SORAFENIB VIATRIS -

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sorafenib Viatris 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg sorafenibu (jakosorafenib-tosilát).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Červenohnědé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „200“ na jedné straně a na
druhé straně bez označení, o průměru 12,0 mm ± 5 %.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hepatocelulární karcinom

Sorafenib Viatris je indikován k léčbě hepatocelulárního karcinomu (viz bod 5.1).

Renální karcinom

Sorafenib Viatris je indikován k léčbě pacientů s pokročilým karcinomem ledvin, u nichž
předchozí léčba založená na interferonu-alfa nebo interleukinu-2 nebyla úspěšná nebo pro ně není
vhodná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Sorafenib Viatris má probíhat pod dohledem lékaře se zkušenostmi s podáváním
protinádorové terapie.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Sorafenib Viatris pro dospělé je 400 mg sorafenibu (dvě tablety
po 200 mg) dvakrát denně (to odpovídá celkové denní dávce 800 mg).

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví
neakceptovatelná toxicita.

Úprava dávkování

V případě výskytu očekávaných nežádoucích účinků přípravku může být nutné léčbu dočasně
přerušit nebo snížit dávky sorafenibu.

Jestliže je snížení dávky během léčby hepatocelulárního karcinomu (HCC) a pokročilého renálního
karcinomu (RCC) nezbytné, má být dávka přípravku Sorafenib Viatris redukována na dvě tablety o
obsahu 200 mg sorafenibu jednou denně (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Sorafenib Viatris u dětí a dospívajících ve věku  18let
nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti
Není třeba žádná úprava dávkování u starších pacientů (pacienti ve věku nad 65 let).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat.
Nejsou dostupné žádné údaje o podávání pacientům, jejichž stav vyžaduje dialýzu (viz bod 5.2).

U pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin se doporučuje monitorovat bilanci tekutin a elektrolyty.

Porucha funkce jater
Dávkování není třeba upravovat u pacientů s Child Pugh A nebo B (lehkou až středně těžkou)
poruchou funkce jater. Nejsou dostupné žádné údaje o podávání pacientům s Child Pugh C (těžkou)
poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Perorální podání.
Doporučuje se, aby sorafenib byl podáván bez jídla, nebo s nízkotučným, případně mírně tučným
jídlem. Jestliže pacient zamýšlí jíst jídlo bohaté na tuky, je zapotřebí užít tablety sorafenibu nejméně
hodinu před jídlem, nebo 2 hodiny po jídle. Tablety je třeba polknout a zapít sklenicí vody.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dermatologická toxicita

Kožní reakce na dlaních a chodidlech (palmoplantární erytrodysestezie) a vyrážka představují
nejčastější nežádoucí účinky při léčbě sorafenibem. Vyrážka a kožní reakce na dlaních a chodidlech
jsou obvykle CTC (Common Toxicity Criteria) třídy 1 a 2 a obvykle se vyskytují v průběhu prvních
šesti týdnů léčby sorafenibem. Léčba dermatologické toxicity může zahrnovat lokální terapii pro
symptomatickou úlevu, přechodné přerušení léčby a/nebo úpravu dávky sorafenibu, případně v
případech těžkých či přetrvávajících příznaků trvalé ukončení léčby sorafenibem (viz bod 4.8).

Hypertenze

U pacientů léčených sorafenibem byla pozorována zvýšená incidence arteriální hypertenze.
Hypertenze byla většinou lehká až středně těžká, k jejímu vzniku docházelo brzy po zahájení léčby
a bylo ji možné upravit standardní antihypertenzní terapií. Krevní tlak má být pravidelně sledován
a v případě potřeby upravován v souladu se standardními léčebnými postupy.
V případech těžké či přetrvávající hypertenze nebo při hypertenzní krizi, kdy selhala
antihypertenzní terapie, je třeba zvážit trvalé ukončení léčby sorafenibem (viz bod 4.8).

Aneurysmata a arteriální disekce

Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k
tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou
hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání sorafenibu toto riziko
pečlivě zvážit.

Hypoglykemie

Během léčby sorafenibem byl hlášen pokles hladiny glukózy v krvi, v některých případech klinicky
symptomatické a vyžadující hospitalizaci v důsledku ztráty vědomí. V případě symptomatické
hypoglykemie má být sorafenib dočasně vysazen. U diabetických pacientů má být pravidelně
kontrolována hladina glukózy v krvi, aby se zjistilo, zda je třeba upravit dávku antidiabetika.

Krvácení

Po podání sorafenibu může dojít k zvýšení rizika krvácení. Pokud se vyskytne krvácení
vyžadující léčbu, doporučuje se zvážit trvalé ukončení léčby sorafenibem (viz bod 4.8).

Srdeční ischemie a/nebo infarkt

V rámci randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studie (studie 1, viz bod 5.1) byl
zaznamenán zvýšený výskyt (4,9 %) případů srdeční ischemie/infarktu vyžadujících okamžitou léčbu
u skupiny pacientů léčených sorafenibem oproti výskytu takových případů v placebové skupině
(0,4 %). Ve studii 3 (viz bod 5.1) byla incidence případů srdeční ischemie/infarktu, které měly
souvislost s léčbou, 2,7 % u skupiny pacientů léčených sorafenibem ve srovnání s 1,3 % v placebové
skupině. Pacienti s nestabilním onemocněním koronárních tepen nebo nedávným infarktem
myokardu byli z těchto studií vyloučeni. U pacientů, u kterých dojde ke vzniku srdeční ischemie
a/nebo infarktu, je třeba zvážit přerušení nebo trvalé ukončení léčby sorafenibem (viz bod 4.8).

