Rinvoq

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva,ATC kód: L04AAMechanismus účinku
Upadacitinib je selektivní areverzibilní inhibitor Janusovy kinázy enzymy, které přenášejí signály cytokinů nebo růstových faktorů zapojených do široké škály
buněčných procesů, včetně zánětlivých odpovědí, hematopoézyaimunitních reakcí. Skupina enzymů
JAK obsahuje čtyři členy, JAK1, JAK2, JAK3aTYK2, kterévedvojicích fosforylujíaaktivují STAT
Tato fosforylace poté moduluje genovou expresiabuněčnou funkci. JAK1 je důležitáuzánětlivých
cytokinových signálů, zatímco JAK2 je důležitá pro maturaci erytrocytůasignály JAK3 hrají roli
vimunitním dozoru afunkci lymfocytů.
Vlidských buněčných testech upadacitinib přednostně inhibuje signalizaci pomocí JAK1 nebo
JAK1/3 sfunkční selektivitou oproti cytokinovým receptorům, které přenášejí signál prostřednictvím
párů JAK2.Atopická dermatitida je způsobována zánětlivými cytokiny TSLP, IL-31 aIFN-γsnižuje přenos signálů mnoha mediátorů, jež způsobují známky apříznaky atopické dermatitidy, jako
například ekzematoidní kožní léze asvědění.Zánětlivé cytokiny přenášejí signály dráhou JAK1 apodílí se na vznikuzánětlivých onemocnění střev. Inhibice JAKupadacitinibem reguluje signalizaci JAK-dependentních cytokinů, která je základem zánětlivé zátěže
aznámek apříznaků zánětlivého onemocnění střev.
Farmakodynamické účinky
Inhibice fosforylace STAT3indukované IL-6aSTAT5indukované IL-Uzdravých dobrovolníků vedlo podání upadacitinibu fosforylace STAT3 indukované IL-6 konci dávkovacího intervalu se vrátila na téměř výchozí hodnotu.
Lymfocyty
Upacientů srevmatoidní artritidou byla léčba upadacitinibem spojena smalým přechodným
vzestupem průměrnéhodnotyALC od výchozíhostavu do 36. týdne, přičemž spokračující léčbou se
hodnota ALC postupně vrátila na výchozí hodnotu nebo na úroveň jí blízkou.
hsCRP
U pacientů srevmatoidní artritidou byla léčba upadacitinibem jižv1. týdnu spojena,vporovnání
svýchozími hodnotami, spoklesem průměrných hladin hsCRP, které zůstaly při pokračující léčbě
zachovány.
Vakcinační studie
Vliv upadacitinibuna humorální odpověď po podání adjuvované rekombinantní vakcíny proti
pásovému oparu sglykoproteinem Ebyl hodnocen u93 pacientů srevmatoidní artritidou léčených
upadacitinibem15mg. 98% pacientů užívalo současně methotrexát. 49% pacientů užívalo na
počátku studie perorální kortikosteroidy.Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů
suspokojivou humorální odpovědídefinovanou jako ≥4násobné zvýšení koncentraceprotilátek
specifických vůči glykoproteinuE v16. týdnu očkováním. Očkování pacientů léčených upadacitinibem 15mgvedlo kdostatečné humorální
odpovědi u79/90 pacientů Vliv upadacitinibu na humorální odpověď po podání inaktivované pneumokokové polysacharidové
konjugované vakcíny léčených upadacitinibem 15mg současně methotrexát.Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů suspokojivou humorální
odpovědí definovanou jako ≥2násobné zvýšení koncentrace protilátek oprotivýchozí hodnotědo 4.
týdne alespoň u6 z12 pneumokokových antigenů Výsledky ve 4. týdnu prokázaly uspokojivou humorální odpověď u67,5% pacientů léčených upadacitinibem 15mg au56,5% upadacitinibem 30mg.
Klinická účinnostabezpečnost
Revmatoidní artritida
Účinnostabezpečnost 15mgupadacitinibu jednou denně byla hodnocenavpěti randomizovaných,
dvojitě zaslepených, multicentrických studiích fáze 3upacientů se střednětěžkouažtěžkouaktivní
revmatoidní artritidou, splňujících klasifikační kritéria ACR/EULAR 2010 se mohli pacienti ve věku 18 letastarší. Při vstupudo studiebyla vyžadována přítomnost alespoň citlivýcha6 oteklých kloubůadůkaz systémového zánětu na základě zvýšeníhodnothsCRP. Čtyři
studie zahrnovaly dlouhodobá prodlouženíaž na 5letajedna studie zahrnovala dlouhodobé prodloužení až na 10let.
Primární analýza pro každouztěchto studií zahrnovala všechny randomizované subjekty, které
dostaly alespoň 1 dávku upadacitinibu,nebo placeba,apro kategorická databyla použita metoda non-
responder imputation.
Ve studiích fáze 3 byla účinnost pozorovaná během podávání upadacitinibuvdenní dávce 15mg
obecně podobná účinnosti pozorované během podávání upadacitinibuvdenní dávce 30mg.
