Sorafenib accord

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01EX
Sorafenib je multikinázový inhibitor, který má jak antiproliferační tak antiangiogenní vlastnosti, což
bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Sorafenib je multikinázový inhibitor, který snižuje proliferaci nádorových buněk in vitro. Sorafenib
inhibuje růst nádorů u širokého spektra štěpů lidské nádorové tkáně u myší bez thymu a zároveň
redukuje nádorovou angiogenezi. Sorafenib inhibuje aktivitu cílových receptorů přítomných
v nádorových buňkách FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 a PDGFR-β jsou receptory tyrozinkináz.

Klinická účinnost

Klinická bezpečnost a účinnost sorafenibu byla studována u pacientů s hepatocelulárním karcinomem

Hepatocelulární karcinom

Studie 3 placebem kontrolovaná studie fáze III, které se zúčastnilo 602 pacientů s hepatocelulárním
karcinomem. Demografické charakteristiky a charakteristiky základního onemocnění byly ve skupině
pacientů léčených sorafenibem a v placebové skupině srovnatelné s ohledem na výkonnostní stav dle
ECOG škály stav 2: 8 % vs. 7 %stadium III: 37,8 % vs. 43,6 %; stadium IV: 50,8 % vs. 46,9 %vs. 16,8 %; stadium C: 81,6 % vs. 83,2 %; stadium D: < 1 % vs. 0 %
Studie byla zastavena poté, kdy hodnota OS předem stanovené hranice účinnosti. Tato analýza prokázala statisticky signifikantně lepší výsledky
celkového přežití při léčbě sorafenibem v porovnání s placebem tabulka 3Studie poskytla jen omezené údaje o pacientech s poruchou funkce jater Child-Pugh B a do studie byl
zařazen pouze jeden pacient s poruchou funkce jater Child-Pugh C.

Tabulka 3: Přehled výsledků účinnosti ze studie 3 s hepatocelulárním karcinomem

Parametr účinnosti Sorafenib
Placebo
p-hodnota HR
Celkové přežití
[medián, týdny 46,34,0,00058* 0,Doba do progrese
[medián, týdny 24,12,0,000007 0,CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik * statisticky signifikantní, protože p-hodnota leží pod předem stanovenou hranicí statistické
významnosti dle O‘Brien Fleminga, jejíž hodnota je 0,0077.
** nezávislé radiologické hodnocení

Druhá mezinárodní, multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
fáze III hepatocelulárním karcinomem. Tato studie, která se prováděla v Číně, Koreji a na Tchaj-wanu,
potvrdila nálezy získané ve studii 3 ohledně příznivého poměru prospěšnosti/rizik sorafenibu

Dle předem stanovených stratifikačních faktorů nepřítomnost makroskopické vaskulární invaze a/nebo extrahepatální šíření tumoruve studii 3 i 4 setrvale příznivější při podávání sorafenibu než při podávání placeba. Explorativní
analýzy zkoumaných podskupin naznačily, že pacienti, u kterých byly na začátku studie přítomny
vzdálené metastázy, vykazovali méně výrazný léčebný účinek.

Renální karcinom

Bezpečnost a účinnost sorafenibu při léčbě pokročilého karcinomu ledvin byla studována v rámci
dvou klinických studií:

Studie I kontrolovaná studie s 903 pacienty. Do studie byli zahrnuti pouze pacienti s renálním karcinomem z
jasných buněk a nízkým nebo středním rizikem MSKCC Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití a přežití bez progrese survivalPřibližně polovina pacientů byla dle klasifikace ECOG klasifikována jako stupeň 0 performance status = 0PFS bylo hodnoceno pomocí zaslepeného nezávislého radiologického posudku s použitím RECIST
kritérií. PFS analýza byla provedena u 769 pacientů ve 342 případech. Medián PFS byl 167 dní u
pacientů randomizovaných do skupiny se sorafenibem v porovnání s 84 dny u pacientů v placebové
skupině prognostická skupina, ECOG PS a předchozí terapie neovlivnila rozsah léčebného účinku.

Předběžná analýza pacientů randomizovaných do skupiny sorafenibu ve srovnání s 15,9 měsíci u pacientů v placebové
skupině okolo 200 pacientů z placebové skupiny do skupiny sorafenibu.

Studie 2 byla fáze II, studie s přerušením léčby s pacienty s metastazujícími malignitami včetně RCC.
Pacienti se stabilním onemocněním léčení sorafenibem byli randomizováni do placebové skupiny
nebo pokračovali v terapii sorafenibem. Přežití bez progrese u pacientů s RCC bylo výrazně delší ve
skupině sorafenibu
Prodloužení intervalu QT

V klinické farmakologické studii bylo u 31 pacienta zaznamenáváno měření QT/QTc před léčbou
sorafenibu, byla hodnota QTcB prodloužena o 4 ± 19 ms a QTcF o 9 ± 18 ms ve srovnání s výchozí
hodnotou hodnoty QTcB nebo QTcF > 500 ms
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím sorafenib u všech podskupin pediatrické populace pro
karcinom ledvin a karcinom ledvinné pánvičky jasných buněk, mesoblastického nefromu, medulárního karcinomu ledvin a rhabdoidního nádoru
ledvinbod 4.2, informace o podávání dětem