Prodloužení QT intervalu

Bylo zjištěno, že sorafenib prodlužuje QT/QTc interval (viz bod 5.1), což může vést ke zvýšenému
riziku komorových arytmií. Sorafenib je třeba podávat s opatrností pacientům, u kterých se rozvinulo
nebo u kterých by se mohlo rozvinout prodloužení QTc intervalu, tj. např. u pacientů s vrozeným
syndromem dlouhého QT, u pacientů léčených vysokými kumulativními dávkami antracyklinové
terapie, u pacientů užívajících určité antiarytmické přípravky nebo jiné léčivé přípravky navozující
prodloužení QT a u pacientů s poruchou elektrolytů jako hypokalemie, hypokalcemie nebo
hypomagnesemie. Pokud se těmto pacientům sorafenib podává, je nutné zvážit pravidelné
monitorování s kontrolou elektrokardiogramu a hodnot elektrolytů (magnesium, kalium, kalcium)
během léčby.

Gastrointestinální perforace

Gastrointestinální perforace je méně často se vyskytující příhodou a její výskyt byl hlášen u méně
než 1 % pacientů užívajících sorafenib. V některých případech nebyla spojena se zjevným
intraabdominálním tumorem. Terapie sorafenibem by měla být přerušena (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS)

V rámci sledování po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sorafenibem hlášeny
případy TLS, z nichž některé byly fatální. Mezi rizikové faktory TLS patří vysoká nádorová
zátěž, již existující chronická renální insuficience, oligurie, dehydratace, hypotenze a kyselá
moč. Tito pacienti mají být pečlivě sledováni a okamžitě léčeni dle klinické indikace a je u
nich třeba zvážit profylaktickou hydrataci.

Porucha funkce jater

Nejsou dostupné žádné údaje o podávání přípravku u pacientů s těžkou (Child Pugh C) poruchou
funkce jater. Protože se sorafenib eliminuje převážně játry, expozice může být zvýšená u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2).
Společné podávání s warfarinem
Občasné krvácivé příhody nebo zvýšené INR (International Normalized Ratio) bylo pozorováno u
některých pacientů užívajících současně warfarin a sorafenib. U pacientů, kteří současně užívají
warfarin nebo fenprokumon, je třeba pravidelně sledovat změny protrombinového času, INR nebo
klinické epizody krvácení (viz body 4.5 a 4.8).

Zhoršené hojení ran

Nebyly provedeny žádné formální studie na zjištění efektu sorafenibu na hojení ran. Přechodné
přerušení léčby sorafenibem se doporučuje z preventivních důvodů u pacientů podstupujících
rozsáhlejší chirurgický zákrok. Pro určení doby obnovení léčby po rozsáhlejších chirurgických
zákrocích je klinická zkušenost omezená. Proto musí být rozhodnutí opět začít terapii sorafenibem po
rozsáhlejších chirurgických zákrocích provedeno na základě klinického posouzení adekvátního
zahojení ran.

Starší pacienti

Byly hlášeny případy renálního selhání. Má být zváženo monitorování funkce ledvin.
Interakce s jinými léčivými přípravky
Při současném podávání sorafenibu společně s látkami, které jsou metabolizovány/eliminovány
převážně cestou UGT1A1 (např. irinotekan) nebo cestou UGT1A9 (viz bod 4.5), se doporučuje
opatrnost.
Při současném podávání sorafenibu a docetaxelu se doporučuje opatrnost (viz bod 4.5).
Současné podávání neomycinu nebo jiných antibiotik, která způsobují výrazné ekologické poruchy
gastrointestinální mikroflóry, může vést ke snížení biologické dostupnosti sorafenibu (viz bod 4.5).
Před zahájením léčby antibiotiky je třeba zvážit riziko snížení plasmatické koncentrace sorafenibu.

U pacientů s karcinomem plic z dlaždicových buněk, kteří byli léčeni sorafenibem a současně
chemoterapiemi založenými na platině, byla hlášena vyšší mortalita. Ve dvou randomizovaných
studiích s pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic byla v podskupině pacientů s karcinomem
z dlaždicových buněk, léčených sorafenibem v kombinaci s paklitaxelem/karboplatinou, zjištěna
hodnota HR pro celkové přežití 1,81 (95 % CI 1,19; 2,74) a v případě kombinace sorafenibu s
gemcitabinem/cisplatinou 1,22 (95 % CI 0,82; 1,80). Nepřevažovala jednotná příčina úmrtí, nicméně
u pacientů léčených sorafenibem a současně chemoterapiemi založenými na platině byla pozorována
zvýšená incidence těchto nežádoucích účinků: respirační selhání, krvácení a infekce.

Upozornění specifická pro určitá onemocnění

Renální karcinom

Vysoce rizikoví pacienti podle prognostické skupiny MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) nebyli zařazeni do studie fáze III u renálního karcinomu (viz studie 1 v bodě 5.1) a vztah
přínos-riziko u těchto pacientů nebyl hodnocen.

Informace o pomocných látkách

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Induktory metabolických enzymů

Podávání rifampicinu po dobu 5 dnů před podáním jednorázové dávky sorafenibu mělo za následek
snížení AUC sorafenibu v průměru o 37 %. Jiné induktory aktivity CYP3A4 a/nebo glukuronidace
(např. Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná), fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a
dexamethason) mohou také urychlit metabolizmus sorafenibu, a tak snížit jeho koncentraci.