Tabulka 4Shrnutí klinických studií
Název studiePopulace SELECT-EARLYdosud neléčení
MTXa
12Upadacitinib
30mg
MTX
Monoterapie
' 
M
 @ACHI*F
E+'D
INízká aktivita onemocnění
ACRRentgenová progrese Fyzickéfunkce SF-36 PCS
SELECT-
MONOTHERAPY
MTX-IRb
12Upadacitinib
30mg
MTX
Monoterapie
' 
M
 
>
@ACHI*FE+'D
1Klinická remise ACRFyzickéfunkce SF-36 PCS
Ranní ztuhlost
SELECT-NEXTcsDMARD-IRc
12Upadacitinib
30mg
Placebo
Doprovodná léčba
csDMARD
' 
M
 
>
@ACHI*FE+'D
1I
Klinická remise ACRFyzické funkce SF-36 PCS
Nízká aktivita onemocnění
Ranní ztuhlost
FACIT-F
SELECT-
COMPARE
MTX-IRd
12Placebo
Adalimumab
40mg
Doprovodná léčba
MTX
' 
M
 @ACHI*F
E+'D
1I
Nízká aktivita onemocnění
ACRNízká aktivita onemocnění
adalimumab
Rentgenová progrese Fyzickéfunkce SF-36 PCS
Nízká aktivita onemocnění
Ranní ztuhlost
FACIT-F
SELECT-
BEYOND
bDMARD-IRe
12Upadacitinib
30mg
Placebo
Doprovodná léčba
csDMARD
' 
M
 
>
@ACHI*FE+'D
1I
ACRFyzické funkce SF-36 PCS
Zkratky: ACR20 bDMARD=biologické chorobu modifikující antirevmatikum, CRP=C-reaktivní protein, DAS28=skóre
aktivity onemocnění 28kloubů, mTSS=modifikované celkové Sharpovo skóre, csDMARD=konvenční
syntetické chorobu modifikující antirevmatikum, HAQ-DI=dotazník hodnotící zdravotní stavaindex
funkční neschopnosti, SF-36 PCS=Stručný formulář průzkumu zdraví CDAI=klinický index aktivity onemocnění, FACIT-F=Funkční hodnocení skóre léčby chronických
onemocnění–skóre únavy n=počet randomizovaných pacientů
apacienti, kteřínebyli dosud MTX léčeni nebo nedostali více než 3týdenní dávky MTX
bpacientisnedostatečnou odpovědína MTX
cpacientisnedostatečnou odpovědína csDMARD; pacientispředchozí expozicí nejvýše jednomu bDMARD
byli způsobilí nebo museli bDMARD ukončit kvůli nesnášenlivosti
dpacientisnedostatečnou odpovědína MTX; pacientispředchozí expozicínejvýše jednomu bDMARD
omezenou expoziciepacientisnedostatečnou odpovědínebosnesnášenlivostína alespoň jedno bDMARD
Klinická odpověď
Remiseanízká aktivita onemocnění
Ve studiích dosáhl významně vyšší podíl pacientů léčených upadacitinibemvdávce 15mg nízké
aktivity onemocnění splacebem, MTX nebo adalimumabem SELECT-COMPARE dosaženo ve 12. týdnu významně vyššího výskytunízké aktivity onemocnění.
Celkově bylynízká aktivita onemocněníivýskytklinické remise konzistentní napříč skupinami
pacientůsMTXibez MTX.Po 3 letech zůstávalo 297/651 randomizované léčbě upadacitinibem 15mg a111/327 SELECT-COMPARE a216/317 15mg a149/315 Upacientů, kteří zůstali na původně stanovené léčbě, se udržela nízká aktivita onemocnění aklinická
remise po dobu 3 let.
Odpověď ACR
Ve všech studiích dosáhlo odpovědi ACR20, ACR50aACR70 po 12 týdnech více pacientů léčených
upadacitinibem vdávce 15mg než pacientůléčenýchplacebem, MTX nebo adalimumabem
pozorovanou jižv1. týdnu pro ACR20. Byl pozorován setrvalý výskytodpovědi MTXzachovány po dobu 3 let.
Léčba upadacitinibem 15mg,samotným nebovkombinaci scsDMARD,vedla ke zlepšení
jednotlivých složek ACR, včetně citlivýchaoteklých kloubů, celkového hodnocení pacientem
alékařem, HAQ-DI, hodnocení bolestiahsCRP.
