Segluromet

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód:
A10BDMechanismus účinku
Přípravek Segluromet kombinuje dvě antidiabetické látky s komplementárními mechanismy účinku ke
zlepšení kontroly glykémie u pacientů s diabetem typu 2: ertugliflozin, což je inhibitor SGLTa metformin-hydrochlorid, což je člen skupiny biguanidů.
Ertugliflozin
SGLT2 je hlavním transportérem odpovědným za reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu zpět do
oběhu. Ertugliflozin je silným, selektivním a reverzibilním inhibitorem SGLT2. Inhibicí SGLTertugliflozin snižuje renální reabsorpci filtrované glukózy a snižuje renální práh glukózy, a tím zvyšuje
vylučování glukózy do moči.
Metformin
Metformin je antidiabetická látka, která u pacientů s diabetem typu 2 zlepšuje glukózovou toleranci
tím, že snižuje jak bazální, tak postprandiální plazmatickou glukózu. Jeho farmakologické
mechanismy účinku se liší od jiných tříd perorálních antidiabetik. Metformin snižuje tvorbu glukózy
v játrech, snižuje absorpci glukózy ve střevě a zlepšuje citlivost na inzulin zvýšením periferního
příjmu a utilizace glukózy. Na rozdíl od derivátů sulfonylmočoviny nenavozuje metformin ani
u pacientů s diabetem typu 2, ani u normálních subjektů hypoglykémii, s výjimkou zvláštních
okolností inzulinu nezměněna, zatímco hladiny inzulinu nalačno a celodenní odpověď na plazmatický inzulin se
může ve skutečnosti snížit.
Farmakodynamické účinky
Ertugliflozin
Vylučování glukózy do moči a objem moči
U zdravých subjektů a u pacientů s diabetem mellitem typu 2 byla po jednorázových a opakovaných
dávkách ertugliflozinu pozorována na dávce závislá zvýšení množství glukózy vyloučené do moči.
Modelování odpovědi na dávku ukazuje, že ertugliflozin 5 mg a 15 mg vedou u pacientů s diabetem
mellitem typu 2 k téměř maximální exkreci glukózy do moči respektive 96 % maximální inhibice.
Klinická účinnost a bezpečnost
Jak zlepšení kontroly glykémie, tak snížení kardiovaskulární morbidity a mortality jsou nedílnými
součástmi léčby diabetu mellitu typu Kontrola glykémie
Glykemická účinnost a bezpečnost ertugliflozinu v kombinaci s metforminem byly hodnoceny ve
multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem a aktivním komparátorem
kontrolovaných klinických studiích fáze 3, které zahrnovaly 3 643 pacientů s diabetem typu V těchto čtyřech studiích se rasové rozložení pohybovalo od 66,2 do 80,3 % bělochů, od 10,6 do
20,3 % Asijců, od 1,9 do 10,3 % černochů a od 4,5 do 7,4 % ostatních. Hispánští a latinskoameričtí
pacienti představovali 15,6 až 34,5 % populace. Průměrný věk pacientů v těchto čtyřech studiích se
pohyboval od 55,1 do 59,1 roku 0,6 až 3,8 % pacientů bylo ve věku ≥75 let.
Ertugliflozin jako přídatná kombinovaná terapie s metforminem
Celkem 621 pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaných monoterapií metforminem
kontrolované studie hodnotící účinnost a bezpečnost ertugliflozinu v kombinaci s metforminem.
Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené ertugliflozinem 5 mg, ertugliflozinem 15 mg nebo
placebem podávanými jednou denně jako doplněk k pokračující základní terapii metforminem Tabulka 2Tabulka 2: Výsledky placebem kontrolované studie ertugliflozinu používaného v kombinaci
s metforminem ve 26. týdnu*
Ertugliflozin5 mgErtugliflozin15mgPlacebo
HbA1c metodou nejmenších čtverců†)
-0,7 -0,9-0,Rozdíl od placeba nejmenších čtverců†, 95% CI)
-0,7‡ metodou nejmenších čtverců†)
-3,0 -2,9 -1,Rozdíl od placeba nejmenších čtverců†, 95% CI)
-1,7‡ * n zahrnuje všechny randomizované, léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření
výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, předchozí antidiabetické léčivé přípravky,
výchozí eGFR, randomizační stratum podle menopauzálního stavu a interakci času podle léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s placebem.