Inhibitory CYP3A
Ketokonazol, silný inhibitor CYP3A4, podávaný jednou denně po dobu 7 dnů zdravým
dobrovolníkům mužského pohlaví, nezměnil průměrnou hodnotu AUC po podání jednorázové dávky
50 mg sorafenibu. Z těchto dat lze usuzovat, že klinická farmakokinetická interakce sorafenibu s
CYP3A4 inhibitory není pravděpodobná.

Substráty CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C
Sorafenib inhibuje in vitro CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9 s podobnou silou. V klinických
farmakologických studiích však současné podávání sorafenibu v dávce 400 mg dvakrát denně
s cyklofosfamidem, substrátem CYP2B6, nebo s paklitaxelem, substrátem CYP2C8, nevedlo ke
klinicky významné inhibici. Tyto údaje naznačují, že sorafenib v doporučené dávce 400 mg dvakrát
denně nemusí být in vivo inhibitorem CYP2B6 nebo CYP2C8.
Dále, současná léčba sorafenibem spolu s warfarinem, substrátem CYP2C9, nezpůsobila změnu
v průměrné hodnotě PT-INR oproti placebu. Proto lze také očekávat, že riziko pro klinicky
významnou in vivo inhibici CYP2C9 sorafenibem je nízké. Přesto je třeba hodnotu INR u pacientů
užívajících warfarin nebo fenprokumon pravidelně kontrolovat (viz bod 4.4).

Substráty CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C
Současné podávání sorafenibu a midazolamu, dextromethorfanu nebo omeprazolu, jež jsou
substráty pro cytochromy CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19, neovlivnilo expozici těchto látek. To
ukazuje, že sorafenib není ani inhibitorem ani induktorem těchto izoenzymů cytochromu P450.
Proto je klinická farmakokinetická interakce sorafenibu se substráty těchto enzymů
nepravděpodobná.

Substráty UGT1A1 a UGT1A
In vitro sorafenib inhibuje glukuronidaci zprostředkovanou UGT1A1 a UGT1A9. Klinický
význam těchto poznatků není znám (viz níže a bod 4.4).

In vitro studie indukce CYP enzymů

Hodnoty aktivit CYP1A2 a CYP3A4 se po léčbě kultivovaných lidských hepatocytů
sorafenibem nezměnily, což naznačuje, že sorafenib pravděpodobně není induktorem CYP1Aa CYP3A4.

Substráty P-gp

In vitro sorafenib prokazoval inhibici transportního proteinu P-glykoproteinu (P-gp). Zvýšení
plasmatické koncentrace substrátů P-gp jako je digoxin, nelze při současném podávání
sorafenibu vyloučit.

Kombinace s jinými cytostatiky

V rámci klinických studií byl sorafenib podáván s rozličnými jinými cytostatiky, jako jsou například
gemcitabin, cisplatina, oxaliplatina, paklitaxel, karboplatina, kapecitabin, doxorubicin, irinotekan,
docetaxel a cyklofosfamid, přičemž bylo použito jejich běžné dávkování. Sorafenib klinicky
významně neovlivnil farmakokinetiku gemcitabinu, cisplatiny, karboplatiny, oxaliplatiny ani
cyklofosfamidu.

Paklitaxel/karboplatina

o Podání paklitaxelu (225 mg/m2) a karboplatiny (AUC = 6) se sorafenibem (≤ 400 mg
dvakrát denně), s přerušením podávání sorafenibu na 3 dny (dva dny před a v den podání
paklitaxelu/karboplatiny), nemělo za následek výrazné ovlivnění farmakokinetiky
paklitaxelu.

o Současné podávání paklitaxelu (225 mg/m2, jednou za tři týdny) a karboplatiny (AUC = 6)
se sorafenibem (400 mg dvakrát denně, bez přerušení podávání) mělo za následek 47%
zvýšení expozice sorafenibu, 29% zvýšení expozice paklitaxelu a 50% zvýšení expozice OH paklitaxelu. Farmakokinetika karboplatiny nebyla ovlivněna.

Tato data ukazují, že v případě, kdy je sorafenib podáván současně s paklitaxelem a karboplatinou
s třídenní přestávkou podávání sorafenibu (dva dny před a v den podání paklitaxelu/karboplatiny),
není potřeba úprava dávkování. Klinický význam zvýšení expozice sorafenibu a paklitaxelu po
současném podávání sorafenibu bez přestávky v podávání, není znám.

Kapecitabin

Současné podávání kapecitabinu (750-1050 mg/m2 dvakrát denně, den 1-14 každých 21 dnů) a
sorafenibu (200 nebo 400 mg dvakrát denně, kontinuální nepřerušované podávání) nemělo za
následek žádné významné změny v expozici sorafenibu, expozice kapecitabinu se však zvýšila o
15-50 % a expozice 5-FU se zvýšila o 0-52 %. Klinický význam tohoto malého až mírného
zvýšení expozice kapecitabinu a 5-FU při současném podávání se sorafenibem není znám.

Doxorubicin/Irinotekan

Současné podávání sorafenibu vedlo ke zvýšení AUC doxorubicinu o 21 %. Pokud byl podán
s irinotekanem, jehož aktivní metabolit SN-38 je následně metabolizován cestou UGT1A1, došlo u
SN-38 k 67–120% vzestupu hodnoty AUC a hodnota AUC irinotekanu se zvýšila o 26–42 %.
Klinický význam těchto poznatků není znám (viz bod 4.4).