Tabulka 5Odpověď na léčbuaremise
Studie
SELECT-
EARLY
Dříve
neléčení
MTX
SELECT
MONO
MTX-IR
SELECT
NEXT
csDMARD-
IR
SELECT
COMPARE
MTX-IR
SELECT
BEYOND
bDMARD-IR
MTX
UPA
15mgMTX
UPA
15mgPBO
UPA
15mgPBO
UPA
15mg
ADA
40mgPBO
UPA
15mg
nTýden
LDA DAS28-CRP ≤ 3,2 12a/14b2853g1945e1748e1445e, h291443e
24c/26d3260f1855g, h483959g50hŽý íéisS<ŽýT Gs-C EBPúR8,V43Y
12a/14b1436g828e1031e629e, h18929g
24c/26d1848e941g, h482949g38iéŽýsF EB PúR8,V43Y
12a/14b5476g4168e3664e3671e, j632865e
24c/26d5979g3667g, i485774g65iéŽýAF EBPúR8,V43Y
12a/14b2852g1542g1538g1545g, h291234g
24c/26d3360e2154g, h484363g49iACR70 12a/14b1432g323g621g525g, h24c/26d1844g1035g, h482951g36hŽíéč 7 hFEB PúR8,V43Y
12a/14b3046g2535l1940e1640e, h301432g
24c/26d3856g2253g, h484360g47hZkratky: ACR20 CR=klinická remise; CRP=C-reaktivní protein, DAS28=skóre aktivity onemocnění 28 kloubů;
IR=pacient snedostatečnou odpovědí; LDA=nízká aktivita onemocnění; MTX=methotrexát;
PBO=placebo; UPA=upadacitinib
aSELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND
bSELECT-MONOTHERAPY
cSELECT-EARLY
dSELECT-COMPARE
emnohonásobné porovnávání/multiplicitap ≤0,001 upadacitinib vs. placebo nebo MTX
fmnohonásobné porovnávání/multiplicitap ≤0,01 upadacitinib vs. placebo nebo MTX
gsrovnání nominální p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo nebo MTX
hsrovnání nominální p ≤0,001 upadacitinib vs. adalimumab
isrovnání nominální p ≤0,01 upadacitinib vs. adalimumab
jsrovnání nominální p <0,05 upadacitinib vs. adalimumab
ksrovnání nominální p ≤0,01 upadacitinib vs. placebo nebo MTX
lsrovnání nominální p < 0,05 upadacitinib vs.MTX
Pozn.: Data ztýdne 48 vycházejí zanalýzy Full Analysis set spoužitímmetodynon-responder imputation
Radiografická odpověď
Inhibice progrese strukturálního poškození kloubů byla hodnocena pomocí modifikovaného celkového
Sharpova skóre Léčba upadacitinibemvdávce 15mg vedla kvýznamně větší inhibici progrese strukturálního
poškození kloubů ve srovnání splacebemvkombinaci sMTX ve studii SELECT-COMPAREajako
monoterapievporovnánísMTX ve studii SELECT-EARLY kloubního prostoru byly konzistentní scelkovým skóre. Podíl pacientů bez radiografické progrese
progrese strukturálního poškození kloubů zůstala zachována až do 96.týdne vobou studiích
upacientů, kteří zůstali na původně stanovené léčbě upadacitinibem 15 mg výsledků u327 pacientů ve studii SELECT-COMPARE a238 pacientů ve studii SELECT-EARLYTabulka 6Radiografické změny
StudieSELECT EARLYDříve neléčení MTXSELECT COMPAREMTX-IR
Léčebná skupinaMTX
UPA
15mgPBOa
UPA
15mg
ADA
40mg
Modifikované celkové Sharpovo skóre, průměrná změna oproti vstupní hodnotě
útT LRKŘÍb/ 26c0,70,1f0,90,2g0,48. týden1,00,03e1,70,3e0,Poměr pacientů bez radiografické progresed
24. týdenb/ 26c77,787,5f76,083,5f86,48. týden74,389,9e74,186,4e87,Zkratky: ADA=adalimumab; IR=pacient snedostatečnou odpovědí; MTX=methotrexát;
PBO=placebo; UPA=upadacitinib
avšechny údajeoplacebuv48.týdnu byly odvozeny pomocí lineární extrapolace
bSELECT-EARLY
cSELECT-COMPARE
d žádná progrese definovaná jako změna mTSS ≤esrovnání nominální p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo nebo MTX
f mnohonásobné porovnávání/multiplicitap ≤0,01 upadacitinib vs. placebo nebo MTX
gmnohonásobné porovnávání/multiplicitap ≤0,001 upadacitinib vs. placebo nebo MTX
Odpovědi související sfyzickou funkcí avýsledky vztahující se ke zdraví
Léčba upadacitinibem 15mg,samotným nebovkombinaci scsDMARD,vedla kvýznamně většímu
zlepšení fyzických funkcí ve srovnání se všemi komparátory, měřeno pomocí HAQ-DI Zlepšení HAQ-DI přetrvávalo upacientů, kteří zůstali na původně stanovené léčbě upadacitinibem
15mg, dle dostupných výsledků ze studií SELECT-COMPARE aSELECT-EARLY po dobu 3let.
Tabulka 7Průměrná změna oproti výchozímu stavu vHAQ-DIa, b
Studie
SELECT
EARLY
Dříve neléčení
MTX
SELECT
MONO
MTX-IR
SELECT
NEXT
csDMARD-
IR
SELECT
COMPARE
MTX-IR
SELECT
BEYOND
BIO-IR
Léčebná
skupinaMTX
UPA
15mgMTX
UPA
15mgPBO
UPA
15mgPBO
UPA
15mg
ADA
40mgPBO
UPA
15mg
nZákladní
skóre, průměr1,61,61,51,51,41,51,61,61,61,61,12. týdenc/14d−0,5−0,8h−0,3−0,7g−0,3−0,6g−0,3−0,6g, i−0,5−0,2−0,4g
24. týdene/26f−0,6−0,9g−0,3−0,7h,i−0,Zkratky: ADA=adalimumab; HAQ-DI=dotazník hodnotící zdravotní stavaindex funkční neschopnosti;
IR=pacient snedostatečnou odpovědí; MTX=methotrexát; PBO=placebo; UPA=upadacitinib
a uvedená data jsou průměrná
b dotazník hodnotící zdravotní stavaindex funkční neschopnosti: 0 = nejlepší, 3 = nejhorší; 20 otázek;
8kategorií: oblékáníapéče, vstávání, stravování, chůze, hygiena, dosah, stiskaaktivity.
cSELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND
d SELECT-MONOTHERAPY
e SELECT-EARLY
f SELECT-COMPARE
g mnohonásobné porovnávání/multiplicitap ≤0,001 upadacitinib vs. placebo nebo MTX
hsrovnání nominální p ≤0,001 upadacitinib vs. placebo nebo MTX
i srovnání nominální p ≤0,01 upadacitinib vs. adalimumab
Ve studiích SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT a SELECT-COMPARE vedla léčba
upadacitinibemvdávce 15mg kvýznamně většímu zlepšení průměrného trvání ranní kloubní
ztuhlostive srovnání splacebem nebo MTX.