§ p< 0,001 v porovnání s placebem regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících datFaktoriální studie ertugliflozinu a sitagliptinu jako přídatné kombinované léčby s metforminem
Celkem 1 233 pacientů s diabetem typu 2 se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené,
multicentrické, 26týdenní, aktivním komparátorem kontrolované studie hodnotící účinnost
a bezpečnost ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg v kombinaci se sitagliptinem 100 mg v porovnání
s jednotlivými léčivými látkami. Pacienti s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaní metforminem v
monoterapii ertugliflozin 5 mg nebo 15 mg, sitagliptin 100 mg, nebo sitagliptin 100 mg v kombinaci s 5 mg nebo
15 mg ertugliflozinu podávané jednou denně navíc k pokračující základní léčbě metforminem Tabulka 3Tabulka 3: Výsledky faktoriální studie ertugliflozinu a sitagliptinu jako přídatné kombinované
léčby s metforminem v porovnání se samotnými jednotlivými složkami ve 26. týdnu*
Ertugliflozin
mg

Ertugliflozin
15 mg
Sitagliptin
100 mg
Ertugliflozin
mg +
sitagliptin
100 mg
Ertugliflozin
15 mg +
sitagliptin
100 mg
HbA1c )
-1,0-1,1-1,1-1,5-1,Rozdíl od
sitagliptinu
ertugliflozinu 5 mg

-0,4‡ †, 95% CI)
-0,4‡ Tělesná hmotnost )
-2,7 -3,7 -0,7 -2,5 -2,Rozdíl od sitagliptinu ,
95% CI)
-1,8‡ výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, výchozí eGFR a interakci času podle
léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s kontrolní skupinou.
§ p< 0,001 v porovnání s odpovídající dávkou ertugliflozinu nebo sitagliptinu upravených porovnání poměrů šancí z logistického regresního modelu za využití mnohonásobné
imputace chybějících datErtugliflozin jako přídatná kombinovaná léčba s metforminem a sitagliptinem
Celkem 463 pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaných metforminem a sitagliptinem 100 mg jednou denně se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické,
26týdenní, placebem kontrolované studie hodnotící účinnost a bezpečnost ertugliflozinu. Pacienti byli
randomizováni do skupin léčených ertugliflozinem 5 mg, ertugliflozinem 15 mg nebo placebem
podávanými jednou denně k pokračující základní léčbě metforminem a sitagliptinem Tabulka 4: Výsledky studie ertugliflozinu jako přídatné léčby v kombinaci s metforminem
a sitagliptinem ve 26. týdnu*
Ertugliflozin
mg
Ertugliflozin
15 mg
Placebo
HbA1c nejmenších čtverců†)
-0,8 -0,9 -0,Rozdíl od placeba nejmenších čtverců†, 95% CI)
-0,7‡ Ertugliflozin
mg
Ertugliflozin
15 mg
Placebo
Pacienti nejmenších čtverců†)
-3,3 -3,0 -1,Rozdíl od placeba nejmenších čtverců†, 95% CI)
-2,0‡ * n zahrnuje všechny randomizované, léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření
výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, předchozí antidiabetické léčivé přípravky,
výchozí eGFR a interakci času podle léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s placebem.
§ p< 0,001 v porovnání s placebem regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících datAktivním komparátorem kontrolovaná studie ertugliflozinu versus glimepiridu jako přídatné
kombinované léčby s metforminem
Celkem 1 326 pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaných monoterapií metforminem se
účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, 52 týdnů trvající, aktivním komparátorem
kontrolované studie hodnotící účinnost a bezpečnost ertugliflozinu v kombinaci s metforminem. Tito
pacienti, kteří byli léčeni metforminem v monoterapii léčených ertugliflozinem 5 mg, ertugliflozinem 15 mg nebo glimepiridem podávanými jednou denně
k pokračující základní léčbě metforminem. Glimepirid byl nasazen v dávce 1 mg/den a titrován na
maximální dávku 6 mg/den nebo 8 mg/den státechhypoglykémii nebo aby se hypoglykémie zvládla. Průměrná denní dávka glimepiridu byla 3 mg Tabulka 5Tabulka 5: Výsledky aktivním komparátorem kontrolované studie ertugliflozinu v porovnání
s glimepiridem jako přídatné léčby u pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem
v 52. týdnu*
Ertugliflozin
5mg
Ertugliflozin
15 mgGlimepirid
HbA1c metodou nejmenších čtverců†)
-0,6 -0,6 -0,Rozdíl od glimepiridu nejmenších čtverců†, 95% CI)
0,2 Pacienti Tělesná hmotnost metodou nejmenších čtverců†)
-3,0 -3,4 0,Rozdíl od glimepiridu nejmenších čtverců†, 95% CI)
-3,9 * n zahrnuje všechny randomizované, léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření
výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, předchozí antidiabetické léčivé přípravky,
výchozí eGFR a interakci času podle léčby.