Docetaxel

Společné podání docetaxelu (75 nebo 100 mg/m2, podávané jednou za 21 dní) se sorafenibem (mg dvakrát denně nebo 400 mg dvakrát denně, podávaným ode dne 2 do dne 19 v rámci 21denního
cyklu, s 3denní přestávkou podávání okolo dne, kdy byl podán docetaxel) mělo za následek zvýšení
AUC docetaxelu o 36–80 % a zvýšení Cmax docetaxelu o 16–32 %. Při současném podávání
sorafenibu a doxetacelu se doporučuje postupovat opatrně (viz bod 4.4).

Kombinace s dalšími látkami

Neomycin
Současné podání neomycinu, nesystémové antimikrobiální látky používané k eradikaci
gastrointestinální flory, interferuje s enterohepatální recyklací sorafenibu (viz bod 5.Biotransformace a eliminace), což má za následek sníženou expozici sorafenibu. U zdravých
dobrovolníků, kteří podstoupili 5denní léčbu neomycinem, se průměrná expozice sorafenibu snížila o
54 %. Účinky jiných antibiotik nebyly studovány, ale pravděpodobně budou záviset na jejich
schopnosti interferovat s mikroorganismy, které vykazují glukuronidázovou aktivitu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání sorafenibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu včetně malformací (viz bod 5.3). U potkanů bylo demonstrováno, že sorafenib a
jeho metabolity prostupují placentou a sorafenib pravděpodobně má negativní účinky na plod.
Sorafenib se nemá během těhotenství podávat, pokud to není nezbytně nutné, a lze tak učinit pouze
po pečlivém zvážení poměru prospěšnosti pro matku a rizika pro plod. Ženy ve fertilním věku musí
během léčby používat účinnou antikoncepci.


Kojení

Není známo, jestli se sorafenib vylučuje do lidského mateřského mléka. U zvířat se sorafenib a/nebo
jeho metabolity do mléka vylučovaly. Protože sorafenib může narušit růst a vývoj dětí (viz bod 5.3),
ženy během léčby sorafenibem nesmí kojit.

Fertilita

Výsledky studií na zvířatech dále ukázaly, že sorafenib může narušit fertilitu u mužů i u žen
(viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie týkající se účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje. O tom, že by
sorafenib ovlivňoval schopnost řídit a obsluhovat stroje, není nic známo.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky, které byly zaznamenány, jsou infarkt
myokardu/ischemie myokardu, gastrointestinální perforace, léky vyvolaná hepatitida, krvácení a
hypertenze/hypertenzní krize.

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem, únava, alopecie, infekce, kožní reakce dlaní a
chodidel (odpovídající syndromu palmoplantární erytrodysestezie v klasifikaci MedDRA) a
vyrážka.

Nežádoucí účinky hlášené v mnohočetných klinických studiích a po uvedení přípravku na trh jsou
uvedeny níže v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů (MedDRA) a frekvence. Frekvence jsou
definované jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100),
vzácné (1/10 000 až <1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Všechny nežádoucí účinky hlášené u pacientů v mnohočetných klinických studiích a
po uvedení přípravku na trh

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce a
infestace
infekce folikulitida
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
lymfopenie leukopenie
neutropenie
anemie
trombocytopenie

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivní
reakce (včetně
kožních reakcí a
kopřivky)
anafylaktická
reakce
angioedém
Endokrinní
poruchy
hypotyreóza hypertyreóza
Poruchy
metabolismu
a výživy
anorexie
hypofosfatemie
hypokalcemie
hypokalemie
hyponatremie
hypoglykemie
dehydratace
Psychiatrické
poruchy
deprese
Poruchy
nervového
systému
periferní
senzorická
neuropatie
dysgeusie
zadní reverzibilní
leukoencefalopatie*
encefalo-
patie°
Poruchy ucha
a labyrintu
tinitus
Srdeční
poruchy
městnavé srdeční
selhání*
ischemie
myokardu a
infarkt
myokardu*
prodlouže-
ní QT
intervalu

Cévní
poruchy
hemoragie
(včetně
gastrointestinál-
ního krvácení*,
krvácení do
respiračního
traktu* a
krvácení do
mozku*)
hypertenze
návaly hypertenzní krize* aneurysmata
a arteriální
disekce
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Respirační,
hrudní a
mediastiná
lní poruchy
rinorea
dysfonie
příhody
podobné
intersticiálnímu
plicnímu
onemocnění*
(pneumonitida,
radiační
pneumonitida,
akutní
respirační tíseň
atd.)

Gastrointesti-
nální poruchy
průjem
nauzea
zvracení
zácpa
stomatitida
(zahrnující sucho
v ústech a
glosodynii)
dyspepsie
dysfagie
refluxní
onemocnění
žaludku a jícnu
pankreatitida
gastritida
gastrointestinální
perforace*

Poruchy jater
a žlučových
cest
vzestup bilirubinu a
žloutenka
cholecystitida
cholangitida
léky
indukova-
ná
hepatitida*

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
suchá kůže
vyrážka
alopecie
kožní reakce
dlaní a
chodidel**
erytém
svědění
keratoakantom/
karcinom kůže
z dlaždicových
buněk
exfoliativní
dermatitida
akné
olupování kůže
hyperkeratóza
ekzém
erythema
multiforme
znovu
vyvolaná
radiační
dermati-
tida
Stevensův-
Johnsonův
syndrom
leukocyto-
klastická
vaskulitida
toxická
epider-
mální
nekrolýza*

Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
artralgie myalgie
svalové spasmy
rabdo-
myolýza