Vklinických studiích vykazovali pacienti, kteří byli léčeni upadacitinibem, významné zlepšenívjimi
reportované kvalitě života, která byla měřena pomocíStručného formuláře průzkumu zdraví vsouhrnu fyzické složky,ve srovnání splacebem aMTX. Pacienti léčení upadacitinibem navíc hlásili
významné zlepšeníúnavy, která bylahodnocena pomocí Funkčního hodnocení skóre léčby
chronických onemocnění –skóre únavy Psoriatická artritida
Účinnost abezpečnost upadacitinibu vdávce 15mg jednou denně byly hodnoceny ve dvou
randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických, placebem kontrolovaných studiích fázeupacientů ve věku 18let nebo starších se středně těžkou až těžkou aktivní psoriatickou artritidou.
Všichni pacienti měli aktivní psoriatickou artritidu po dobu nejméně 6měsíců na základě
klasifikačních kritérií pro psoriatickou artritidu aalespoň 3oteklé klouby,aaktivní ložiskovou psoriázu nebo ložiskovou psoriázu vanamnéze.
Uobou studií byl primárním cílovým parametrem podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR20 ve
12.týdnu.
Studie SELECT-PsA1 byla 24týdenní studie u1705pacientů, kteří měli nedostatečnou odpověď
nebo intoleranci na alespoň jedno nebiologické DMARD. Na počátku studie užívalo 1393 pacientů souběžně alespoň jedno nebiologické DMARD; 1084pouze MTX a31115mg nebo 30mg jednou denně, adalimumab nebo placebo. Ve 24.týdnu byli všichni pacienti
randomizovaní kpodávání placeba převedeni na upadacitinib vdávce 15mg nebo 30mg jednou
denně zaslepeným způsobem. Studie SELECT-PsA1 zahrnovala dlouhodobé prodloužení až na 5let.
Studie SELECT-PsA2 byla 24týdenní studie u642pacientů, kteří měli nedostatečnou odpověď nebo
intoleranci na alespoň jedno biologické DMARD. Na počátku studie užívalo 296souběžně alespoň jedno nebiologické DMARD; 222a34530mg jednou denně nebo placebo. Ve 24.týdnu byli všichni pacienti randomizovaní kpodávání
placeba převedeni na upadacitinib vdávce 15mg nebo 30mg jednou denně zaslepeným způsobem.
Studie SELECT-PsA2 zahrnovala dlouhodobé prodloužení až na 3roky.
Klinická odpověď
Vobou studiích dosáhl ve 12.týdnu statisticky významně větší podíl pacientů léčených
upadacitinibem vdávce 15mg odpovědi ACR20 ve srovnání splacebem byl rychlý ve všech sledovaných parametrech světší odpovědípozorovanou již v2.týdnu pro ACRLéčba upadacitinibem 15mg vedla ve srovnání splacebem ke zlepšení jednotlivých složek ACR,
včetně citlivých/bolestivých aoteklých kloubů, celkového hodnocení pacientem alékařem, HAQ-DI,
hodnocení bolesti ahsCRP.
Ve studii SELECT-PsA1 dosáhl upadacitinib vdávce 15mg noninferiority ve srovnání
sadalimumabem vpoměru pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR20 ve 12.týdnu; superioritu vůči
adalimumabu však nebylo možné prokázat.
Vobou studiích byly vprimárních aklíčových sekundárních cílových parametrechpozorovány
konzistentní odpovědi samostatně nebo vkombinaci smethotrexátem.
Účinnost upadacitinibu vdávce 15mg byla prokázána bez ohledu na hodnocené podskupiny, včetně
výchozího BMI, výchozího hsCRP apočtu předchozích nebiologických DMARD Tabulka8Klinická odpověď ve studiíchSELECT-PsA1 aSELECT-PsAStudieSELECT-PsA1nebiologické DMARD-IRSELECT-PsA2bDMARD-IR
Léčebná skupinaPBOUPA
15mg
ADA
40mg
PBOUPA
15mg
nACR20, %pacientů vúTLRKŘÍůh jůúQtvý≤v jhhQ≤oýf65 placebu 24.týden45 12.týden13 12.týden2 12.týden6 56.týden45 12.týden33 12.týden42 16.týden21 24.týden27 16.týden12 American College of Rheumatology;ADA=adalimumab; bDMARD=biologickéchorobu
modifikující antirevmatikum; IR=pacient snedostatečnou odpovědí; MDA=minimální aktivita
onemocnění; PASI75 Pacienti, kteří přerušili randomizovanou léčbu,nebo unichchyběly údaje vtýdnu hodnocení, byli
vanalýzách hodnocenijako neodpovídající na léčbu. ProMDA, vymizení entezitidy avymizení
daktylitidy ve 24./56.týdnu,byli pacienti se záchrannou léčbouod16.týdnevanalýzách hodnoceni
jako neodpovídající na léčbu.
