýšený TSH v krvi byl hlášen u 12 (5,0 %)
pacientů léčených sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta léčeného kapecitabinem. Hypertyreóza byla
hlášena u 4 (1,7 %) pacientů léčených sunitinibem a nebyla hlášena u žádného pacienta léčeného kapecitabinem.
Snížený TSH v krvi byl hlášen u 3 (1,3 %) pacientů léčených sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta
léčeného kapecitabinem.
Zvýšený T4 byl hlášen u 2 (0,8 %) pacientů léčených sunitinibem a u 1 (0,4 %) pacienta léčeného kapecitabinem.
Zvýšený T3 byl hlášen u 1 (0,8 %) pacienta léčeného sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta léčeného
kapecitabinem. Všechny hlášené účinky vztahující se k štítné žláze byly stupně 1–2 (viz bod 4.4).

Poruchy metabolismu a výživy
U pacientů s pNET byl hlášen zvýšený výskyt případů hypoglykemie v porovnání s pacienty s MRCC a GIST.
Nicméně většina těchto nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích nebyla posuzována jako
související se studijní léčbou (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému
V klinických studiích se sunitinibem a během poregistračního sledování bylo hlášeno několik případů (<1 %)
pacientů se záchvaty a radiologickým potvrzením reverzibilního syndromu okcipitální leukoencefalopatie (RPLS).
Některé případy měly fatální průběh. Záchvaty byly pozorovány u pacientů s radiologicky potvrzenými
mozkovými metastázami i bez nich (viz bod 4.4).

Srdeční poruchy
V klinických hodnoceních byly zaznamenány případy snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) o 20 % a pod
dolní hranici normálních hodnot přibližně u 2 % pacientů, u kterých byl GIST léčen sunitinibem, u 4 % pacientů
s MRCC refrakterním na cytokiny a u 2 % pacientů s GIST užívajících placebo. Tyto poklesy LVEF se ukázaly
jako neprogresivní a často se při pokračující léčbě zlepšily.
Ve studii nepředléčeného MRCC mělo 27 % pacientů užívajících sunitinib a 15 % pacientů užívajících IFN-α
hodnotu LVEF pod dolní hranicí normálních hodnot. U dvou pacientů (< 1 %), kteří užívali sunitinib, byla
stanovena diagnóza chronického srdečního selhání.
„Srdeční selhání“, „městnavé srdeční selhání“ nebo „selhání levé komory“ byly hlášeny u 1,2 % pacientů s GIST
léčených sunitinibem a u 1 % pacientů užívajících placebo. V pivotní studii fáze III zaměřené na GIST (n = 312) se
objevily s léčbou související fatální srdeční příhody u 1 % pacientů v každém rameni studie (tj. ramena se
sunitinibem a s placebem). Ve studii fáze II u MRCC refrakterní na cytokiny se u 0,9 % pacientů vyskytl s léčbou
související fatální infarkt myokardu a ve studii fáze III u nepředléčených pacientů s MRCC se vyskytly fatální
srdeční příhody u 0,6 % pacientů v rameni s IFN-α a u 0 % pacientů v rameni se sunitinibem. V klinické studii fáze
III zaměřené na pNET se u 1 (1 %) pacienta užívajícího sunitinib objevilo s léčbou spojené fatální srdeční selhání.

Cévní poruchy
Hypertenze
Hypertenze byla velmi častým nežádoucím účinkem hlášeným v klinických studiích. Dávkování sunitinibu bylo
sníženo nebo jeho podání přechodně přerušeno přibližně u 2,7 % pacientů s hypertenzí. U žádného z pacientů
nebyla léčba sunitinibem trvale ukončena. Těžká hypertenze (> 200 mm Hg systolického nebo 110 mm Hg
diastolického tlaku) se objevila u 4,7 % pacientů se solidními tumory. U nepředléčených pacientů s MRCC
užívajících sunitinib byla hypertenze hlášena
přibližně u 33,9 % pacientů ve srovnání s 3,6 % pacientů užívajících interferon-α. U nepředléčených pacientů se
těžká hypertenze objevila u 12 % pacientů užívajících sunitinib a u < 1 % pacientů užívajících IFN-α. V klinické
studii fáze III zaměřené na pNET byla hypertenze zaznamenána u 26,5 % pacientů užívajících sunitinib ve srovnání
se 4,9 % pacientů užívajících placebo. Těžká hypertenze se vyskytovala u 10 % pacientů s pNET užívajících
sunitinib a 3 % pacientů s pNET užívajících placebo.

Žilní tromboembolické příhody
S léčbou související žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u přibližně 1,0 % pacientů se solidními tumory,
kteří užívali sunitinib v klinických studiích, včetně GIST a RCC.

Ve studii fáze III zaměřené na GIST prodělalo žilní tromboembolickou příhodu 7 pacientů (3 %) užívajících
sunitinib a žádný z pacientů užívajících placebo; hluboké žilní trombózy (deep venous thrombosis, DVT) byly u ze 7 pacientů 3. stupně a u 2 pacientů byly 1. nebo 2. stupně. Čtyři z těchto 7 pacientů s GIST přerušili léčbu po
prvním zpozorování DVT.

Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u třinácti pacientů (3 %) užívajících sunitinib ve studii fáze III s
nepředléčeným MRCC a u 4 pacientů (2 %) ve 2 studiích s MRCC refrakterní na cytokiny.
Devět z těchto pacientů mělo plicní embolii, 1 pacient 2. stupně a 8 pacientů 4. stupně. Osm z těchto pacientů mělo
DVT, 1 pacient 1. stupně, 2 pacienti 2. stupně, 4 pacienti 3. stupně a 1 pacient 4. stupně. U jednoho pacienta s
plicní embolií ve studii s MRCC refrakterní na cytokiny došlo k přerušení léčby.

U pacientů s nepředléčeným MRCC užívajících IFN-α se objevilo 6 případů (2 %) žilní
tromboembolické příhody; 1 pacient (< 1 %) prodělal DVT 3. stupně a 5 pacientů (1 %) mělo plicní embolie,
všichni 4. stupně.

Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u 1 pacienta (1,2 %) v rameni se sunitinibem a 5 (6,1 %) pacientů v
rameni s placebem v klinické studii fáze III zaměřené na pNET. Dva z těchto pacientů užívajících placebo měli
DVT, 1 pacient 2. stupně a 1 pacient 3. stupně.

V registračních studiích GIST, MRCC a pNET nebyly zaznamenány žádné fatální případy. Případy s fatálním
průběhem byly pozorovány v rámci poregistračního sledování.

Případy plicní embolie byly pozorovány u přibližně 3,1 % pacientů s GIST a u přibližně 1,2 % pacientů s MRCC,
kteří užívali sunitinib ve studiích fáze III. Nebyly hlášeny žádné případy plicní embolie u pacientů s pNET
užívajících sunitinib ve studiích fáze III. Vzácné případy s fatálním průběhem byly pozorovány v rámci
poregistračního sledování.

Pacienti, u kterých se vyskytla plicní embolie během předcházejících 12 měsíců, byli z klinických studií se
sunitinibem vyřazeni.

U pacientů, kteří užívali sunitinib v registračních studiích fáze III, byly respirační příhody (tj. dyspnoe, pleurální
efuze, plicní embolie nebo plicní edém) hlášeny přibližně u 17,8 % pacientů s GIST, přibližně u 26,7 % pacientů s
MRCC a u 12 % pacientů s pNET.

