Sogroya

Farmakoterapeutická skupina: hypofyzární a hypotalamické hormony a analoga, somatropin a agonisté
somatropinu, ATC kód: H01AC07.

Mechanismus účinku

Somapacitan je dlouhodobě působící derivát rekombinantního humánního růstového hormonu. Skládá
se ze 191 aminokyselin podobných endogennímu humánnímu růstovému hormonu, s jedinou
substitucí v řetězci aminokyselin Albuminové vazebné místo spacerem připojeným k proteinu v poloze 101.
Mechanismus účinku somapacitanu je buď přímý prostřednictvím receptoru růstového hormonu
a/nebo nepřímý prostřednictvím IGF-I produkovaného ve tkáních celého těla, ale převážně v játrech.
Při léčbě pacientů s nedostatkem růstového hormonu somapacitanem dochází k normalizaci stavby
těla
Somapacitan stimuluje růst skeletu u pediatrických pacientů s nedostatkem růstového hormonu
v důsledku účinků na růstové ploténky
Farmakodynamické účinky

IGF-I
IGF-I je obecně přijímaný biomarker účinnosti u nedostatku růstového hormonu.
Odpověď IGF-I závislá na dávce je indukována po podání somapacitanu u dospělých pacientů
s nedostatkem růstového hormonu.

Ustáleného stavu v odpovědích IGF-I je dosaženo po 1-2týdenních dávkách.
Hladiny IGF-I v průběhu týdne kolísají. Maximální odpověď IGF-I je po 2 až 4 dnech. Ve srovnání
s denní léčbou růstovým hormonem se profil IGF-I somapacitanu liší, viz obrázek 1.

U pediatrických pacientů s nedostatkem růstového hormonu vyvolává somapacitan lineární dávkovou
odpověď IGF-I, kde změna 0,02 mg/kg vede v průměru ke změně skóre standardní odchylky IGF-I o 0,32.


Dny v ustáleném stavu
somapacitan
somatropin


Obrázek 1: Profily IGF-I odvozené od modelu během ustáleného stavu somapacitanu
a somatropinu
Klinická účinnost a bezpečnost

Nedostatek růstového hormonu v dětství
REAL 4 V 52týdenní randomizované, multicentrické, otevřené, aktivně kontrolované, paralelní studii fáze hodnocena účinnost a bezpečnost somapacitanu podávaného jednou týdně. Pacienti byli
randomizováni a vystaveni dávce 0,16 mg/kg/týden 0,034 mg/kg/den
Na počátku studie mělo 200 pacientů průměrný věk 6,4 let bylo mužského pohlaví.

Roční rychlost růstu byla v 52. týdnu u somapacitanu a somatropinu podobná
Tabulka 4: Výsledky růstu v 52. týdnu u pediatrických pacientů s nedostatkem růstového
hormonu
Somapacitantýdně
jednou denně
Odhadový rozdíl vsomatropinRoční rychlost růstu
11, 
V souladu s tím, byly změny ve skóre standardní odchylky výšky a skóre standardní odchylky IGF-I
v 52. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou pro somapacitan a somatropin také podobné
Tabulka 5: SDS výšky a SDS IGF-I u pediatrických pacientů s nedostatkem růstového hormonu
– 52. týden léčby
Somapacitan jednou
týdně
Somatropin jednou
denně
Odhadovaný rozdíl
vsomatropinSDShodnotaa
-2 -
6'6 YêãN\RSURWL1,SDShodnotaa
-2,03SDSSDSúrovně od výchozí
hodnoty
2 2 D3R]RURYDQê
Naprostá většina pediatrických pacientů somapacitanem jednou týdně průměrné hladiny skóre standardní odchylky IGF-I v normálním rozmezí
vyšší než +2 než +3.

Tabulka 6: Průměrné hodnoty SDS IGF-I po 52 týdnech léčby jednou týdně somapacitanem
u pediatrických pacientů s nedostatkem růstového hormonu
Kategorie SDS IGFv 52. týdnu
+3REAL 3 Celkem 59 dříve neléčených pediatrických pacientů s nedostakem růstového hormonu dokončilo
26týdenní hlavní fázi a 26týdenní prodlouženou fázi ve 4ramenné paralelní studii se somapacitanem
podávaným jednou týdně v dávkách 0,04; 0,08 a 0,16 mg/kg/týden a v aktivně kontrolovaném rameni
se somatropinem v dávce 0,034 mg/kg/den. Pacienti pokračovali ve 104týdenním otevřeném
bezpečnostním paralelním rameni se somapacitanem v dávce 0,16 mg/kg/týden a somatropinem
jednou denně v dávce 0,034 mg/kg/den. Všichni pacienti byli následně převedeni na somapacitan
jednou týdně v dávce 0,16 mg/kg/týden ve 208týdenní dlouhodobé bezpečností prodloužené fázi.

Léčba somapacitanem jednou týdně vedla k přetrvávajícímu benefitu z léčby nejméně do 208. týdne.
Skóre standardní odchylky výšky bylo -1,06
U pacientů, kteří v 156. týdnu přešli ze somatropinu jednou denně v dávce 0,034 mg/kg/den na
somapacitan jednou týdně v dávce 0,16 mg/kg/týden, indikovala dosažená výška v 208. týdnu, že
přínosy léčby růstovým hormonem podávaným denně, jsou zachovány po přechodu na somapacitan
podávaný jednou týdně.

Průměrné skóre standardní odchylky IGF-I zůstalo u všech skupin v normálním rozmezí.