a upacientů sentezitidou na počátku studie resp.133 pro SELECT-PsAb upacientů sdaktylitidou na počátku studie resp.55 pro SELECT-PsAc upacientů spsoriázou na počátku studie ≥3% BSA emnohonásobné porovnávání/multiplicitap≤0,001 upadacitinib vs. placebo
fmnohonásobné porovnávání/multiplicitap≤0,001 upadacitinib vs. adalimumab noninferiority)
Radiografická odpověď
Ve studii SELECT-PsA1 byla inhibice progrese strukturálního poškození radiograficky hodnocena
avyjádřena jako změna od stavu na počátku studie pomocí modifikovaného celkového Sharpova skóre
Léčba upadacitinibem vdávce 15mg vedla ve 24.týdnu ve srovnání splacebem ke statisticky
významné větší inhibici progrese strukturálního poškození kloubů kloubního prostoru byla konzistentní scelkovým skóre. Podíl pacientů bez radiografické progrese
upadacitinibu.
Tabulka9Radiografické změny ve studii SELECT-PsALéčebná skupinaPBOUPA15mgADA40mg
Modifikované celkové Sharpovo skóre, průměrná změna oproti hodnotě na počátku studie
24.týden0,25 24.týden92 avšechny údaje oplacebu v56.týdnu byly odvozeny pomocí lineární extrapolace
bbezprogrese definovanéjako změna mTSS≤0,cmnohonásobné porovnávání/multiplicitap≤0,001 upadacitinib vs. placebo
Odpovědi související sfyzickou funkcí avýsledky vztahující se ke zdraví
Ve studii SELECT-PsA1 vykazovali pacienti léčení upadacitinibem vdávce 15mg statisticky
významné zlepšení fyzické funkce oproti hodnotámna počátku studie –hodnoceno pomocí HAQ-DI
ve 12.týdnu zlepšení upacientů léčených adalimumabem bylo -0,34 PsA2 vykazovali pacienti léčení upadacitinibem vdávce 15mg statisticky významné zlepšení oproti
hodnotám na počátku studie vdotazníku HAQ-DI ve 12.týdnu srovnání splacebem udrženo až do 56.týdne.
Kvalita života související se zdravím byla hodnocena pomocí formuláře SF-36v2.Vobou studiích
došlo upacientů užívajících upadacitinib vdávce 15mg ve 12.týdnu ke statisticky významnému
většímu zlepšení oproti stavu na počátku studie ve skóre fyzické složky ve srovnání splacebem.
Zlepšení oproti stavu na počátku studie bylo vobou studiích udrženo až do 56.týdne.
Vobou studiích došlo upacientů užívajících upadacitinib vdávce 15mg ve 12.týdnu ve srovnání
splacebem ke statisticky významnému zlepšení únavy oproti stavuna počátku studie–měřeno
pomocí skóre FACIT-F.Zlepšení oproti stavu na počátku studie bylo vobou studiích udrženo až do
56.týdne.
Na počátku studie byla psoriatická spondylitida hlášena u31% pacientů ve studii SELECT-PsAau34% pacientů ve studii SELECT-PsA2.Upacientů spsoriatickou spondylitidou léčených
upadacitinibem vdávce 15mg došlo ve 24.týdnu ve srovnání splacebem ke zlepšení oproti stavu na
počátku studie ve skóre indexu aktivity onemocnění BASDAI Activity IndexAxiální spondylartritida
Neradiografická axiální spondylartritida
Účinnost abezpečnost upadacitinibu vdávce 15mg jednou denně byly hodnoceny vrandomizované,
dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii upacientů ve věku 18let nebo
starších saktivní neradiografickou axiální spondylartritidou. Studie SELECT-AXIS2 52týdenní, placebem kontrolovaná studie u314pacientůsaktivní neradiografickou axiální
spondylartritidou snedostatečnou odpovědí na nejméně dva NSAID nebo sintolerancí nebo
kontraindikací NSAID. Pacienti museli mít objektivní známky zánětu vyjádřené elevací C-reaktivního
proteinu rezonanci sakroiliakálních kloubů. Pacienti měli při screeningu anávštěvě na počátku léčby aktivní onemocnění
podle definice BASDAI hodnocení celkového skóre bolesti zad pacientem≥4 na škále NRSpočátku léčby měli pacienti příznaky neradiografické axiální spondylartritidy průměrně po dobu
9,1roku a29,1% pacientů současně užívalo léčbu csDMARD. 32,9% pacientů mělo nedostatečnou
odpověď nebo intoleranci na léčbu bDMARD. Pacienti dostávali upadacitinib vdávce 15mg jednou
denně nebo placebo. V52.týdnu byli všichni pacienti randomizovaní kpodávání placeba převedeni na
upadacitinib vdávce 15mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří ve
14.týdnu dosáhli odpovědi ASAS40 international Societydostupné pouze údaje oúčinnosti do 14.týdne, které jsou též prezentovány.
Klinická odpověď
Ve studii SELECT-AXIS2 upadacitinibem vdávce 15mg odpovědi ASAS40 ve srovnání splacebem mezi léčebnými skupinami byl pozorován ve všechčasových bodech od 2.týdne až do 14.týdne.