Poruchy
ledvin a
močových
cest
renální selhání
proteinurie
nefrotický
syndrom

10
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy
reprodukčníh
o systému a
prsu
erektilní
dysfunkce
gynekomastie
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
únava
bolest (včetně
úst, břicha, kostí,
nádorová bolest
a bolest hlavy)
horečka
astenie
onemocnění
podobné
chřipce
zánět sliznic

Vyšetření pokles tělesné
hmotnosti
zvýšení amyláz
zvýšení lipáz
přechodné
zvýšení
transamináz
přechodné zvýšení
alkalické fosfatázy
v krvi
abnormální INR
abnormální hladina
protrombinu

* Tyto nežádoucí účinky mohou mít život ohrožující nebo fatální následky. Tyto účinky jsou
buď méně časté, nebo se vyskytují s frekvencí nižší než méně časté.
** Kožní reakce dlaní a chodidel odpovídá syndromu palmoplantární erytrodysestezie
v klasifikaci MedDRA.
° Případy byly hlášeny po uvedení přípravku na trh.
Další informace o vybraných nežádoucích účincích
Městnavé srdeční selhání
V klinických studiích, které sponzorovala společnost, bylo městnavé srdeční selhání
hlášeno jako nežádoucí příhoda u 1,9 % pacientů léčených sorafenibem (n = 2276). Ve
studii 11213 (RCC) byly nežádoucí příhody odpovídající městnavému srdečnímu selhání
hlášeny u 1,7 % pacientů léčených sorafenibem a u 0,7 % pacientů dostávajících placebo.
Ve studii 100554 (HCC) byly tyto příhody hlášeny u 0,99 % pacientů léčených
sorafenibem a u 1,1 % pacientů dostávajících placebo.

Další informace týkající se zvláštních skupin pacientů
V klinických studiích se vyskytly některé nežádoucí účinky, jako je kožní reakce dlaní a
chodidel, průjem, alopecie, pokles tělesné hmotnosti, hypertenze, hypokalcemie a
keratoakantom/karcinom kůže z dlaždicových buněk podstatně častěji u pacientů s
diferencovaným karcinomem štítné žlázy ve srovnání s pacienty ve studiích s renálním
karcinomem nebo hepatocelulárním karcinomem.

Abnormality laboratorních výsledků u pacientů s HCC (studie 3) a RCC (studie 1)

Velmi často bylo zaznamenáno zvýšení lipáz a amyláz. Zvýšení lipáz stupně 3 nebo 4 dle
CTCAE (Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky) nastalo u 11 % pacientů ve
skupině se sorafenibem ve studii 1 (renální karcinom) a u 9 % ve studii 3 (hepatocelulární
karcinom), oproti tomu ve skupině s placebem bylo toto zvýšení zaznamenáno u 7 % a 9 %
pacientů. Vzestup amyláz stupně 3 nebo 4 dle CTCAE byl ve skupině se sorafenibem zjištěn
u 1 % pacientů ve studii 1 a u 2 % pacientů ve studii 3, v placebové skupině byl tento vzestup
zjištěn u 3 % pacientů v obou studiích. Klinická pankreatitida byla hlášena u 2 ze pacientů léčených sorafenibem (CTCAE stupeň 4) ve studii 1 a u 1 pacienta z 297 pacientů
léčených sorafenibem ve studii 3 (CTCAE stupeň 2), u 1 ze 451 pacientů
11
v placebové skupině (CTCAE stupeň 2) ve studii 1.

Hypofosfatemie byla velmi častým nálezem při laboratorních vyšetřeních, ve skupině pacientů
se sorafenibem u 45 % pacientů ve studii 1 a u 35 % pacientů ve studii 3, oproti tomu v
placebové skupině u 12 % pacientů ve studii 1 a u 11 % pacientů ve studii 3. Hypofosfatemie
stupně 3 (1–2 mg/dl) dle CTCAE se vyskytla ve studii 1 u 13 % pacientů léčených sorafenibem
a u 3 % pacientů v placebové skupině, ve studii 3 se vyskytla u 11 % pacientů léčených
sorafenibem a u 2 % pacientů v placebové skupině. Nebyly hlášeny žádné případy
hypofosfatemie stupně 4 (<1 mg/dl) dle CTCAE ani ve skupině pacientů léčených sorafenibem,
ani v placebové skupině ve studii 1. Byl hlášen 1 případ v placebové skupině ve studii 3.
Etiologie hypofosfatemie spojená s podáváním sorafenibu není známa.

Stupeň 3 nebo 4 dle CTCAE abnormálních klinických nálezů včetně lymfopenie a neutropenie
se vyskytl u ≥5 % pacientů léčených sorafenibem.

Ve studii 1 a studii 3, v uvedeném pořadí, byla hypokalcemie hlášena u 12 % a 26,5 %
pacientů léčených sorafenibem, ve srovnání se 7,5 % a 14,8 % pacientů, kteří užívali
placebo. Většina hlášené hypokalcemie byla nízkého stupně (CTCAE stupeň 1 a 2). Ve
studii 1 a 3 se, v uvedeném pořadí, hypokalcemie stupně 3 podle CTCAE (6,0-7,0 mg/dl)
vyskytla u 1,1 % a 1,8 % pacientů léčených sorafenibem a u 0,2 % a 1,1 % pacientů ve
skupině placeba a hypokalcemie stupně 4 se, podle CTCAE (<6,0 mg/dl), vyskytla u 1,1 % a
0,4 % pacientů léčených sorafenibem a u 0,5 % a 0 % pacientů ve skupině placeba.
Etiologie hypokalcemie související se sorafenibem není známa.