‡Non-inferiorita je potvrzena, pokud je horní hranice dvoustranného 95% intervalu spolehlivosti pro průměrnou hodnotu rozdílu nižší než 0,3 %.
§ p< 0,001 v porovnání s glimepiridem.
Ertugliflozin jako přídatná kombinovaná terapie k inzulinu V 18týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované glykemické
podstudii v rámci studie VERTIS CV bylo randomizováno celkem 1 065 pacientů s diabetem mellitem
typu 2 a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním s nedostatečnou kontrolou
glykémie ≥20 jednotek/den léčených jednou denně ertugliflozinem v dávce 5 mg, ertugliflozinem v dávce 15 mg nebo placebem
Tabulka 6: Výsledky studie ertugliflozinu jako přídatné léčby v kombinaci s inzulinem
Ertugliflozin
mg

Ertugliflozin
15 mg
Placebo
HbA1c metodou nejmenších čtverců†)
-0,8-0,8-0,Rozdíl od placeba nejmenších čtverců†, 95% CI)
-0,6‡ Pacienti [n nejmenších čtverců†)
-1,9 -2,1 -0,Rozdíl od placeba nejmenších čtverců†, 95% CI)
-1,6‡ * n zahrnuje všechny randomizované léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné
proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, stratum dle inzulinu, výchozí eGFR a
interakci času podle léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s placebem.
§ p< 0,001 v porovnání s placebem regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících datErtugliflozin jako přídatná kombinovaná terapie k metforminu a derivátům sulfonylmočoviny
V 18týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované glykemické
podstudii v rámci studie VERTIS CV bylo randomizováno celkem 330 pacientů s diabetem mellitem
typu 2 a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním s nedostatečnou kontrolou
glykémie deriváty sulfonylmočoviny do skupin léčených jednou denně ertugliflozinem v dávce 5 mg,
ertugliflozinem v dávce 15 mg nebo placebem Tabulka 7: Výsledky studie ertugliflozinu jako přídatné léčby v kombinaci s metforminem
a deriváty sulfonylmočoviny u pacientů s diabetem mellitem typu 2* v 18. týdnu
Ertugliflozin
mg

Ertugliflozin
15 mg
Placebo
HbA1c nejmenších čtverců†)
-0,9-1,0-0,Rozdíl od placeba nejmenších čtverců†, 95% CI)
-0,7‡ nejmenších čtverců†)
-2,0 -2,4 -0,Rozdíl od placeba nejmenších čtverců†, 95% CI)
-1,6‡ * n zahrnuje všechny randomizované léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření výsledné
proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, výchozí eGFR a interakci času podle
léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s placebem.
§ p< 0,001 v porovnání s placebem regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících datPlazmatická glukóza nalačno
Ve třech placebem kontrolovaných studiích vedlo užívání ertugliflozinu ke statisticky významným
snížením plazmatické glukózy nalačno a v dávce 15 mg byla na placebo korigovaná snížení FPG 1,92 a 2,44 mmol/l v monoterapii, 1,48 a
2,12 mmol/l při podávání jako přídatná terapie k metforminu, a 1,40 a 1,74 mmol/l jako přídatná
terapie k metforminu a sitagliptinu.
Kombinace ertugliflozinu a sitagliptinu při základní terapii metforminem vedla k významně větším
snížením FPG v porovnání se sitagliptinem nebo ertugliflozinem samotnými. Kombinace
ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg a sitagliptinu vedla k postupným snížením FPG o 0,46 a 0,65 mmol/l
v porovnání s ertugliflozinem samotným nebo o 1,02 a 1,28 mmol/l v porovnání se sitagliptinem
samotným.
Účinnost u pacientů s výchozí hodnotou HbA1c ≥9 %
Ve studii ertugliflozinu v kombinaci s metforminem u pacientů s výchozími hodnotami HbA1c
7-10,5 % byla na placebo korigovaná snížení HbA1c u podskupiny pacientů účastnících se studie
s výchozími hodnotami HbA1c ≥9 % 1,31 % při léčbě ertugliflozinem v dávce 5 mg a 1,43 % při
léčbě ertugliflozinem v dávce 15 mg.