Léčba upadacitinibem vdávce 15mg vedla ve 14.týdnu ve srovnání splacebem ke zlepšení
jednotlivých složek ASAS bolesti zad, zánět afunkceÚčinnost upadacitinibu vdávce 15mg byla prokázána ve všech hodnocených podskupinách, včetně
pohlaví, výchozího BMI, trvání symptomů neradiografické spondylartritidy, hodnoty hsCRP na
počátku studie, nálezu sakroilitidy na MRI apředchozího užívání bDMARD.
Tabulka10Klinická odpověď ve studii SELECT-AXIS2 Léčebná skupinaPBOUPA 15mg
nASAS40, % pacientů 14.týden22,5 ASAS20, % pacientů 14.týden43,8 Částečná remise ASAS, % pacientů 14.týden7,6 BASDAI 50, % pacientů 14.týden22,1 Změna oproti stavu na počátku studie vASDAS-CRP 14.týden-0,71 Neaktivní onemocnění ASDAS, % pacientů 14.týden5,2 Nízká aktivita onemocnění ASDAS, % pacientů14.týden18,3 Zkratky: ASAS20 Assessment of SpondyloArthritis international Society; ASDAS-CRP=skóre aktivity ankylozující
spondylitidy, C-reaktivní protein; BASDAI=index aktivity onemocnění Bath Ankylosing Spondylitis
Disease Activity Index; PBO=placebo; UPA=upadacitinibaOdpověď ASAS20 oproti stavu na počátku studieo≥1 jednotku zbývající doméně zhoršení o>0 jednotek ASAS40bmnohonásobné porovnávání/multiplicitap≤0,001 upadacitinib vs. placebo
cmnohonásobné porovnávání/multiplicitap≤0,01 upadacitinib vs. placebo
Probinární cílové parametry byly výsledky hodnoceny metodou non-responder imputation
vkombinaci smultiple imputation. Ukontinuálních cílových parametrů jsou výsledky založeny na
průměrné změně oproti výchozí hodnotě, stanovené metodou nejmenších čtverců pomocí analýzy
smíšených modelů pro opakovaná měření.
Odpovědi související sfyzickou funkcí avýsledky vztahující se ke zdraví
Pacienti léčení upadacitinibem vdávce 15mg vykazovali významné zlepšení fyzických funkcí oproti
stavu na počátku studieve srovnání splacebem–hodnoceno pomocí BASFI ve 14.týdnu.
Pacienti léčení upadacitinibem vdávce 15mg vykazovali ve 14.týdnu významné zlepšení celkové
bolesti zad anoční bolesti zad ve srovnání splacebem.
Pacienti léčení upadacitinibem vdávce 15mg vykazovali ve 14.týdnu ve srovnání splacebem
významné zlepšení kvality života související se zdravím acelkového zdraví –na základě měření
indexu zdraví podle ASQoL aASAS.
Objektivní míra zánětu
Známky zánětu byly hodnoceny pomocí MRI avyjádřeny jako změna od stavu na počátku studieve
skóre SPARCC 14.týdnu bylo upacientů léčených upadacitinibem vdávce 15mg ve srovnání splacebem pozorováno
významné zlepšení zánětlivých příznaků vsakroiliakálních kloubech.
Ankylozující spondylitidaÚčinnost abezpečnost upadacitinibu vdávce 15mg jednou denně byly hodnoceny ve dvou
randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických, placebem kontrolovanýchstudiích
upacientů ve věku 18let nebo starších saktivní ankylozující spondylitidou na základěindexu aktivity
onemocnění BASDAI≥4 ahodnocení celkového skóre bolesti zad pacientem≥4. Obě studie
zahrnovalydlouhodobé prodloužení až na 2roky.
Studie SELECT-AXIS1 byla 14týdenní, placebem kontrolovanástudie u187pacientů sankylozující
spondylitidou snedostatečnou odpovědí na nejméně dva NSAID nebo sintolerancí nebo
kontraindikací NSAID abez předchozí léčbybiologickými DMARD. Na počátku studie měli pacienti
příznaky ankylozující spondylitidy vprůměru 14,4let apřibližně 16%pacientů současně užívalo
csDMARD. Pacienti dostávali upadacitinib vdávce 15mg jednou denně nebo placebo. Ve 14.týdnu
byli všichni pacienti randomizovaní kpodávání placeba převedeni na upadacitinib vdávce 15mg
jednou denně. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří ve 14.týdnu dosáhli odpovědi
ASAS40 Studie SELECT-AXIS2 sankylozující spondylitidou spředchozí expozicí bDMARD inhibitorem interleukinu-17 kintoleranci; 12,9% mělo předchozí expozici dvěma bDMARD bez problémusnedostatečnou
účinností12,8let apřibližně 31% těchto pacientů současně užívalo léčbu csDMARD. Pacienti dostávali
upadacitinib vdávce 15mg jednou denně nebo placebo. Ve14.týdnu byli všichni pacienti
randomizovaní kpodávání placeba převedeni na upadacitinib vdávce 15mg jednou denně. Primárním
cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří ve 14.týdnu dosáhli odpovědi ASAS40 skupiny Assessment of SpondyloArthritis international SocietyKlinická odpověď
Voboustudiíchdosáhl ve 14.týdnu významně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem vdávce
15mg odpovědi ASAS40 ve srovnání splacebem skupinami vASAS40 byl pozorovánod 2.týdne ve studii SELECT-AXIS1 aod 4.týdne ve studii
SELECT-AXIS2 Léčba upadacitinibem vdávce 15mg vedla ve 14.týdnu ve srovnání splacebem ke zlepšení
jednotlivých složek ASAS bolesti zad, zánět afunkceÚčinnost upadacitinibu vdávce 15mg byla prokázána bez ohledu na hodnocené podskupiny, včetně
pohlaví, výchozího BMI, trvání symptomů AS,hsCRPna počátku studieapředchozího užívání
bDMARD.