Přibližně 22,2 % pacientů se solidními tumory, včetně GIST a MRCC, kteří užívali sunitinib v klinických studiích,
prodělalo plicní příhodu.

Gastrointestinální poruchy
Pankreatitida byla u pacientů s GIST nebo MRCC užívajících sunitinib pozorována méně často (< 1 %). Nebyl
hlášen žádný případ pankreatitidy související s léčbou v klinické studii fáze III zaměřené na pNET (viz bod 4.4).

Fatální gastrointestinální krvácení bylo hlášeno u 0,98 % pacientů užívajících placebo ve studii fáze III zaměřené
na GIST.

Poruchy jater a žlučových cest
Byla hlášena jaterní dysfunkce, ta může zahrnovat abnormální jaterní funkční testy, hepatitidu nebo jaterní selhání
(viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Byly hlášeny případy pyoderma gangrenosum, zpravidla reverzibilní po vysazení sunitinibu (viz také bod 4.4).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Byly hlášeny případy myopatie a/nebo rabdomyolýzy, některé s akutním renálním selháním. Pacienti se známkami
nebo příznaky svalové toxicity mají být léčeni podle standardů lékařské praxe (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy vzniku píštěle, někdy spojené s nekrózou a regresí tumoru, u některých případů byl hlášen
fatální průběh (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti (ONJ) u pacientů léčených sunitinibem, většina z nich se objevila u
pacientů, u kterých bylo identifikováno riziko ONJ, zejména expozice intravenózním bisfosfonátům a/nebo
dentální choroba vyžadující invazivní dentální zákrok v anamnéze (viz rovněž bod 4.4).

Vyšetření
Údaje z neklinických (in vitro a in vivo) studií při dávkách vyšších, než jsou dávky doporučené u člověka,
indikovaly, že sunitinib má schopnost potlačovat repolarizační proces srdečního akčního potenciálu (např.
prodloužení QT intervalu).

Prodloužení QTc intervalu nad 500 ms bylo hlášeno u 0,5 % a změny od výchozí hodnoty o více než 60 ms byly
hlášeny u 1,1 % ze 450 pacientů se solidním tumorem; oba tyto parametry jsou považovány za potenciálně
významné změny. Při přibližně dvojnásobných terapeutických koncentracích se u sunitinibu prokázalo prodloužení
QTcF intervalu (Fridericia corrected QT interval).

Prodloužení QTc intervalu bylo zkoumáno ve studii u 24 pacientů ve věku 20–87 let s pokročilými malignitami.
Výsledky této studie prokázaly, že sunitinib má vliv na QTc interval (což je definováno jako střední změna
adjustovaná na placebo > 10 ms s horní hranicí 90% intervalu spolehlivosti > 15 ms) při terapeutické koncentraci
(den 3) za použití vstupní korekční metody v průběhu dne a při
vyšší než terapeutické koncentraci (den 9) za použití obou vstupních korekčních metod. U žádného pacienta nebyla
hodnota QTc intervalu > 500 ms. Ačkoliv byl účinek na QTcF interval v den 3 pozorován 24 hodin po dávce (tj. při
terapeutické plazmatické koncentraci očekávané po doporučené zahajovací dávce 50 mg) za použití vstupní
korekční metody v průběhu dne, klinický význam tohoto nálezu není jasný.

Při použití rozsáhlých sériových EKG vyšetření v časech odpovídajících buď terapeutickým, nebo vyšším než
terapeutickým expozicím, u žádného z pacientů v hodnotitelné nebo ITT (intent-to-treat) populaci nebylo
pozorováno prodloužení QTc intervalu, které by bylo považováno za „závažné“ (tj. rovnající se nebo větší než
stupeň 3 podle obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků [CTCAE] verze 3.0).

Při terapeutických plazmatických koncentracích byla maximální střední změna QTcF intervalu (Frederica’s
correction) od výchozí hodnoty 9 ms (90% CI: 15,1 ms). Při přibližně dvojnásobných terapeutických koncentracích
byla maximální změna QTcF intervalu od výchozí hodnoty 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Moxifloxacin (400 mg)
použitý jako pozitivní kontrola vykázal maximální střední změnu QTcF intervalu od výchozí hodnoty 5,6 ms. U
žádného subjektu nedošlo k prodloužení QTc intervalu většímu než 2. stupně (CTCAE verze 3.0) (viz bod 4.4).

Dlouhodobá bezpečnost u pacientů s MRCC
Dlouhodobá bezpečnost sunitinibu u pacientů s MRCC byla analyzována v 9 ukončených klinických studiích, které
byly provedeny v rámci léčby první linie, u bevacizumab refrakterního a na cytokiny refrakterního MRCC.
Analýza zahrnovala 5739 pacientů, z nichž 807 (14 %) se léčilo ≥ 2 roky až 6 let. Z těchto 807 pacientů
dlouhodobě léčených sunitinibem se většina nežádoucích účinků spojených s léčbou poprvé objevila během měsíců až 1 roku a poté došlo k jejich postupné stabilizaci či snižování jejich frekvence. Výjimkou z tohoto vzorce
byla hypotyreóza, jejíž frekvence se postupně zvyšovala, a nové případy se objevovaly během celého 6letého
období. Nezdá se, že by prodloužená léčba sunitinibem souvisela s novými typy nežádoucích účinků spojených s
léčbou.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil sunitinibu byl vyvozen na základě studie fáze I s eskalací dávky, otevřené studie fáze II,
jednoramenné studie fáze I/II a publikací, jak je uvedeno níže.

Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fáze I s eskalací dávky u 35 pacientů zahrnujících pediatrických pacientů (věk 3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk 18 až 21 let) s refrakterními solidními
tumory, kdy většina z nich měla mozkový tumor jako primární diagnózu. U všech účastníků studie se projevily
nežádoucí účinky přípravku; ve většině byly tyto účinky závažné (stupeň toxicity ≥ 3) a zahrnovaly i srdeční
toxicitu. Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku byly gastrointestinální toxicita, neutropenie, únava a zvýšená
hodnota ALT. Riziko srdečních nežádoucích účinků přípravku se jevilo vyšší u pediatrických pacientů s předchozí
expozicí účinkům srdečního ozařování nebo antracyklinu v porovnání s pediatrickými pacienty, u nichž k
předchozí expozici nedošlo. U těchto pediatrických pacientů bez předchozí expozice antracyklinům nebo
srdečnímu ozařování byla určena maximální tolerovaná dávka (MTD) (viz bod 5.1).

Byla provedena otevřená studie fáze II u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (věk 3 až 16 let) a mladé dospělé pacienty (věk 18 až 19 let) s rekurentním/progresivním/refrakterním gliomem vysokého stupně
malignity nebo ependymomem. U žádné skupiny nebyly pozorovány nežádoucí účinky 5. stupně. Nejčastějšími
nežádoucími účinky spojenými s léčbou (≥ 10 %) byly
pokles počtu neutrofilů (6 pacientů [20,7 %]) a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]).

