Segluromet

Segluromet
Bylo prokázáno, že přípravek Segluromet je bioekvivalentní se současným podáváním odpovídajících
dávek ertugliflozinu a metforminu v tabletách.
Ertugliflozin
Obecný úvod
Farmakokinetika ertugliflozinu je u zdravých subjektů a u pacientů s diabetem typu 2 podobná.
Průměrné plazmatické AUC a Cmax v rovnovážném stavu byly 398 ng∙hod/ml a 81 ng/ml při léčbě
mg ertugliflozinu jednou denně ertugliflozinu jednou denně rovnovážného stavu dosáhne po 4 až 6 dnech. Ertugliflozin nevykazuje farmakokinetiku závislou na
čase a po opakovaných dávkách se v plazmě akumuluje do 10 až 40 %.
Absorpce
Po jednorázové perorální dávce 5 mg a 15 mg ertugliflozinu nalačno se maximální plazmatické
koncentrace dosahuje za 1 hodinu po podání dávky. Plazmatické Cmax a AUC ertugliflozinu se po jedné dávce od
0,5 mg do 300 mg a po opakovaných dávkách od 1 mg do 100 mg zvyšují proporcionálně v závislosti
na dávce. Absolutní perorální biologická dostupnost ertugliflozinu po podání 15mg dávky je přibližně
100 %.
Podání ertugliflozinu s vysoce tučným a vysokokalorickým jídlem v porovnání se stavem nalačno
snižuje Cmax ertugliflozinu o 29 % a prodlužuje Tmax ertugliflozinu o 1 hodinu, nicméně AUC nemění.
Pozorovaný vliv potravy na farmakokinetiku ertugliflozinu se nepovažuje za klinicky relevantní
a ertugliflozin lze podávat s jídlem nebo bez jídla. V klinických hodnoceních fáze 3 se ertugliflozin
podával bez ohledu na jídlo.
Vliv vysoce tučného jídla na farmakokinetiku ertugliflozinu a metforminu při podávání tablet
přípravku Segluromet je srovnatelný s vlivem hlášeným u jednotlivých tablet. Jídlo nemělo žádný
významný vliv na AUCinf ertugliflozinu ani metforminu, ale v porovnání se stavem nalačno snižovalo
průměrné hodnoty Cmax ertugliflozinu o přibližně 41 % a Cmax metforminu o přibližně 29 %.
Ertugliflozin je substrátem P-glykoproteinu rakoviny prsu Distribuce
Průměrný distribuční objem ertugliflozinu v rovnovážném stavu po intravenózní dávce je 86 l.
Ertugliflozin je z 93,6 % vázán na plazmatické proteiny, a to nezávisle na plazmatických
koncentracích ertugliflozinu. Vazba na plazmatické proteiny není u pacientů s poruchou funkce ledvin
nebo jater významně změněna. Poměr koncentrace ertugliflozinu v krvi a plazmě je 0,Ertugliflozin není substrátem transportérů organických aniontů organických kationtů Biotransformace
Primárním mechanismem odstraňování ertugliflozinu je metabolizace. Hlavní metabolickou cestou
ertugliflozinu je O-glukuronidace na dva glukuronidy zprostředkovaná UGT1A9 a UGT2B7. Tyto dva
glukuronidy jsou v klinicky relevantních koncentracích farmakologicky inaktivní. Metabolizace
ertugliflozinu zprostředkovaná CYP Eliminace
Průměrná systémová plazmatická clearance po intravenózní dávce 100 μg byla 11 l/hod. Průměrný
eliminační poločas u pacientů s diabetem typu 2 s normální funkcí ledvin byl na základě populační
farmakokinetické analýzy odhadnut na 17 hodin. Po perorálním podání roztoku [14C]-ertugliflozinu
zdravým subjektům bylo přibližně 41 % radioaktivity související s léčivem eliminováno do stolice a
50 % do moči. Pouze 1,5 % podané dávky bylo vyloučeno jako nezměněný ertugliflozin do moči a
34 % jako nezměněný ertugliflozin do stolice, což je pravděpodobně důsledkem vylučování
glukuronidových metabolitů do žluči a následné hydrolýzy na mateřskou látku.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
V klinické farmakologické studii fáze 1 u pacientů s diabetem typu 2 a mírnou, středně závažnou nebo
závažnou poruchou funkce ledvin funkcí ledvin po podání jednorázové dávky 15 mg ertugliflozinu průměrné zvýšení AUC
ertugliflozinu ≤1,7násobné. Tato zvýšení AUC ertugliflozinu se nepovažují za klinicky relevantní.
Mezi skupinami s různými renálními funkcemi nebyly žádné klinicky významné rozdíly v hodnotách
Cmax ertugliflozinu. 24hodinová exkrece glukózy močí se snižovala se zvyšující se závažností poruchy
funkce ledvin s poruchou funkce ledvin ovlivněna.