Nedostatek růstového hormonu v dospělosti
Ve 34týdenní placebem kontrolované randomizováno bylo vystaveno jednou týdně somapacitanu nebo placebu nebo denní dávce somatropinu po dobu týdnů léčby hormonu v dospělosti.
Celkem 272 dospělých pacientů s nedostatkem růstového hormonu, kteří dokončili 34týdenní hlavní
fázi, pokračovalo v 53týdenním otevřeném prodlouženém období. Subjekty, kterým bylo podáváno
placebo, byly převedeny na somapacitan a pacienti, kterým byl podáván somatropin byli znovu
randomizováni
Pozorované klinické účinky u hlavních cílových parametrů v hlavní fázi léčby v prodloužené fázi léčby
Tabulka 7: Výsledky po 34 týdnech
Změna od výchozí
hodnoty za 34 týdnůa somapacitan somatropin placebo
Rozdíl 
somapacitan -
placebo
[95 % CI]
pRozdíl
somapacitan
- somatropin
[95 % CI]

Počet subjektů Trunkální tuk %
0,00901,17  
[0,23; 2,11]

Viscerální tuková tkáň

-嬀
Apendikulární kosterní
svalovina
嬀
Svalová hmota
嬀
Hladina IGF-I SDS 2,40 2,37 -0,2,[2,09; 2,72]

0,嬀
Zkratky: n = počet subjektů v analýze celého souboru, CI = interval spolehlivosti, DM = diabetes mellitus.
IGF-I SDS: Skóre směrodatné odchylky inzulinu podobného růstového faktoru I.
a Parametry složení těla jsou založeny na skenování duální rentgenové absorpciometrie b Primární analýzou bylo srovnání změn v % trunkálního tuku oproti výchozím hodnotám u somapacitanu
a placeba. Změny v procentuálním obsahu trunkálního tuku z výchozí hodnoty do měření v 34. týdnu, byly
analyzovány s použitím analýzy kovariančního modelu s léčbou, typu nástupu nedostatku růstového hormonu
a výchozí hodnoty jako kovariátu zahrnujícího vícečetnou imputační techniku, kde chybějící hodnoty v týdnu byly imputovány na základě údajů ze skupiny s placebem.

Post-hoc podskupinová analýza změn oproti výchozím hodnotám v procentech ve srovnání s placebem ve 34. týdnu ukázala odhadovaný rozdíl v léčbě -2,49% [-4,19; -0,79] u mužů, -0,80 % [-2,99; 1,39] u žen, které neužívaly estrogen, -1,44 % [-3,97;
1,09] u žen užívajících perorální estrogen.

Tabulka 8: Výsledky po 87 týdnech
Změna od
výchozí
hodnoty za týdnůa
somapacitan/
somapacitan
somatropin/
somatropin
placebo/
somapacitan
somatropin/
somapacitan
Rozdíl somapacitan/ 
somapacitan vs.
somatropin/somatropin
[95 % CI]

Počet subjektů
Trunkální tuk % -1,52 -2,67 -2,28 -1,1,嬀
Viscerální
tuková tkáň

Apendikulární
kosterní
svalovina  449,09 411,05 575,97.嬀
Svalová hmota

a Parametry složení těla jsou založeny na skenování DXA.

Pozorované a simulované hladiny IGF-I SDS v klinické studii
V hlavní fázi klinické studie bylo u SDF IGF-I dosaženo hodnot 0 a vyšších u celkem 53 % pacientů
ve studii s nedostatkem růstového hormonu v dospělosti léčených somapacitanem po 8týdenním
období titrace dávky. Tento podíl však byl nižší zejména u podskupin, jako jsou ženy užívající
estrogen perorálně simulační analýzy ukázaly, že se očekává, že podíl pacientů s nedostatkem růstového hormonu
v dospělosti, kteří dosáhnou hladin IGF-I SDS nad 0, bude vyšší, pokud by byla povolena titrace
dávky somapacitanu po 8 týdnech. V této simulační analýze se předpokládalo, že do doby dosažení
cílového rozmezí IGF-I SDS nebo dávky somapacitanu 8 mg týdně, byla titrace dávky somapacitanu
u všech pacientů dobře tolerována.

Tabulka 9 Podíly pacientů s nedostatkem růstového hormonu v dospělosti léčených
somapacitanem s hladinami SDF IGF-I nad Podskupiny Muži
Ženy
neužívající
perorální
estrogen
äHQ\
XåtYDMtFt
SHURUiOQt
HVWURJHQ
1HGRVWDWHNKRUPRQXs nástupem v dětství
Nedostatek růstového
hormonu v dospělosti
s nástupem v dospělosti
Všichni
Pozorovanéa 71 % 46 % 32 % 39 % 60 % 53 %
Post-hoc
simulace 100 % 96 % 70 % 84 % 92 % 90 %
a Studie byla navržena tak, aby titrovala směrem k hladině IGF-I SDS nad -0,
Udržovací dávka
Udržovací dávka se liší jak interindividuálně, tak také mezi pacienty mužského a ženského pohlaví.
Průměrná udržovací dávka somapacitanu pozorovaná v klinických studiích fáze 3 byla 2,4 mg/týden.

Nedostatek růstového hormonu v dětství a dospělosti
Klinická bezpečnost
Bezpečnostní profil somapacitanu byl podobný dobře známému bezpečnostnímu profilu somatropinu.
Nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní problémy, viz bod 4.8.

Imunogenita
Protilátky proti léčivům z těchto protilátek nebyla neutralizační. Nebyly pozorovány žádné důkazy o vlivu ADA na
farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost. U dospělých pacientů nebyly zjištěny žádné protilátky
proti léčivům.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií
s přípravkem Sogroya u všech podskupin pediatrické populace s nedostatkem růstového hormonu