Ve studiích 1 a 3 bylo pozorováno snížení hladiny draslíku u 5,4 % a 9,5 % pacientů léčených
sorafenibem ve srovnání s 0,7 % a 5,9 % pacientů na placebu, v uvedeném pořadí. Většina
hlášených případů hypokalemie byla nízkého stupně (CTCAE stupeň 1). V těchto studiích se
stupeň 3 podle CTCAE vyskytl u 1,1 % a 0,4 % pacientů léčených sorafenibem a u 0,2 % a
0,7 % pacientů ve skupině placeba. Nebyla zaznamenána žádná hlášení hypokalemie stupně podle CTCAE.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme
zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pro předávkování sorafenibem není žádná specifická léčba. Nejvyšší dávka sorafenibu, která
byla v rámci klinických studií zkoumána, byla 800 mg 2x denně. Nežádoucími účinky
pozorovanými při této dávce, byly především průjem a dermatologické nežádoucí účinky. V
případě podezření na předávkování má být podávání sorafenibu přerušeno, a v případě potřeby
se má zahájit podpůrná léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX02.
12

Sorafenib je multikinázový inhibitor, který má jak antiproliferační, tak antiangiogenní vlastnosti,
což bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Sorafenib je multikinázový inhibitor, který snižuje proliferaci nádorových buněk in vitro.
Sorafenib inhibuje růst nádorů u širokého spektra štěpů lidské nádorové tkáně u myší bez
thymu a zároveň redukuje nádorovou angiogenezi. Sorafenib inhibuje aktivitu cílových
receptorů přítomných v nádorových buňkách (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c–KIT, a
FLT–3) a v cévním systému tumoru (CRAF, VEGFR–2, VEGFR–3 a PDGFR–β). RAF
kinázy jsou serin/treoninkinázy, zatímco c–KIT, FLT–3, VEGFR–2, VEGFR–3 a PDGFR–
β jsou receptory tyrozinkináz.

Klinická účinnost

Klinická bezpečnost a účinnost sorafenibu byla studována u pacientů s hepatocelulárním
karcinomem (HCC) a u pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC).

Hepatocelulární karcinom

Studie 3 (studie 100554) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená,
placebem kontrolované studie fáze III, které se zúčastnilo 602 pacientů s hepatocelulárním
karcinomem. Demografické charakteristiky a charakteristiky základního onemocnění byly ve
skupině pacientů léčených sorafenibem a v placebové skupině srovnatelné s ohledem na
výkonnostní stav dle ECOG škály (výkonnostní stav 0: 54 % vs. 54 %; výkonnostní stav 1: 38 %
vs. 39 %; výkonnostní stav 2: 8 % vs. 7 %), TNM klasifikaci (stadium I: <1 % vs. <1 %; stadium
II: 10,4 % vs. 8,3 %; stadium III: 37,8 % vs. 43,6 %; stadium IV: 50,8 % vs. 46,9 %) a BCLC
skóre (stadium B: 18,1 % vs. 16,8 %; stadium C: 81,6 % vs. 83,2 %; stadium D: <1 % vs. 0 %).

Studie byla zastavena poté, kdy hodnota OS (celkové přežití) v plánované interim analýze
překročila předem stanovené hranice účinnosti. Tato analýza OS prokázala statisticky
významně lepší výsledky celkového přežití (OS) při léčbě sorafenibem, v porovnání s
placebem (HR: 0,69; p = 0,00058, viz tabulka 2).

Studie poskytla jen omezené údaje o pacientech s poruchou funkce jater Child-Pugh B a do
studie byl zařazen pouze jeden pacient s poruchou funkce jater Child-Pugh C.

Tabulka 2: Přehled výsledků účinnosti ze studie 3 (studie 100554) u
pacientů s hepatocelulárním karcinomem

Parametr účinnosti Sorafenib (n=299) Placebo (n=303) p-hodnota HR (95% CI)
Celkové přežití
(Overall Survival–OS)
[medián, týdny (95% CI]
46,(40,9; 57,9)
34,(29,4; 39,4) 0,00058*
0,(0,55;
0,87)
Doba do progrese
(Time to Progression–TTP)
[medián, týdny (95% CI] **
24,(18,0; 30,0)
12,(11,7; 17,1) 0,0,(0,45;
0,74)
CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik (sorafenib oproti placebu)
* statisticky signifikantní, protože p-hodnota leží pod předem stanovenou hranicí
statistické významnosti dle O‘Brien Fleming, jejíž hodnota je 0,0077.
** nezávislé radiologické hodnocení
13

Druhá mezinárodní, multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie fáze III (studie 4, 11849) hodnotila klinický přínos sorafenibu u pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem. Tato studie, která se prováděla v
Číně, Koreji a na Tchaj-wanu, potvrdila nálezy získané ve studii 3 ohledně příznivého
poměru prospěšnosti/rizik sorafenibu (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).

Dle předem stanovených stratifikačních faktorů (výkonnostní stav dle ECOG škály,
přítomnost nebo nepřítomnost makroskopické vaskulární invaze a/nebo extrahepatální šíření
tumoru) byl poměr rizik ve studii 3 i 4 bylo setrvale příznivější při podávání sorafenibu než
při podávání placeba. Explorativní analýzy zkoumaných podskupin naznačily, že pacienti, u
kterých byly na začátku studie přítomny vzdálené metastázy, vykazovali méně výrazný
léčebný účinek.