Tabulka11 Klinická odpověď
StudieSELECT-AXIS1bez předchozí léčby bDMARDSELECT-AXIS2 Léčebná skupinaTťovTé hA×UTťovTé hA×U
néiéibF- BPúR8,V43 ELABŽčYa,b
14.týden25,5 placebu 26,1 ASAS20, %pacientů 14.týden40,4 óQ04,„VQ j,×80, éiéi- BPúR8,V43 ELABŽčY
14.týden1,1 BASDAI50, %pacientů 14.týden23,4 mדVú 5Pj548 04ú1ů Vú P5„Q4Iů 04ůO8, 1éiíéi<ŽýT ELABŽčY14.týden-0,540,-1,45 1,28-0,49 0,-1,52 1,39Neaktivní onemocnění ASDAS, %pacientů 14.týden0 16,1 pgňIQ úI48184ú 5V,×5RV“Vg éiíéi- BPúR8,V43 ELABŽčY
14.týden10,6 k14.týden5,3 aOdpověď ASAS20 oproti stavu na počátku studie o≥1 jednotku vpotenciální zbývající doméně bprimární cílový parametr
cmnohonásobné porovnávání/multiplicita p≤0,001 upadacitinib vs. placebo
dmnohonásobné porovnávání/multiplicita p≤0,01 upadacitinib vs. placebo
eporovnání, bez úpravy pro mnohonásobné porovnání
fpost-hoc analýzave studii SELECT-AXIS1, bez úpravy pro mnohonásobné porovnání
Probinární cílové parametry byly výsledkyve 14.týdnu hodnoceny metodou non-responder
imputationimputation 14.týdnu založeny na průměrné změně oproti výchozí hodnotě, stanovené metodou nejmenších
čtverců pomocí analýzy smíšených modelů pro opakovaná měření.
Ve studii SELECT-AXIS1 byla účinnost podle cílových parametrů prezentovaných vtabulcezachována po dobu 2let.
Odpovědi související sfyzickou funkcí avýsledky vztahující se ke zdraví
Pacienti léčení upadacitinibem vdávce 15mg vykazovali vobou studiích významné zlepšení
fyzických funkcí oproti stavu na počátku studie ve srovnání splacebem–hodnoceno pomocí indexu
BASFI zlepšení podle BASFI zachováno po dobu 2let.
Ve studii SELECT-AXIS2 14.týdnu ve srovnání splacebem významné zlepšení celkové bolesti zad anoční bolesti zad.
Ve studii SELECT-AXIS2 14.týdnu ve srovnání splacebem významné zlepšení kvality života související se zdravím acelkového
zdraví –na základě měření indexu zdraví podle ASQoL aASAS.
Entezitida
Ve studii SELECT-AXIS2 léčeni upadacitinibem vdávce 15mg, ve 14.týdnu ve srovnání splacebem významné zlepšení
entezitidy –hodnoceno podle změny oproti stavu na počátku studie ve skóre MASES Ankylosing Spondylitis Enthesitis ScoreMobilita páteře
Ve studii SELECT-AXIS2 14.týdnu ve srovnání splacebem významné zlepšení mobility páteře–měřeno podle změny oproti
stavu na počátku studie vindexu BASMI Objektivní míra zánětu
Známky zánětu bylyhodnoceny pomocí MRI avyjádřeny jako změna od stavu na počátku studie ve
skóre SPARCC pro páteř. Vobou studiích bylo ve 14.týdnu upacientů léčených upadacitinibem
vdávce 15mg ve srovnání splacebem pozorováno významné zlepšení zánětlivých příznaků napáteři.
Ve studii SELECT-AXIS1 bylo zlepšení zánětu hodnocené podle MRI zachováno po dobu 2let.
Atopická dermatitida
Účinnost abezpečnost 15mg a30mg upadacitinibu podávaného jednou denně byla hodnocena ve
třechrandomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích fáze3 MEASURE UP2 aADUPu344 dospívajících a2240 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou
pacienti všechny následující hodnoty: skóre Investigator‘s Global Assessment celkovém hodnocení AD od0 do4, skóre Eczema Area and Severity Index edému/papulace,exkoriacíalichenifikace na 4různých místech těla30mg neboplacebo. Ve studii AD UP dostávali pacienti současně lokální kortikosteroidy skončení dvojitě zaslepené fáze pokračovalipacienti, kteří byli původně randomizováni do skupin
supadacitinibem, vužívání stejné dávkyaž do 260.týdne. Pacienti ve skupině splacebem byli v16.
týdnu rerandomizováni vpoměru 1:1 aužívali15mg nebo 30mg upadacitinibu aždo 260.týdne.