Ve studii u pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem s výchozími hodnotami HbA1c v
rozmezí 7,5-11 %, v podskupině pacientů s výchozími hodnotami HbA1c ≥10 % vedla kombinace
ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg se sitagliptinem ke snížením HbA1c o 2,35 %, respektive o 2,66 %
v porovnání s 2,10 % u ertugliflozinu 5 mg, 1,30 % u ertugliflozinu 15 mg a 1,82 % u sitagliptinu,
podávaných samostatně.
Krevní tlak
Přídatná léčba ertugliflozinem 5 mg a ertugliflozinem 15 mg k základní léčbě metforminem vedla
ke statisticky významným na placebo korigovaným snížením systolického krevního tlaku o 3,7 mmHg, resp. 4,5 mmHg. Přídatná léčba ertugliflozinem 5 mg a ertugliflozinem 15 mg k základní
léčbě metforminem a sitagliptinem vedla ke statisticky významným na placebo korigovaným snížením
systolického krevního tlaku o 2,9 mmHg, resp. 3,9 mmHg.
V 52týdenní, aktivním komparátorem, glimepiridem, kontrolované studii byla snížení systolického
tlaku oproti výchozímu stavu 2,2 mmHg u ertugliflozinu 5 mg a 3,8 mmHg u ertugliflozinu 15 mg,
zatímco u subjektů léčených glimepiridem došlo ke zvýšení systolického tlaku oproti výchozímu stavu
o 1 mmHg.
Analýza podskupin
U pacientů s diabetem mellitem typu 2 léčených ertugliflozinem v kombinaci s metforminem bylo
pozorováno klinicky významné snížení HbA1c u podskupin definovaných věkem, pohlavím, rasou,
etnikem, geografickou oblastí, výchozím body mass indexem trváním diabetu mellitu typu Kardiovaskulární výsledky
Účinek ertugliflozinu na kardiovaskulární riziko u dospělých pacientů s diabetem mellitem typu a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním byl hodnocen ve studii
VERTIS CV, což byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná, příhodou řízená studie. Tato studie porovnávala riziko výskytu velké nežádoucí
kardiovaskulární příhody a placebem, když byly přidány ke standardní léčbě diabetu a aterosklerotického kardiovaskulárního
onemocnění a používány současně s ní.
Randomizováno bylo celkem 8 246 pacientů 70 % byli muži.
Všichni pacienti účastnící se studie měli při zařazení nedostatečně kontrolovaný diabetes mellitus
typu 2 průměrná výchozí hodnota HbA1c byla 8,2 % a průměrná eGFR byla 76 ml/min/1,73 m2. Při zařazení
byli pacienti léčeni jedním metforminu peptidázy-4 peptide-1, GLP-1Téměř všichni pacienti onemocnění. Přibližně 24 % pacientů mělo v anamnéze srdeční selhání. Primárním cílovým
parametrem ve studii VERTIS CV byla doba do prvního výskytu MACE nefatální infarkt myokardu Ertugliflozin prokázal non-inferioritu v porovnání s placebem ohledně MACE Výsledky jednotlivých 5mg a 15mg dávek byly konzistentní s výsledky skupin s kombinovanými
dávkami.
U pacientů léčených ertugliflozinem byla četnost hospitalizací pro srdeční selhání nižší než u pacientů
léčených placebem Tabulka 8: Analýza velké nežádoucí kardiovaskulární příhody a hospitalizací pro srdeční selhání ve studii VERTIS CV*
Placebo Cílový parametr† n příhody 100 osobo-
roků)
n příhody 100 osobo-
roků)
Poměr rizik
vs. placebo
MACE nefatální IM nebo
nefatální cévní mozková
příhoda)
327 Nefatální IM148 příhoda
78 srdeční selhání#
99 * Soubor všech zařazených pacientů † Velká nežádoucí kardiovaskulární příhoda jednu dávku hodnoceného léčiva, a u subjektů, které hodnocené léčivo vysadily před ukončením
studie, byly cenzorovány příhody, které se vyskytly po více než 365 dnech po poslední dávce
hodnoceného léčiva. Další cílové parametry byly vyhodnoceny u všech randomizovaných subjektů a
příhod, k nimž došlo kdykoli po první dávce hodnoceného léčiva do data posledního kontaktu. Pro
každý cílový parametr byl analyzován celkový počet prvních příhod.
‡ Pro MACE se uvádí 95,6% CI, pro jiné cílové parametry se uvádí 95% CI.
#Nebylo hodnoceno na statistickou významnost, protože to nebylo součástí předem specifikované
sekvenční testovací procedury.
Obrázek 1: Doba do první hospitalizace pro srdeční selhání
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Segluromet u všech podskupin pediatrické populace s diabetem mellitem typu