Byla provedena jednoramenná studie fáze 1/2 u 6 pediatrických pacientů (věk 13 až 16 let) s pokročilým
neresekovatelným GIST. Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku byly průjem, nauzea, pokles počtu
leukocytů, neutropenie a bolest hlavy, každý u 3 pacientů (50,0 %), převážně 1. a 2. stupně závažnosti. U čtyř ze pacientů (66,7 %) se objevily nežádoucí účinky spojené s léčbou 3–4. stupně (3. stupeň – hypofosfatemie,
neutropenie a trombocytopenie, každý u 1 pacienta ,
a 4. stupeň – neutropenie u 1 pacienta). V rámci této studie nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky nebo
nežádoucí účinky přípravku 5. stupně. Bezpečnostní profil v rámci klinické studie i publikací odpovídá známému
bezpečnostnímu profilu u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na
nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Specifické antidotum při předávkování Sunitinibem STADA neexistuje a léčba předávkování má spočívat v
obecných podpůrných opatřeních. Eliminace nevstřebané léčivé látky, je-li indikována, lze docílit zvracením nebo
výplachem žaludku. Byly hlášeny případy předávkování, některé byly spojeny s nežádoucími účinky
odpovídajícími bezpečnostnímu profilu sunitinibu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX
Mechanismus účinku
Sunitinib působí jako inhibitor mnoha RTK (receptor tyrosine kinases), které se podílejí na růstu tumoru,
patologické angiogenezi a metastazující progresi karcinomu. Sunitinib byl identifikován jako inhibitor receptorů
pro růstový faktor z destiček (PDGFRα a PDGFRβ), receptorů pro vaskulární endoteliální růstový faktor
(VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk (KIT), Fms-podobné tyrosinkinázy 3 (Fms-
like tyrosine kinase-3, FLT3), receptoru kolonie stimulujícího faktoru (CSF- 1R) a receptoru pro neurotrofický
faktor odvozený od gliálních buněk (glial cell-line derived neurotrophic factor receptor, RET). Primární metabolit
vykazoval v biochemických a buněčných analýzách podobnou účinnost jako sunitinib.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická bezpečnost a účinnost sunitinibu byla zkoumána v léčbě pacientů s maligním gastrointestinálním
stromálním tumorem (GIST), kteří byli rezistentní k imatinibu (tj. byla u nich zaznamenána progrese choroby v
průběhu nebo následně po léčbě imatinibem) nebo imatinib netolerovali (tj. byla u nich zaznamenána významná
toxicita v průběhu léčby imatinibem, která znemožnila další léčbu), v léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem
ledviny (MRCC) a v léčbě pacientů s neresekovatelným pNET.

Účinnost je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression, TTP) a zvýšení přežití u GIST, na
přežití bez známek progrese (PFS, progression free survival) a na výskytu objektivní odpovědi (ORR, objective
response rates) u nepředléčeného a/nebo na cytokiny refrakterního MRCC a na PFS u pNET.

Gastrointestinální stromální tumory
Počáteční, otevřená fáze studie se zvyšující se dávkou byla provedena u pacientů s GIST poté, co selhala léčba
imatinibem v důsledku resistence nebo intolerance (medián maximální denní dávky 800 mg). Devadesát sedm
pacientů bylo zařazeno v různých dávkách a režimech; 55 pacientů dostávalo 50 mg v doporučeném léčebném
režimu 4 týdny s léčbou / 2 týdny bez léčby („režim 4/2“).

V této studii byl medián času do progrese (TTP) 34,0 týdnů (95% CI: 22,0, 46,0).

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie sunitinibu fáze III byla provedena u pacientů
s GIST, kteří netolerovali imatinib nebo u nich byla zaznamenána progrese choroby
v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem (medián maximální denní dávky 800 mg). V této
studii bylo randomizováno 312 pacientů (2:1) buď na léčbu 50 mg sunitinibu, nebo placeba
perorálně jednou denně v režimu 4/2 až do progrese choroby nebo odstoupení ze studie z jiného
důvodu (207 pacientů užívalo sunitinib a 105 pacientů užívalo placebo). Primárním hodnoceným cílovým
parametrem této studie byl čas do progrese tumoru (time to tumor progression, TTP)
definovaný jako čas od randomizace do první zaznamenané objektivní progrese nádoru. V době
předem specifikované průběžné analýzy byl medián TTP u sunitinibu 28,9 týdnů (95% CI: 21,3; 34,1)
jako výsledek hodnocení zkoušejícími a 27,3 týdnů (95% CI: 16,0; 32,1) jako výsledek hodnocení
nezávislými posuzovateli, což bylo statisticky významně déle než hodnota TTP, která byla zaznamenána při
užívání placeba, a to 5,1 týdnů (95% CI: 4,4; 10,1) jako výsledek hodnocení
zkoušejícími a 6,4 týdnů (95% CI: 4,4; 10,0) jako výsledek hodnocení nezávislými posuzovateli.
Rozdíl v celkovém přežití (OS) byl statisticky příznivější pro pacienty užívající sunitinib [poměr rizika (HR):
0,491; (95% interval spolehlivosti: 0,290; 0,831)], riziko úmrtí bylo ve skupině placeba dvakrát vyšší než ve
skupině léčené sunitinibem.

Následně po průběžné analýze účinnosti a bezpečnosti byla studie na doporučení nezávislé komise pro
monitorování dat a bezpečnosti (DSMB, Data Safety Monitoring Board) odslepena a pacientům ve
skupině s placebem byla následně nabídnuta otevřená léčba sunitinibem.

Sunitinib užívalo celkem 255 pacientů v otevřené fázi léčby, včetně 99 pacientů, kteří původně
dostávali placebo.

Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů v otevřené fázi studie opětovně potvrdila výsledky získané
v době průběžné analýzy, tak jak ukazuje tabulka 2:

Tabulka 2. Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro GIST

Dvojitě zaslepená léčbaa
Medián (95% CI) Poměr rizika Placebová
cross-over
skupina -
léčbab Cílový
parametr
Sunitinib Placebo (95% CI) p-
hodnota
Primární
TTP (týdny)
Průběžná 27, (16,0; 32,1)
6,4
(4,4; 10,0)
0,329
(0,233; 0,466)
<0,001 -
Závěrečná 26,6
(16,0; 32,1)
6,4
(4,4; 10,0)
0, (0,244; 0,472)
<0,001 10,4
(4,3; 22,0)
Sekundární
PFS (týdny)c
Průběžná 24,1 6,0 0,333 <0,001 -
(11,1; 28,3) (4,4; 9,9) (0,238; 0,467)
Závěrečná 22,9
(10,9; 28,0)
6, (4,4; 9,7)
0, (0,253; 0,475)
<0,001 -
ORR (%)d
Průběžná 6,8
(3,7; 11,1)
(-) NA 0,006 -
Závěrečná 6,6
(3,8; 10,5)
(-) NA 0,004 10,1
(5,0; 17,8)
OS (týdny)e
Průběžná - - 0,491
(0,290; 0,831)
0,007 -
Závěrečná 72,7
(61,3; 83,0)
64,9
(45,7; 96,0)
0,876
(0,679; 1,129)
0,306 -
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = intent-to-treat; NA = není k dispozici; ORR = výskyt objektivní
odpovědi; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese; TTP = doba do progrese tumoru.

a Výsledky dvojitě zaslepené léčby na ITT populaci (intent-to-treat population, populace léčená
dle původního léčebného záměru) s užitím centrálního radiologického vyhodnocení, jak požadováno
b Výsledky účinnosti od 99 pacientů, kteří po odslepení přešli z ramene s placebem do ramene se sunitinibem.
Vstupní výsledky byly při změně anulovány a analýzy účinnosti byly založené na hodnocení zkoušejícími.
c Průběžné číselné hodnoty PFS byly aktualizovány na základě přepočtu původních dat.
d Výsledky výskytu objektivní odpovědi (ORR) jsou stanoveny jako procento pacientů, u nichž byla potvrzena
odpověď s 95% intervalem spolehlivosti.
e Medián nebyl doposud dosažen, protože zatím nebyla získána všechna data.