Porucha funkce jate
Středně závažná porucha funkce jater ertugliflozinu. AUC ertugliflozinu se v porovnání se subjekty s normální funkcí jater snížila přibližně
o 13 % a Cmax se snížila přibližně o 21 %. Toto snížení expozice ertugliflozinu se nepovažuje za
klinicky významné. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater Pughapacientů se středně závažnou poruchou funkce jater ovlivněna.
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné studie s ertugliflozinem.
Vliv věku, tělesné hmotnosti, pohlaví a rasy
Na základě populační farmakokinetické analýzy nemají věk, tělesná hmotnost, pohlaví ani rasa na
farmakokinetiku ertugliflozinu žádný klinicky významný vliv.
Lékové interakce
In vitro hodnocení ertugliflozinu
Ertugliflozin a glukuronidy ertugliflozinu v in vitro studiích neinhibovaly ani neinaktivovaly
CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 nebo 3A4, a neindukovaly CYP 1A2, 2B6 nebo 3AErtugliflozin a glukuronidy ertugliflozinu in vitro neinhibovaly aktivitu UGT 1A6, 1A9 nebo 2BErtugliflozin byl in vitro při vyšších koncentracích, které nejsou klinicky relevantní, slabý inhibitor
UGT 1A1 a 1A4. Glukuronidy ertugliflozinu neměly na tyto izoformy žádný vliv. Celkově je
nepravděpodobné, že by ertugliflozin měl vliv na farmakokinetiku současně podávaných léčivých
přípravků eliminovaných těmito enzymy.
Ertugliflozin nebo glukuronidy ertugliflozinu in vitro ve významné míře neinhibují P-gp, transportéry
OCT2, OAT1 nebo OAT3, transportní polypeptidy OATP1B1 a OATP1B3 při klinicky významných
koncentracích. Celkově je nepravděpodobné, že by ertugliflozin měl vliv na farmakokinetiku současně
podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty těchto transportérů.
Metformin
Absorpce
Absolutní biologická dostupnost metformin-hydrochloridu podaného v 500mg tabletě nalačno je
přibližně 50-60 %. Studie s jednou perorální dávkou metformin-hydrochloridu v tabletách
obsahujících 500 mg až 1 500 mg a 850 mg až 2 550 mg naznačují, že s rostoucími dávkami chybí
úměrnost na dávce, což je spíše důsledkem snížené absorpce než změny eliminace. Při obvyklých
klinických dávkách a dávkovacích schématech metformin-hydrochloridu v tabletách se dosáhne
rovnovážných plazmatických koncentrací metforminu, které jsou obecně <1 μg/ml, za 24 až 48 hodin.
Během kontrolovaných klinických hodnocení metforminu nepřesáhly maximální plazmatické hladiny
metforminu 5 μg/ml, a to ani při maximálních dávkách.
Jídlo snižuje míru absorpce metforminu a mírně ji zpomaluje, jak je prokázáno přibližně o 40 %
nižším průměremCmax a o 25 % nižší AUC a 35minutovým prodloužením Tmax po podání jedné 850mg
tablety metforminu s jídlem v porovnání s podáním tablety o stejné síle nalačno. Klinický význam
těchto poklesů není známý.
Distribuce
Zdánlivý distribuční objem hydrochloridu v tabletách o síle 850 mg byl v průměru 654 ± 358 l. Metformin se v zanedbatelné míře
váže na plazmatické proteiny. Metformin se hromadí v erytrocytech.
Biotransformace
Metformin se vylučuje nezměněný do moči. U lidí nebyly zjištěny žádné metabolity.
Eliminace
Renální clearance je přibližně 3,5násobně vyšší než clearance kreatininu, což ukazuje na to, že hlavní
cestou eliminace metforminu je tubulární sekrece. Po perorálním podání se přibližně 90 %
absorbovaného metforminu eliminuje renální cestou během prvních 24 hodin, plazmatický eliminační
poločas je přibližně 6,2 hodiny.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů se sníženými renálními funkcemi je poločas metforminu v plazmě a krvi prodloužen
a renální clearance je snížená poměrně ke snížení eGFR Porucha funkce jater
U pacientů s nedostatečnou funkcí jater nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie
s metforminem.
Vliv věku, tělesné hmotnosti, pohlaví a rasy
Omezené údaje z kontrolovaných farmakokinetických studií metforminu u zdravých starších subjektů
naznačují, že celková plazmatická clearance metforminu je ve srovnání se zdravými mladými subjekty
snížená, biologický poločas je prodloužený a Cmax je zvýšená. Z těchto údajů se zdá, že změnu
farmakokinetiky metforminu s věkem lze primárně přisoudit změně renálních funkcí.
Farmakokinetické parametry metforminu při analýze podle pohlaví se mezi normálními subjekty
a pacienty s diabetem typu 2 významně neliší. Podobně byl v kontrolovaných klinických studiích
u pacientů s diabetem typu 2 antihyperglykemický účinek metforminu srovnatelný u mužů a žen.
Nebyly provedeny žádné studie farmakokinetických parametrů metforminu podle rasy.
V kontrolovaných klinických studiích metforminu u pacientů s diabetem typu 2 byl
antihyperglykemický účinek u bělochů