Renální karcinom

Bezpečnost a účinnost sorafenibu při léčbě pokročilého karcinomu ledvin (RCC, renal cell
carcinoma) byla studována v rámci dvou klinických studií:

Studie 1 (studie 11213) byla fáze III, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná studie s 903 pacienty. Do studie byli zahrnuti pouze pacienti s
karcinomem z jasných renálních buněk a nízkým nebo středním rizikem MSKCC (Memorial
Sloan Kettering Cancer Center). Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití a přežití
bez progrese (PFS-progression-free survival).
Přibližně polovina pacientů byla dle klasifikace ECOG klasifikována jako stupeň (ECOG performance status = 0), polovina byla dle klasifikace MSKCC v prognostické
skupině s nízkým rizikem.
PFS bylo hodnoceno pomocí zaslepeného nezávislého radiologického posudku s použitím
RECIST kritérií. PFS analýza byla provedena u 769 pacientů ve 342 případech. Medián
PFS byl 167 dní u pacientů randomizovaných do skupiny se sorafenibem v porovnání s dny u pacientů v placebové skupině (HR = 0,44; 95% interval spolehlivosti: 0,35–0,55; p
<0,000001). Věk, MSKCC prognostická skupina, ECOG PS a předchozí terapie
neovlivnila rozsah léčebného účinku.

Předběžná analýza (druhá předběžná analýza) celkového přežití byla provedena u úmrtí z 903 pacientů. Nominální alfa hodnota pro tuto analýzu byla 0,0094. Medián přežití
byl 19,3 měsíců u pacientů randomizovaných do skupiny sorafenibu ve srovnání s 15,měsíci u pacientů v placebové skupině (HR = 0,77; 95% interval spolehlivosti: 0,63–0,95;
p = 0,015). V době této analýzy přešlo okolo 200 pacientů z placebové skupiny do skupiny
sorafenibu.

Studie 2 byla fáze II, studie s přerušením léčby s pacienty s metastazujícími malignitami
včetně RCC. Pacienti se stabilním onemocněním léčení sorafenibem byli randomizováni do
placebové skupiny nebo pokračovali v terapii sorafenibem. Přežití bez progrese u pacientů s
RCC bylo výrazně delší ve skupině sorafenibu (163 dní), než ve skupině s placebem (41 dní)
(p = 0,0001; HR = 0,29).

Prodloužení intervalu QT
V klinické farmakologické studii bylo u 31 pacientů zaznamenáváno měření QT/QTc před
léčbou (výchozí hodnota) a po léčbě. Po jednom 28denním léčebném cyklu, v době
nejvyšší koncentrace sorafenibu, byla hodnota QTcB prodloužena o 4 ± 19 ms a QTcF o ± 18 ms ve srovnání s výchozí hodnotou (placebo). U žádného ze subjektů nebyly
nalezeny během EKG monitorování po léčbě hodnoty QTcB a QTcF >500 ms (viz bod
4.4).
14

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií u všech podskupin pediatrické populace pro karcinom ledvin a karcinom ledvinné
pánvičky (kromě nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných buněk,
mesoblastického nefromu, medulárního karcinomu ledvin a rhabdoidního nádoru ledvin),
karcinom jater a karcinom intrahepatálních žlučových cest (kromě hepatoblastomu) (viz
bod 4.2, informace o podávání dětem).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Po podání tablet sorafenibu je průměrná relativní biologická dostupnost 38–49 % v porovnání
s perorálním roztokem. Absolutní biologická dostupnost není známa. Po perorálním podání
sorafenibu je maximální plasmatické koncentrace dosaženo přibližně za 3 hodiny. Když byl
sorafenib podán společně s velmi tučným jídlem, jeho absorpce se snížila o 30 % ve srovnání
s absorpcí při podání nalačno.
Po překročení dávky 400 mg dvakrát denně střední Cmax a AUC narůstají pomaleji než
přímou úměrou. In vitro se sorafenib váže na lidské proteiny z 99,5 %.
Opakované dávkování sorafenibu po dobu 7 dní vedlo k 2,5–7násobné akumulaci ve
srovnání s podáním jedné dávky. Ustáleného stavu dosahuje plasmatická hladina
sorafenibu do 7 dní s tím, že poměr mezi maximální a minimální průměrnou koncentrací
(peak-to-through ratio) je menší než 2.

Biotransformace a eliminace

Poločas eliminace sorafenibu je přibližně 25–48 hodin. Sorafenib je metabolizován primárně
v játrech, kde podléhá oxidační přeměně pomocí CYP3A4, stejně jako glukuronidaci
prostřednictvím UGT1A9. Konjugáty sorafenibu mohou být štěpeny v gastrointestinálním
traktu glukuronidázovou aktivitou bakterií, dovolující reabsorpci nekonjugované léčivé látky.
Ukázalo se, že současné podávání neomycinu s tímto procesem interferuje a že dochází ke
snížení průměrné biologické dostupnosti sorafenibu o 54 %.

Sorafenib tvoří přibližně 70–85 % analytů cirkulujících v krevní plazmě v ustáleném
stavu. Bylo identifikováno 8 metabolitů sorafenibu, přitom pět z nich bylo detekováno v
plazmě. Hlavní metabolit sorafenibu přítomný v plazmě, pyridin-N-oxid, vykazuje in vitro
podobné vlastnosti jako sorafenib. Tento metabolit tvoří přibližně 9–16 % analytů v oběhu
v ustáleném stavu.