Medián celkového přežití (OS, overall survival) u ITT populace byl 72,7 týdnů ve skupině léčené sunitinibem a
64,9 týdnů ve skupině s placebem (HR: 0,876; 95% CI: 0,679; 1,129; p=0,306). V rámci této analýzy byli do
skupiny s placebem zahrnuti i pacienti randomizovaní původně do této skupiny, kteří následně obdrželi otevřenou
léčbu sunitinibem.

Nepředléčený metastazující renální karcinom (MRCC)
Randomizovaná, multicentrická, mezinárodní studie fáze III, hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu v
porovnání s interferonem-α byla provedena u pacientů s nepředléčeným MRCC. Bylo randomizováno 750 pacientů
do léčebných ramen v poměru 1:1; byli léčeni buď sunitinibem v opakovaných 6týdenních cyklech, sestávajících z
perorálního podávání 50 mg denně po dobu 4 týdnů, po kterých následuje 2týdenní pauza (režim 4/2) nebo
interferon-α podávaný subkutánní injekcí v dávce 3 miliony jednotek (million units, MU) první týden, 6 MU druhý
týden a 9 MU třetí týden a
dále 3krát týdně v po sobě nenásledujících dnech.

Medián délky trvání léčby byl 11,1 měsíců (rozmezí: 0,4 – 46,1) u léčby sunitinibem a 4,1 měsíců (rozmezí: 0,1 –
45,6) u léčby interferonem-α. Závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou byly hlášeny u 23,7 % pacientů, kteří
dostávali sunitinib, a u 6,9 % pacientů, kteří dostávali interferon-α. Z důvodu nežádoucích účinků byla léčba
ukončena ve 20 % u sunitinibu a 23 % u interferonu-α. K přerušení léčby došlo u 202 pacientů (54 %) užívajících
sunitinib a u 141 pacientů (39 %) užívajících interferon-α. Ke snížení dávky došlo u 194 pacientů (52 %)
užívajících sunitinib a u 98 pacientů (27 %) užívajících interferon-α. Pacienti byli léčeni až do progrese
onemocnění nebo vyřazení ze studie. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS. Plánovaná průběžná
analýza ukázala statisticky signifikantní převahu sunitinibu oproti interferonu-α, v této studii byl medián PFS pro
skupinu léčenou sunitinibem 47,3 týdnů v porovnání s 22,0 týdny pro skupinu léčenou interferonem-α; HR byl
0,415 (95% interval spolehlivosti: 0,320; 0,539; p-hodnota < 0,001). Ostatní cílové parametry zahrnovaly ORR,
celkové přežití (OS, overall survival) a bezpečnost. Základní radiologické hodnocení bylo ukončeno po dosažení
primárního cílového parametru. V závěrečné analýze byl výskyt objektivní odpovědi na léčbu jako výsledek
hodnocení zkoušejícími v rameni se sunitinibem 46 % (95% CI: 41 %; 51 %) a v rameni s interferonem-α 12,0 %
(95% CI: 9 %; 16 %), (p<0,001).

Léčba sunitinibem byla spojena s delším přežitím v porovnání s interferonem-α. Medián celkového přežití (OS) byl
114,6 týdnů v rameni se sunitinibem (95% CI: 100,1; 142,9) a 94,9 týdnů v rameni s interferonem-α (95% CI: 77,7;
117,0) s HR 0,821 (95% CI: 0,673; 1,001; p=0,0510 podle nestratifikovaného log-rank testu).

Celková doba přežití bez progrese (overall PFS) a celkové přežití (OS), pozorované u ITT populace, která byla
vyšetřena základním radiologickým laboratorním hodnocením, jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3. Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro nepředléčený mRCC
Souhrn doby přežití bez progrese (PFS) Sunitinib
(n = 375)
IFN-α
(n = 375)
Subjekt hodnocení, u kterého nenastala
progrese nebo nezemřel [n (%)]
161 (42,9) 176 (46,9)
Subjekt hodnocení, u kterého byla pozorována
progrese nebo zemřel [n (%)]
214 (57,1) 199 (53,1)
Přežití bez progrese (PFS, týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 22,7 (18,0; 34,0) 10,0 (7,3; 10,3)
50% 48,3 (46,4; 58,3) 22,1 (17,1; 24,0)
75% 84,3 (72,9; 95,1) 58,1 (45,6; 82,1)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,4316; 0,6430)
p-hodnotaa <0,Souhrn celkového přežití (OS)
U subjektu hodnocení není známo, zda zemřel
[n (%)]
185 (49,3) 175 (46,7)
Sledovaný subjekt hodnocení zemřel [n (%)] 190 (50,7) 200 (53,3)
Celkové přežití (OS týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 56,6 (48,7; 68,4) 41,7 (32,6; 51,6)
50% 114,6 (100,1; 142,9) 94,9 (77,7; 117,0)
75% NA (NA, NA) NA (NA, NA)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,6730; 1,0013)
p-hodnotaa 0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; INF-α = interferon alfa; ITT = intent-to-treat; n = počet pacientů; NA = není k
dispozici; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese.
a z dvoustranného log-rank testu

Na cytokiny refrakterní metastazující karcinom ledviny
Studie fáze II se sunitinibem byla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové léčbě
interleukinem-2 nebo interferonem- α. Šedesát tři pacientů užívalo zahajovací dávku 50 mg sunitinibu perorálně
jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných 2 týdny bez léčby tak, aby byl zachován úplný
6týdenní cyklus (režim 4/2). Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt objektivní odpovědi (objective
response rates, ORR) vycházející z kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (response evaluation criteria in
solid tumor, RECIST).

V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 36,5% (95% interval spolehlivosti: 24,7; 49,6) a medián TTP 37,týdnů (95% interval spolehlivosti: 24,0; 46,4).

Potvrzující, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu byla
provedena u pacientů s MRCC, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové terapii. Sto šest pacientů užívalo
minimálně jednu 50mg dávku sunitinibu v režimu 4/2.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie byl výskyt objektivní odpovědi (ORR). Sekundární cílové
parametry zahrnovaly TTP, trvání odpovědi (duration of response, DR) a celkové přežití (overall survival, OS).

V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 35,8 % (95% CI: 26,8; 47,5). Medián DR a OS nebyl zatím dosažen.

Pankreatické neuroendokrinní tumory
Podpůrné otevřené multicentrické klinické hodnocení fáze 2 hodnotilo účinnost a bezpečnost podávání sunitinibu
50 mg denně v monoterapii podle plánu 4/2 u pacientů s neresekovatelným pNET. U kohorty 66 pacientů, kteří
měli tumor z ostrůvkových buněk pankreatu, byla odpověď na léčbu 17% (primární cílový parametr).

Pivotní multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické hodnocení
fáze 3 podání sunitinibu v monoterapii bylo provedeno u pacientů s neresekovatelným pNET.

Pacienti museli mít zdokumentovanou progresi onemocnění podle RECIST kritérií během
předcházejících 12 měsíců. Pacienti byli dále randomizováni (1:1) a užívali buď sunitinib v dávce 37,5mg jednou
denně bez plánované přestávky v terapii (n = 86), nebo placebo (n = 85).

Primárním cílem bylo porovnat délku přežití bez progrese onemocnění u pacientů, kteří užívali sunitinib, oproti
pacientům, kteří užívali placebo. Dalším cílovým parametrem bylo porovnat celkové přežití, výskyt objektivní
odpovědi na léčbu, výsledky hlášené pacientem a bezpečnost.

