Sorafenib viatris

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX02.
12

Sorafenib je multikinázový inhibitor, který má jak antiproliferační, tak antiangiogenní vlastnosti,
což bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Sorafenib je multikinázový inhibitor, který snižuje proliferaci nádorových buněk in vitro.
Sorafenib inhibuje růst nádorů u širokého spektra štěpů lidské nádorové tkáně u myší bez
thymu a zároveň redukuje nádorovou angiogenezi. Sorafenib inhibuje aktivitu cílových
receptorů přítomných v nádorových buňkách (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c–KIT, a
FLT–3) a v cévním systému tumoru (CRAF, VEGFR–2, VEGFR–3 a PDGFR–β). RAF
kinázy jsou serin/treoninkinázy, zatímco c–KIT, FLT–3, VEGFR–2, VEGFR–3 a PDGFR–
β jsou receptory tyrozinkináz.

Klinická účinnost

Klinická bezpečnost a účinnost sorafenibu byla studována u pacientů s hepatocelulárním
karcinomem (HCC) a u pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC).

Hepatocelulární karcinom

Studie 3 (studie 100554) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená,
placebem kontrolované studie fáze III, které se zúčastnilo 602 pacientů s hepatocelulárním
karcinomem. Demografické charakteristiky a charakteristiky základního onemocnění byly ve
skupině pacientů léčených sorafenibem a v placebové skupině srovnatelné s ohledem na
výkonnostní stav dle ECOG škály (výkonnostní stav 0: 54 % vs. 54 %; výkonnostní stav 1: 38 %
vs. 39 %; výkonnostní stav 2: 8 % vs. 7 %), TNM klasifikaci (stadium I: <1 % vs. <1 %; stadium
II: 10,4 % vs. 8,3 %; stadium III: 37,8 % vs. 43,6 %; stadium IV: 50,8 % vs. 46,9 %) a BCLC
skóre (stadium B: 18,1 % vs. 16,8 %; stadium C: 81,6 % vs. 83,2 %; stadium D: <1 % vs. 0 %).

Studie byla zastavena poté, kdy hodnota OS (celkové přežití) v plánované interim analýze
překročila předem stanovené hranice účinnosti. Tato analýza OS prokázala statisticky
významně lepší výsledky celkového přežití (OS) při léčbě sorafenibem, v porovnání s
placebem (HR: 0,69; p = 0,00058, viz tabulka 2).

Studie poskytla jen omezené údaje o pacientech s poruchou funkce jater Child-Pugh B a do
studie byl zařazen pouze jeden pacient s poruchou funkce jater Child-Pugh C.

Tabulka 2: Přehled výsledků účinnosti ze studie 3 (studie 100554) u
pacientů s hepatocelulárním karcinomem

Parametr účinnosti Sorafenib (n=299) Placebo (n=303) p-hodnota HR (95% CI)
Celkové přežití
(Overall Survival–OS)
[medián, týdny (95% CI]
46,(40,9; 57,9)
34,(29,4; 39,4) 0,00058*
0,(0,55;
0,87)
Doba do progrese
(Time to Progression–TTP)
[medián, týdny (95% CI] **
24,(18,0; 30,0)
12,(11,7; 17,1) 0,0,(0,45;
0,74)
CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik (sorafenib oproti placebu)
* statisticky signifikantní, protože p-hodnota leží pod předem stanovenou hranicí
statistické významnosti dle O‘Brien Fleming, jejíž hodnota je 0,0077.
** nezávislé radiologické hodnocení
13

Druhá mezinárodní, multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie fáze III (studie 4, 11849) hodnotila klinický přínos sorafenibu u pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem. Tato studie, která se prováděla v
Číně, Koreji a na Tchaj-wanu, potvrdila nálezy získané ve studii 3 ohledně příznivého
poměru prospěšnosti/rizik sorafenibu (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).

Dle předem stanovených stratifikačních faktorů (výkonnostní stav dle ECOG škály,
přítomnost nebo nepřítomnost makroskopické vaskulární invaze a/nebo extrahepatální šíření
tumoru) byl poměr rizik ve studii 3 i 4 bylo setrvale příznivější při podávání sorafenibu než
při podávání placeba. Explorativní analýzy zkoumaných podskupin naznačily, že pacienti, u
kterých byly na začátku studie přítomny vzdálené metastázy, vykazovali méně výrazný
léčebný účinek.

Renální karcinom

Bezpečnost a účinnost sorafenibu při léčbě pokročilého karcinomu ledvin (RCC, renal cell
carcinoma) byla studována v rámci dvou klinických studií:

Studie 1 (studie 11213) byla fáze III, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná studie s 903 pacienty. Do studie byli zahrnuti pouze pacienti s
karcinomem z jasných renálních buněk a nízkým nebo středním rizikem MSKCC (Memorial
Sloan Kettering Cancer Center). Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití a přežití
bez progrese (PFS-progression-free survival).
Přibližně polovina pacientů byla dle klasifikace ECOG klasifikována jako stupeň (ECOG performance status = 0), polovina byla dle klasifikace MSKCC v prognostické
skupině s nízkým rizikem.
PFS bylo hodnoceno pomocí zaslepeného nezávislého radiologického posudku s použitím
RECIST kritérií. PFS analýza byla provedena u 769 pacientů ve 342 případech. Medián
PFS byl 167 dní u pacientů randomizovaných do skupiny se sorafenibem v porovnání s dny u pacientů v placebové skupině (HR = 0,44; 95% interval spolehlivosti: 0,35–0,55; p
<0,000001). Věk, MSKCC prognostická skupina, ECOG PS a předchozí terapie
neovlivnila rozsah léčebného účinku.

Předběžná analýza (druhá předběžná analýza) celkového přežití byla provedena u úmrtí z 903 pacientů. Nominální alfa hodnota pro tuto analýzu byla 0,0094. Medián přežití
byl 19,3 měsíců u pacientů randomizovaných do skupiny sorafenibu ve srovnání s 15,měsíci u pacientů v placebové skupině (HR = 0,77; 95% interval spolehlivosti: 0,63–0,95;
p = 0,015). V době této analýzy přešlo okolo 200 pacientů z placebové skupiny do skupiny
sorafenibu.

Studie 2 byla fáze II, studie s přerušením léčby s pacienty s metastazujícími malignitami
včetně RCC. Pacienti se stabilním onemocněním léčení sorafenibem byli randomizováni do
placebové skupiny nebo pokračovali v terapii sorafenibem. Přežití bez progrese u pacientů s
RCC bylo výrazně delší ve skupině sorafenibu (163 dní), než ve skupině s placebem (41 dní)
(p = 0,0001; HR = 0,29).

Prodloužení intervalu QT
V klinické farmakologické studii bylo u 31 pacientů zaznamenáváno měření QT/QTc před
léčbou (výchozí hodnota) a po léčbě. Po jednom 28denním léčebném cyklu, v době
nejvyšší koncentrace sorafenibu, byla hodnota QTcB prodloužena o 4 ± 19 ms a QTcF o ± 18 ms ve srovnání s výchozí hodnotou (placebo). U žádného ze subjektů nebyly
nalezeny během EKG monitorování po léčbě hodnoty QTcB a QTcF >500 ms (viz bod
4.4).
14

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií u všech podskupin pediatrické populace pro karcinom ledvin a karcinom ledvinné
pánvičky (kromě nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných buněk,
mesoblastického nefromu, medulárního karcinomu ledvin a rhabdoidního nádoru ledvin),
karcinom jater a karcinom intrahepatálních žlučových cest (kromě hepatoblastomu) (viz
bod 4.2, informace o podávání dětem).