Po perorálním podání dávky 100 mg ve formě roztoku sorafenibu bylo 96 % dávky vyloučeno
během 14 dní, přitom se 77 % dávky vyloučilo stolicí a 19 % močí ve formě
glukuronidovaných metabolitů. Nezměněný sorafenib, v množství 51 % z dávky, byl nalezen
ve stolici, ale ne v moči, což naznačuje, že biliární exkrece nezměněné léčivé látky může
přispět k eliminaci sorafenibu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Analýza demografických dat ukazuje, že není žádný vztah mezi farmakokinetikou a věkem (až
do 65 let), pohlavím nebo tělesnou hmotností.

Pediatrická populace

15
Nebyly provedeny žádné studie zkoumající farmakokinetiku sorafenibu u pediatrických
pacientů.

Rasy

Mezi subjekty kavkazské a asijské populace nejsou klinicky relevantní rozdíly ve
farmakokinetice.

Porucha funkce ledvin

Ve čtyřech klinických studiích fáze I byla expozice sorafenibu v ustáleném stavu u pacientů
s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin podobná expozicím u pacientů s
normální funkcí ledvin. Ve studii klinické farmakologie (jednotlivá dávka 400 mg
sorafenibu) nebyla pozorována souvislost mezi expozicí sorafenibem a renální funkcí u
subjektů s normální renální funkcí a u subjektů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin. Nejsou dostupné žádné údaje u dialyzovaných pacientů.

Porucha funkce jater

U pacientů s hepatocelulárním karcinomem (HCC) s Child-Pugh A nebo B (lehkou až středně
těžkou) poruchou funkce jater byly hodnoty expozice srovnatelné a v rozmezí hodnot
pozorovaných u pacientů bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika sorafenibu u pacientů s
Child-Pugh A a B bez hepatocelulárního karcinomu byla podobná farmakokinetice u
zdravých dobrovolníků. Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se pacientů s Child Pugh C
(těžkou) poruchou funkce jater. Sorafenib je převážně eliminován játry a expozice může být u
těchto pacientů zvýšena.

5.3 Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinický bezpečnostní profil sorafenibu byl hodnocen u myší, potkanů, psů a králíků.
Studie zaměřená na vznik toxicity po opakovaném podávání odhalila změny (degenerační a
regenerační) na mnoha orgánech při expozici nižší, než je očekávaná klinická expozice
(založeno na porovnání AUC).
Po opakovaném dávkování byly u mladých a rostoucích psů pozorovány změny na kostech
a zubech při expozicích nižších, než je klinická expozice. Změny spočívaly v nepravidelném
ztluštění femorálních růstových plotének, v hypocelularitě kostní dřeně přiléhající ke
změněným růstovým ploténkám a ve změnách složení dentinu. Podobné účinky u dospělých
psů indukovány nebyly.

Ve standardní sérii genotoxických studií byly získány pozitivní výsledky ve smyslu zvýšení
počtu aberací ve struktuře chromozómů v in vitro analýzách savčích buněk (ovaria čínského
křečíka), při metabolické aktivaci byla pozorována klastogenita. V Amesově testu ani
v mikronukleovém testu u myší in vivo nebyla pozorována genotoxicita sorafenibu. Pro
jeden z intermediátů, který vzniká v rámci výrobního procesu a ve finální léčivé látce je také
přítomen (<0,15 %), byly získány pozitivní výsledky pro mutagenitu v rámci analýzy
bakteriálních buněk in vitro (Amesův test). Kromě toho obsahovala šarže sorafenibu
testovaná v standardních genotoxických sériích 0,34 % PAPE.
Studie kancerogenity nebyly pro sorafenib provedeny.

Nebyly prováděny žádné specifické studie na zvířatech pro zjištění vlivu sorafenibu na
fertilitu. Nicméně se může očekávat nežádoucí účinek na mužskou a ženskou plodnost,
neboť při studiích opakovaného dávkování na zvířatech byly objeveny změny na samčích a
samičích orgánech při expozicích nižších, než jsou očekávané klinické expozice (založeno
na AUC). Typické změny se projevovaly známkami degenerace a retardace ve varlatech,
16
nadvarlatech, prostatě a semenných váčcích u potkanů. Samičky potkanů vykazovaly
centrální nekrózu corpora lutea a přerušení vývoje folikulů v ovariích. Psi vykazovali
tubulární degeneraci varlat a oligospermii.

Při podávání potkanům a králíkům v dávkování nižším, než při klinické expozici měl
sorafenib embryotoxické a teratogenní účinky. Pozorované účinky zahrnovaly pokles
tělesné hmotnosti jak matky, tak plodu, zvýšený počet resorpcí zárodků a zvýšení množství
externích i viscerálních malformací.

Studie hodnotící riziko pro životní prostředí prokázaly, že sorafenib-tosilát může přetrvávat
v životním prostředí, může docházet k jeho biologické akumulaci a může být toxický pro
životní prostředí. Informace o posouzení rizika pro životní prostředí jsou k dispozici ve
veřejné hodnotící zprávě (EPAR) tohoto léčivého přípravku (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
hypromelóza 2910 (E 464)
sodná sůl kroskarmelózy (E 468)
mikrokrystalická celulóza (E 460)
magnesium-stearát (E 470b)
natrium-lauryl-sulfát (E 514)

Potahová vrstva tablety:
hypromelóza 2910 (E 464)
oxid titaničitý (E 171)
makrogol (E 1521)
červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 ºC.

6.5 Druh obalu a obsah balení

112 potahovaných tablet v Al-PVC/PE/PVDC blistrech.
112 x 1 potahovaná tableta v Al-PVC/PE/PVDC perforovaných jednodávkových blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí. Veškerý nepoužitý
přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
17

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart, Dublin Dublin, Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/448/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 5.