Demografické údaje mezi skupinou užívající sunitinib a skupinou užívající placebo byly srovnatelné. Navíc 49 %
pacientů, kteří užívali sunitinib, mělo endokrinně nefunkční tumor, oproti 52 % pacientů, kteří užívali placebo.
Celkem 92 % pacientů z obou skupin mělo jaterní metastázy.

Použití analog somatostatinu bylo v tomto klinickém hodnocení povoleno.

Celkově 66 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo dříve systémovou léčbu, ve srovnání se 72 % pacientů,
kteří užívali placebo. Navíc 24 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo léčbu analogy somatostatinu ve
srovnání s 22 % pacientů, kteří užívali placebo.

Bylo pozorováno klinicky signifikantní zlepšení PFS dle hodnocení zkoušejících při užívání sunitinibu ve srovnání
s placebem. Medián PFS byl 11,4 měsíců ve skupině, která užívala sunitinib, ve srovnání s 5,5 měsíci ve skupině,
která užívala placebo [poměr rizika: 0,418 (95% CI: 0,263; 0,662) p=0,0001)]; podobné výsledky progrese
onemocnění byly pozorovány, když hodnocení léčebné odpovědi bylo založeno na aplikaci RECIST kritérií na
hodnocení velikosti tumoru zkoušejícími – viz tabulka 4. Poměr rizika (HR) favorizující použití sunitinibu byl
pozorován u všech podskupin podle hodnocených základních charakteristik včetně počtu předchozích systémových
terapií. Celkově 29 pacientů v rameni sunitinib a 24 v rameni s placebem nepodstoupilo dříve žádnou systémovou
léčbu; mezi těmito pacienty byl HR pro PFS 0,365 (95% CI: 0,156; 0,857), p=0,0156. Podobně u 57 pacientů v
rameni se sunitinibem (včetně 28 pacientů s jednou předcházející systémovou léčbou a 29 pacientů se dvěma nebo
více předchozími systémovými léčbami) a 61 pacientů v rameni s placebem (včetně 25 pacientů s jednou
předcházející systémovou léčbou a 36 pacientů se dvěma nebo více předchozími systémovými léčbami), byl HR
pro PFS 0,456 (95% CI: 0,264; 0,787), p=0,0036.

Analýza senzitivity pro PFS byla vedena tam, kde byla progrese založena na hodnocení velikosti nádoru
zkoušejícími a kde všechny subjekty cenzorované z jiných důvodů než ukončení studie byly léčeny jako případy s
PFS. Tato analýza poskytla konzervativní odhad/hodnocení léčebného účinku sunitinibu a podpořila primární
analýzu, demonstrující poměr rizika HR 0,507 (95% CI: 0,350; 0,733), p=0,000193. Pivotní studie u
pankreatických NET byla ukončena předčasně na doporučení nezávislé komise pro sledování léčiv a primární
cílový parametr byl založen na hodnocení zkoušejících, obojí mohlo ovlivnit odhadovaný léčebný efekt.

V zájmu vyřazení bias v hodnocení PFS zkoušejícími byla provedena BICR CT scanů, která podpořila hodnocení
zkoušejících, jak ukazuje tabulka 4.

Tabulka 4. Účinnost u pNET - výsledky studie fáze
Parametr účinnosti Sunitinib
(n = 86)
Placebo
(n = 85)
Poměr rizika
(95% CI)
p-hodnota
Přežití bez progrese podle hodnocení
zkoušejících [medián, měsíce (95%
CI)]
11,(7,4; 19,8)
5,(3,6; 7,4)
0,(0,263; 0,662) 0,0001a
Přežití bez progrese [medián,
měsíce (95% CI)] podle hodnocení
odpovědi tumoru založeném na
aplikaci RECIST kritérií na
hodnocení tumoru zkoušejícím
12,6
(7,4; 16,9)
5,4
(3,5; 6,0)
0,401
(0,252; 0,640) 0,000066a
Přežití bez progrese [medián,
měsíce (95% CI)] podle zaslepené
nezávislé centrální revize hodnocení
tumoru
12,6
(11,1; 20,6)
5,8
(3,8; 7,2)
0,315
(0,181; 0,546) 0,000015a
Celkové přežití [5leté sledování]
[medián, měsíce (95% CI)]
38,(25,6; 56,4)
29,(16,4; 36,8)
0,(0,504; 1,057) 0,0940a
Výskyt objektivní odpovědi
[%, (95% CI)]
9,(3,2; 15,4) 0 NA 0,0066b
Zkratky: CI=interval spolehlivosti, n=počet pacientů, NA=není k dispozici, pNET=pankreatické neuroendokrinní
tumory, RECIST=kritéria pro vyhodnocení odpovědi u solidních tumorů.
a dvoustranný nestratifikovaný log-rank test
b Fisher’s Exact test

Obrázek 1. PFS analýza ve studii fáze 3 u pNET - Kaplan-Meierův graf

osa x = Čas (měsíce); osa y = Pravděpodobnost přežití bez známek progrese (%);
── sunitinib (n=86), Medián 11,4 měsíců
------ Placebo (n=85) Medián 5,5 měsíců;
Poměr rizika = 0,42 95% CI (0,26 – 0,66) p = 0,Počet subjektů s rizikem
Zkratky: CI = interval spolehlivosti, N = počet pacientů, PFS = doba přežití bez progrese, pNET = pankreatické
neuroendokrinní tumory.

Data pro celkové přežití v době ukončení studie [20,6 měsíců (95% interval spolehlivosti: 20,6; medián nedosažen)
pro rameno se sunitinibem oproti NR (nedosaženo) v ramenu s placebem (95% interval spolehlivosti: 15,5; medián
nedosažen) HR: 0,409 (95% interval spolehlivosti: 0,187; 0,894), p=0,0204] nebyla konečná. V rameni sunitinibu
bylo hlášeno 9 úmrtí, v rameni placeba 21 úmrtí.

Při progresi onemocnění byli pacienti odslepeni a pacientům ve skupině s placebem byla nabídnuta léčba
sunitinibem v rozšířené otevřené studii. V důsledku předčasného ukončení studie byla všem zbývajícím pacientům
nabídnuta léčba sunitinibem v této rozšířené otevřené studii. Celkově 59 z 85 pacientů (69,4 %) z ramene s
placebem přešlo do otevřené studie se sunitinibem, která byla určená pro pacienty po progresi onemocnění nebo
pro pacienty, kteří po odslepení na konci studie byli v rameni s placebem. Data celkového přežití pozorovaná po
5letém sledování v této rozšířené otevřené studii ukázala HR 0,730 (95% interval spolehlivosti: 0,504; 1,057).

Výsledky z dotazníku European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire
(EORTC QLQ-C30) ukázaly, že celková se zdravím související kvalita života a 5 oblastí činností (fyzická, funkční,
kognitivní, emocionální a společenská) byly u pacientů léčených sunitinibem zachována ve srovnání s placebem s
limitovaným výskytem nežádoucích účinků.

U pacientů s progredujícím, pokročilým/metastazujícím, dobře diferencovaným, neresektovatelným pNET byla
provedena mezinárodní multicentrická jednoramenná otevřená studie fáze IV ke zhodnocení účinnosti a
bezpečnosti sunitinibu.

Sto šest pacientů (kohorta 61 nepředléčených pacientů a kohorta 45 pacientů léčených v pozdějších liniích)
podstoupilo léčbu perorálně podávaným sunitinibem v dávce 37,5 mg jednou denně dle režimu kontinuálního
denního dávkování.

Medián PFS dle hodnocení zkoušejícího byl 13,2 měsíce a to jak v celkové populaci (95% CI: 10,9; 16,7), tak v
nepředléčené kohortě (95% CI: 7.4; 16.8).

Pediatrická populace
Zkušenosti s používáním sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2).

Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu I. fáze s eskalací dávky u 35 pacientů zahrnujících pediatrických pacientů (věk 3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk: 18 až 21 let) s refrakterními
solidními tumory, kdy většina z nich měla při zařazení mozkový tumor jako primární diagnózu. V první části studie
byla pozorována dávku limitující kardiotioxicita, a proto byla studie pozměněna, aby vyloučila pacienty s
předchozí expozicí potenciálně kardiotoxickým terapiím (včetně antracyklinů) nebo ozařování srdce. V druhé části
studie zahrnující pacienty s předchozí protinádorovou léčbou, ale bez rizikových faktorů pro srdeční toxicitu, byl
sunitinib všeobecně dobře snášen a klinicky zvladatelný při dávce 15 mg/m2 denně (MTD) v režimu 4/2. Žádný ze
subjektů hodnocení nedosáhl úplné odpovědi nebo částečné odpovědi. Stabilní onemocnění bylo pozorováno u pacientů (17 %). Jeden pacient s GIST byl zařazen s úrovní dávky 15 mg/m2, aniž by se prokázal
jakýkoliv přínos. Pozorované nežádoucí účinky léku byly celkově podobné účinkům pozorovaným u dospělých
(viz bod 4.8).

Byla provedena otevřená studie fáze II u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (věk 3 až 16 let) a mladé dospělé pacienty (věk 18 až 19 let) s HGG nebo ependymomem. V době plánované průběžné analýzy byla
studie ukončena z důvodu nedostatečné kontroly onemocnění. Medián PFS byl ve skupině s HGG 2,3 měsíce a ve
skupině s ependymomem 2,7 měsíce. Medián OS byl ve skupině s HGG 5,1 měsíce a ve skupině s ependymomem
12,3 měsíce. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky spojenými s léčbou (≥ 10 %) byly v obou skupinách
společně pokles počtu neutrofilů (6 pacientů [20,7 %] a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]) (viz bod 4.8).

Výsledky studie fáze 1/2 s perorálně podávaným sunitinibem u 6 pediatrických pacientů s GIST ve věku 13 až let, kterým byl podáván sunitinib v režimu 4/2 v dávkách mezi 15 mg/m2 denně a 30 mg/m2 denně, a dostupná
publikovaná data (20 pediatrických nebo mladých dospělých pacientů s GIST) prokázaly, že léčba sunitinibem
vedla ke stabilizaci onemocnění u 18 z 26 pacientů (69,2 %)
po selhání léčby imatinibem nebo s intolerancí imatinibu (16 z 21 pacientů se stabilním onemocněním) nebo de
novo / po operaci (2 z 5 pacientů se stabilním onemocněním). V rámci této studie fáze 1/2 bylo u 3 ze 6 pacientů
pozorováno stabilní onemocnění a progrese onemocnění (1 pacient dostával neoadjuvantní a 1 pacient dostával
adjuvantní imatinib). V rámci stejné studie byly u 4 ze 6 pacientů (66,7 %) pozorovány nežádoucí účinky spojené s
léčbou 3–4. stupně (3. stupeň – hypofosfatemie, neutropenie a trombocytopenie, každý u 1 pacienta a 4. stupeň –
neutropenie u 1 pacienta). V publikacích jsou navíc u 5 pacientů uváděny tyto nežádoucí účinky přípravku 3.
stupně: únava (2), gastrointestinální nežádoucí účinky přípravku (včetně průjmu) (2), hematologické nežádoucí
účinky přípravku (včetně anémie) (2), cholecystitida (1), hypertyreóza (1) a mukozitida (1).

Populační farmakokinetická analýza a farmakokinetická/farmakodynamická analýza byla provedena v daném
rozsahu s cílem extrapolovat PK a klíčové cílové parametry bezpečnosti a účinnosti sunitinibu u pediatrických
pacientů s GIST (věk: 6 až 17 let). Tato analýza byla založena na údajích shromážděných od dospělých s GIST
nebo solidními tumory a od pediatrických pacientů se solidními tumory. Na základě modelačních analýz se
neprokázalo, že mladší věk a menší velikost těla negativně ovlivňují odpověď na expozici sunitinibu v plazmě z
hlediska bezpečnosti a účinnosti. Neukázalo se, že poměr přínosů a rizika sunitinibu je negativně ovlivněn mladším
věkem nebo menší velikostí těla, ale je hlavně určován expozicí léku v plazmě.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním
léčivým přípravkem obsahujícím sunitinib u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu ledviny
nebo ledvinné pánvičky (s výjimkou nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných buněk,
mezoblastického nádoru ledvin, renálního medulárního karcinomu a rabdomyosarkomu ledviny), (viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním
léčivým přípravkem obsahujícím sunitinib u všech skupin pediatrické populace pro léčbu
gastroenteropankreatických neuroendokrinních tumorů (s výjimkou neuroblastomu, neuroganglioblastomu a
feochromocytomu), (viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika sunitinibu byla hodnocena u 135 zdravých dobrovolníků a u 266 pacientů se solidními tumory.
Farmakokinetické parametry byly během testování podobné jak u zdravých dobrovolníků, tak u populace pacientů
se všemi solidními tumory.

V dávkovacím rozmezí 25 až 100 mg rostly proporcionálně s dávkou jak plocha pod křivkou plazmatické
koncentrace v čase (AUC), tak maximální koncentrace Cmax. Při opakovaném denním podávání se sunitinib
akumuluje 3- až 4krát a jeho primární aktivní metabolit 7- až 10krát.
Koncentrace sunitinibu v rovnovážném stavu a koncentrace jeho primárního aktivního metabolitu jsou dosaženy v
průběhu 10-14 dní. Čtrnáctý den je kombinovaná plazmatická koncentrace sunitinibu a jeho aktivního metabolitu
62,9–101 ng/ml, což je cílová koncentrace predikovaná z preklinických dat, která inhibuje fosforylační receptor in
vitro a následně působí zastavení růstu nádoru či jeho redukci in vivo. Primární aktivní metabolit se podílí z 23 %
až 37 % na celkové expozici. Během testování režimů opakovaných denních podávání či opakovaných
dávkovacích cyklů nebyly pozorovány žádné signifikantní změny ve farmakokinetice sunitinibu či jeho primárního
aktivního metabolitu.

Absorpce
Po perorálním podání sunitinibu jsou hodnoty Cmax pozorovány obecně v době 6–12 hodin do dosažení času
maximální koncentrace (tmax) po podání.

Jídlo nemá žádný vliv na biologickou dostupnost sunitinibu.

Distribuce
Během studií in vitro byla vazba sunitinibu a jeho primárního aktivního metabolitu na lidské plazmatické proteiny
95%, resp. 90% bez zjevné závislosti na koncentraci. Zdánlivý distribuční objem sunitinibu (Vd) byl velký – 2230 l,
což ukazuje na distribuci do tkání.

Metabolické interakce
In vitro počítané hodnoty Ki pro všechny zkoušené isoformy cytochromu P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 a CYP4A9/11) prokázaly, že sunitinib a
jeho primární aktivní metabolit pravděpodobně neindukují klinicky významnou měrou metabolismus jiných
aktivních látek, které mohou být metabolizovány těmito enzymy.

Biotransformace
Sunitinib je primárně metabolizován izoformou CYP, CYP3A4, který vytváří jeho primární aktivní metabolit
desethylsunitinib, který je dále metabolizován stejným izoenzymem.

Současnému podání sunitinibu se silnými CYP3A4 induktory či inhibitory se má vyhnout, neboť plazmatické
hladiny sunitinibu mohou být alterovány (viz body 4.4 a 4.5).

Eliminace
Exkrece je primárně stolicí (61 %) s renální eliminací nezměněné aktivní látky a metabolitů představující 16 %
podané dávky. Sunitinib a jeho primární aktivní metabolit byly hlavními složkami identifikovanými v plazmě, moči
a ve stolici a představovaly 91,5 %, 86,4 % a 73,8 % radioaktivity v odebraných vzorcích, v uvedeném pořadí.
Nevýznamné metabolity byly identifikovány v moči a stolici, ale obecně nebyly nalezeny v plazmě. Celková
perorální clearance (CL/F) byla 34-62 l/hod. Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl eliminační poločas
sunitinibu přibližně 40–60 hodin a jeho primárního aktivního desethylmetabolitu přibližně 80–110 hodin.

Současné podávání s léčivými přípravky, jež jsou inhibitory BCRP
Sunitinib je v podmínkách in vitro substrátem efluxního transportéru BCRP. Ve studii A6181038 současné
podávání s gefitinibem, inhibitorem BCRP, nemělo klinicky významný účinek na Cmax, ani AUC sunitinibu, ani
celkového léčiva (sunitinib + metabolit) (viz bod 4.5). V této multicentrické otevřené studii fáze 1/2 byla zkoumána
bezpečnost/snášenlivost, maximální tolerovaná dávka a protinádorová aktivita sunitinibu v kombinaci s gefitinibem
u subjektů s MRCC. Farmakokinetika gefitinibu (250 mg denně) a sunitinibu (37,5 mg [kohorta 1, n = 4] nebo mg [kohorta 2, n = 7] denně v režimu 4 týdny s léčbou/2 týdny bez léčby) při současném podávání byla hodnocena
jako sekundární cíl studie. Změny ve farmakokinetických parametrech sunitinibu neměly žádný klinický význam a
nenaznačovaly žádné lékové interakce; avšak vzhledem k relativně nízkému počtu subjektů (n = 7 + 4) a středně
velké variabilitě mezi pacienty ve farmakokinetických parametrech je třeba při interpretacích farmakokinetických
lékových interakcí zjištěných v této studii postupovat obezřetně.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Sunitinib a jeho primární metabolit jsou metabolizovány převážně v játrech. Systémové expozice jednorázové
dávky sunitinibu byly u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (stupeň A a B dle Childa-
Pugha) v porovnání s pacienty s normální funkcí jater podobné. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater stupně
C dle Childa-Pugha nebyly studie se sunitinibem prováděny.

Ze studií u pacientů s karcinomem byli vyloučeni pacienti s ALT nebo AST > 2,5 x ULN (horní hranice
normálních hodnot), nebo > 5,0 x ULN v rámci jaterních metastáz.

Porucha funkce ledvin
Populační farmakokinetická analýza prokázala, že clearance sunitinibu (CL/F) nebyla ovlivněna clearancí
kreatininu (CLcr) v hodnoceném rozmezí (42–347 ml/min). Systémové expozice po jednotlivé dávce sunitinibu
byly u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min) v porovnání se subjekty s normální funkcí
ledvin (CLcr > 80 ml/min) podobné. Ačkoliv sunitinib a jeho primární metabolit nebyly u subjektů v terminálním
stadiu funkce ledvin hemodialýzou eliminovány, celkové systémové expozice byly ve srovnání se subjekty s
normální funkcí ledvin nižší o 47 % u sunitinibu a o 31 % u jeho primárního metabolitu.

Tělesná hmotnost, stav výkonnosti
Populační farmakokinetické analýzy na základě demografických dat ukazují, že není nutná úprava počáteční dávky
dle tělesné hmotnosti či stavu výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Pohlaví
Dostupná data ukazují, že ženy mohou mít asi o 30 % nižší clearance sunitinibu (CL/F) než muži; tento rozdíl však
nutně nevyžaduje úpravy počátečních dávek.

Pediatrická populace
Zkušenosti s použitím sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2). Byly dokončeny populační
farmakokinetické analýzy databáze souhrnných údajů od dospělých pacientů s GIST a solidními tumory a
pediatrických pacientů se solidními tumory. Byly provedeny postupné modelační analýzy kovariát s cílem
vyhodnotit vliv věku a velikosti těla (celková tělesná hmotnost nebo celková plocha povrchu těla) a rovněž dalších
kovariát na důležité PK parametry sunitinibu a jeho aktivního metabolitu. Kromě testovaných kovariát týkajících se
věku a velikosti těla byl významnou kovariátou pro clearance sunitinibu věk (čím mladší věk pediatrického
pacienta, tím nižší clearance). Podobně byla významnou kovariátou pro clearance aktivního metabolitu i plocha
tělesného povrchu (čím menší plocha povrchu těla, tím nižší clearance).

Na základě integrované populační farmakokinetické analýzy dat shromážděných ze 3 pediatrických studií (2 studií
zabývajících se solidními nádory u pediatrických pacientů a 1 studie zabývající se pediatrickými pacienty s GIST;
věk: 6 až 11 let a 12 až 17 let) byla navíc významnou kovariátou pro clearance sunitinibu a jeho aktivního
metabolitu i výchozí plocha tělesného povrchu (BSA). Na základě této analýzy se předpokládá, že dávka přibližně
20 mg/m2 denně u pediatrických pacientů s BSA v rozmezí 1,10 až 1,87 m2 poskytne srovnatelné plazmatické
expozice sunitinibu a jeho aktivního metabolitu (75 až 125 % AUC) jako dávka 50 mg sunitinibu denně v režimu
4/2 u dospělých s GIST (AUC 1233 ng.h/ml).
U studií zabývajících se pediatrickými pacienty byla počáteční dávka sunitinibu 15 mg/m2 (na základě maximální
tolerované dávky identifikované ve studii I. fáze s eskalací dávky, viz bod 5.1), přičemž u pediatrických pacientů s
GIST byla zvýšena na 22,5 mg/m2 a následně na 30 mg/m2 (nepřesáhla celkovou dávku 50 mg/den) v závislosti na
bezpečnosti/toleranci pacienta. U pediatrických pacientů s GIST byla také podle publikované literatury vypočtená
počáteční dávka 16,6 mg/m2 až 36 mg/m2 zvýšena až na 40,4 mg/m2 (nepřesáhla celkovou dávku 50 mg/den).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity s opakovanou dávkou prováděných u potkanů a opic trvajících až 9 měsíců byly primárně
zjištěnými cílovými orgány nežádoucího působení gastrointestinální trakt (zvracení a průjem u opic); nadledviny
(kortikální kongesce a/nebo krvácení u potkanů a opic, s nekrózou následovanou fibrózou u potkanů);
hemolymfopoetický systém (hypocelularita kostní dřeně a lymfoidní deplece thymu, sleziny a lymfatických uzlin);
exokrinní pankreas (degranulace acinárních buněk s ojedinělou nekrózou buněk); slinné žlázy (acinární
hypertrofie); kosti/klouby (ztluštění epifyzárních štěrbin); děloha (atrofie) a ovaria (snížený folikulární vývoj).
Všechny nálezy se vyskytly po klinicky významné plazmatické expozici sunitinibu. Navíc účinky pozorované v
jiných studiích zahrnovaly prodloužení QTc intervalu, snížení LVEF a testikulární tubulární atrofii, nárůst
mezangiálních buněk v ledvinách, krvácení v gastrointestinálním traktu a ústní sliznici, hypertrofii buněk
adenohypofýzy. Změny na děloze (atrofie endometria) a na epifyzárních štěrbinách (ztluštění metafýzy nebo
dysplazie chrupavky) jsou považovány za související s farmakologickým účinkem sunitinibu. Většina těchto nálezů
byla reverzibilní po 2 až 6 týdnech bez léčby.

Genotoxicita
Genotoxický potenciál sunitinibu byl hodnocen in vitro a in vivo. Při použití metabolické aktivace jater potkanů
nebyl sunitinib mutagenní u bakterií. Sunitinib nevyvolal in vitro strukturální chromozomální aberace v lidských
lymfocytech z periferní krve. Polyploidie (numerické chromozomální aberace) byla pozorována in vitro v lidských
lymfocytech z periferní krve jak za přítomnosti, tak při absenci metabolické aktivace. Sunitinib nebyl klastogenní
pro kostní dřeň potkanů in vivo. Účinek hlavního aktivního metabolitu na genetickou toxicitu nebyl hodnocen.

Kancerogenita
V jednoměsíční studii pro stanovení rozmezí perorální dávky (0, 10, 25, 75, nebo 200 mg/kg/den) za použití
žaludeční sondy při kontinuálním denním podávání u rasH2 transgenních myší byly při nejvyšších testovaných
dávkách (200 mg/kg/den) pozorovány karcinom a hyperplazie Brunnerových žláz duodena.

Byla provedena 6měsíční studie kancerogenity za použití žaludeční sondy s kontinuálním denním podáváním (0, 8,
25, 75 [sníženo na 50] mg/kg/den) u rasH2 transgenních myší. Byly pozorovány gastroduodenální karcinomy,
zvýšený výskyt hemangiosarkomů, a/nebo hyperplazie sliznice žaludku při dávkách ≥ 25 mg/kg/den podávaných
po dobu 1 nebo 6 měsíců (≥ 7,3 x AUC pacientů s doporučenou denní dávkou - RDD).

Ve 2leté studii kancerogenity na potkanech (0; 0,33; 1 nebo 3 mg/kg/den) vedlo podání sunitinibu v 28denních
cyklech následované 7denní pauzou bez dávky ke zvýšení výskytu feochromocytomů a hyperplazie dřeně
nadledvin u samců potkanů dostávajících 3 mg/kg/den po dobu > 1 roku (≥ 7,8 krát AUC pacientů s doporučenou
denní dávkou). Karcinom Brunnerových žláz duodena se objevil při dávce ≥ 1 mg/kg/den u samic a při dávce mg/kg/den u samců a hyperplazie sliznice žaludku byla patrná při dávce 3 mg/kg/den u samců, respektive se
objevila při ≥ 0,9; 7,8 a 7,8 násobku AUC pacientů s doporučenou denní dávkou v uvedeném pořadí. Význam
neoplastických zjištění pozorovaných u rasH2 transgenních myší a ve studiích kancerogenity u potkanů při léčbě
sunitinibem je u člověka nejasný.

Reprodukční a vývojová toxicita
Ve studiích reprodukční toxicity nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců nebo samic.
Nicméně ve studiích toxicity s opakovanými dávkami prováděnými na potkanech a opicích byly pozorovány při
klinicky významné systémové expozici účinky na fertilitu samic v podobě atrezie folikulů, degenerace žlutého
tělíska, změn endometria v děloze a snížené hmotnosti dělohy a ovarií. Byl pozorován účinek na fertilitu samců
potkanů v podobě tubulární atrofie ve varlatech, redukce spermií v nadvarlatech a koloidní deplece v prostatě a
semenných váčcích při plazmatické expozici odpovídající 25násobku systémové expozice u člověka.

Embryofetální mortalita u potkanů se projevovala signifikantním snížením počtu živých plodů, zvýšeným počtem
resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátou a celkovou ztrátou vrhu u 8 z 28 březích samic při plazmatické expozici
odpovídající 5,5násobku systémové expozice u člověka. U králíků se jednalo o snížení hmotnosti gravidní dělohy a
snížení počtu živých plodů způsobené zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátu a celkovou
ztrátu vrhu u 4 ze 6 březích samic při plazmatických expozicích odpovídajících 3násobku systémové expozice u
člověka. Léčba potkanů sunitinibem během organogeneze vedla k ovlivnění vývoje při ≥ 5 mg/kg/den, což se
projevilo zvýšeným výskytem kosterních malformací plodu, převážně charakterizovaných jako opožděná osifikace
hrudních/lumbálních obratlů; tyto účinky se vyskytly při plazmatické expozici odpovídající 5,5násobku systémové
expozice u člověka. U králíků se ovlivnění vývoje projevilo zvýšenou incidencí rozštěpu rtu při plazmatické
expozici přibližně srovnatelné s klinickou a rozštěpu rtu a rozštěpu patra při plazmatické expozici odpovídající
2,7násobku systémové expozice u člověka.

Sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/den) byl hodnocen ve studii pre-a postnatálního rozvoje u březích samic potkanů. Při
dávce > 1 mg/kg/den došlo ke snížení tělesné hmotnosti samic během gestace a laktace, nicméně až do dávky mg/kg/den (očekávaná expozice > 2,3 x AUC pacientů s doporučenou denní dávkou) nebyla pozorována žádná
mateřská reprodukční toxicita. Snížené tělesné hmotnosti u potomků byly pozorovány během období před a po
odstavení při dávce 3 mg/kg/den. Žádný rozvoj toxicity nebyl pozorován při dávce 1 mg/kg/den (přibližná expozice
≥ 0,9 x AUC pacientů s doporučenou denní dávkou).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Mannitol (E 421)
Sodná sůl kroskarmelosy
Povidon (E 1201)
Magnesium-stearát (E 470b)

Sunitinib STADA 12,5 mg tvrdé tobolky
Tělo a víčko tobolky
Červený oxid železitý (E 172)
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina

Bílý inkoust
Šelak
Oxid titaničitý (E 171)
Propylenglykol (E 1520)

Sunitinib STADA 25 mg tvrdé tobolky
Tělo a víčko tobolky
Černý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina

Bílý inkoust
Šelak
Oxid titaničitý (E 171)
Propylenglykol (E 1520)


Sunitinib STADA 50 mg tvrdé tobolky
Tělo a víčko tobolky
Černý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina


Bílý inkoust
Šelak
Oxid titaničitý (E 171)
Propylenglykol (E 1520)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Papírová krabička s Al-OPA/Al/PVC blistry obsahující 28, 30 tvrdých tobolek.
Papírová krabička s Al-OPA/Al/PVC perforovanými jednodávkovými blistry obsahujícími 28 x 1, 30 x 1 tvrdou
tobolku.
Papírová krabička s lahvičkami z vysokohustotní polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým (PP) dětským
bezpečnostním šroubovacím uzávěrem obsahující 30 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-61118 Bad Vilbel
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Sunitinib STADA 12,5 mg tvrdé tobolky : 44/296/18-C
Sunitinib STADA 25 mg tvrdé tobolky: 44/297/18-C
Sunitinib STADA 50 mg tvrdé tobolky : 44/298/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU

30. 6.