Výchozí charakteristiky
Ve studiích smonoterapiírovno3 výchozí skóre EASI bylo 29,3 aprůměrný výchozí týdenní průměr Worst Pruritus NRS byl 7,3. Ve
studii se současnou léčbou TCS skóre EASI bylo 29,7 aprůměrný výchozí týdenní průměr Worst Pruritus NRS byl 7,Klinická odpověď
Studie smonoterapiíVýrazně vyšší podíl pacientů léčených upadacitinibem 15mg nebo 30mg dosáhl vporovnání
splacebem v16.týdnu skóre vIGA-AD 0 nebo 1, EASI75 nebo zlepšení Worst Pruritus NRS o≥body. Také bylo dosaženo rychlejšího zlepšení kůžeObrázek1 znázorňujepodíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi EASI75 aprůměrné procentní změny
oproti výchozímu stavu skóre Worst Pruritus NRS do 16.týdneve studiíchMEASURE UP 1 aTabulka12Výsledky účinnosti upadacitinibu
StudieMEASURE UP1MEASURE UP2AD UP
Léčebná skupinaPBO UPA
15mg
UPA
30mg
PBO UPA
15mg
UPA
30mg
PBO+
TCS
UPA
15mg
+ TCS
UPA
30mg
+ TCS
Počet
randomizovaných
subjektů
Cílové parametry v16. týdnu, %pacientů sodpovědí vIGA-AD 0/1a,NRSco≥4body)
EASI 75a
NRSo≥4body
v1.týdnuSubjekty, kterým byla podána definovaná rescue terapie, nebo subjekty schybějícími daty byly statisticky
vyhodnocenyjako non-respondeři.Počet aprocentosubjektů, které byly vyhodnoceny jako non-respondeři
pro EASI 75 avIGA-AD 0/1 v16. týdnu zdůvodu podání rescue terapie ve skupinách placeba, upadacitinibu
15mg aupadacitinibu 30mg, byly 132 AD UP.
aNa základě počtu randomizovaných subjektů.
bPacient sodpovědí byl definován jako pacient svIGA-AD0 nebo1 o≥2 body na pořadové stupnici 0–cVýsledky zobrazené vpodmnožině pacientů způsobilých khodnocení ≥4 ve výchozím stavudStatisticky významné vs. placebo sp<0,ep<0,001 vs. placebo, bez kontroly multiplicity.
fStatisticky významnázlepšení vs. placebo bylapozorovánauž 1den po zahájení léčby upadacitinibem
30mg a2dny po zahájení léčby upadacitinibem 15mg ve studiích MEASURE UP 1 aObrázek 1 Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi EASI75,aprůměrná procentní změna oproti
výchozímu stavu skóre Worst Pruritus NRS ve studiíchMEASURE UP 1 aPodíl pacientů, kteří dosáhli
odpovědi EASIPrůměrná procentní změna oproti výchozímu
stavu skóre Worst Pruritus NRS
M
íra
od
po
vě
di
%
in
ter
va
l
sp
ole
hl
ivo
sti
Pr
oc
en
tn
í z
m
ěn
ao
pr
ot
i v
ýc
ho
zím
u
sta
vu

%
C
I
TýdnyTýdny
PlaceboPlacebo
RINVOQ 15mg jednou denněRINVOQ 15mg jednou denně
RINVOQ 30mg jednou denněRINVOQ 30mg jednou denně
*: p<0,001 vs. placebo, bez kontroly multiplicity
**: statisticky významné vs. placebo sp<0,Účinky léčby vpodskupinách imunosupresivyVýsledky v16.týdnu se upacientů léčených upadacitinibem 15mg nebo 30mg udržely až do
52.týdne.
Kvalita života/výsledky hlášené pacientem
Tabulka13Výsledky hlášené pacienty léčenými upadacitinibem v16.týdnu
StudieMEASURE UP 1MEASURE UP Léčebná skupinaPBOUPA
15mg
UPA
30mg
PBOUPA
15mg
UPA
30mg
Počet randomizovaných
subjektů
% pacientů sodpovědí ADerm-SS bolest kůže
života Subjekty, kterým byla podána definovaná rescue terapie, nebo subjekty schybějícími daty byly
statisticky vyhodnoceny jako non-respondeři.Uvedené prahové hodnoty odpovídají minimálnímu
klinicky významnému rozdílu aVýsledky zobrazené vpodmnožině pacientů způsobilých khodnocení >MCID ve výchozím stavubADerm-IS spánek hodnotí obtížnost usínání, vliv na spánek aprobouzení vnoci způsobené AD.
cVýsledky zobrazené vpodmnožině pacientů způsobilých khodnocení dVýsledky zobrazené vpodmnožině pacientů způsobilých khodnocení HADS ≥8 nebo deprese dle HADS ≥8 ve výchozím stavueStatisticky významné vs. placebo sp<0,Ulcerózní kolitida
Účinnost abezpečnost upadacitinibu byla hodnocenave třech multicentrických, dvojitě zaslepených
placebem kontrolovaných klinických studiích fáze3: dvě replikované studie zahajovacíléčby, UC‑UdržováníAktivitaonemocnění byla založena na upraveném Mayo skóre celkového hodnocení lékařevrozmezí 0 zkonečníkuStudie zahajovacíléčby upadacitinib vdávce 45mg jednou denně nebo placebo po dobu 8týdnů spoměrem rozdělení léčby
2:1 abyli zahrnuti do analýzy účinnosti.Všichni zařazení pacienti měli středně těžkouaž těžkou
aktivní ulcerózní kolitidu definovanou jako hodnotu aMS 5až9 sES 2nebo3adošlo unich dříve
kselhání léčbyzahrnujícímunedostatečnou odpověď, ztrátu odpovědi nebo intoleranci na předchozí
konvenční a/nebo biologickou léčbu. Předchozí selhání léčby předchozí selhání biologickéléčbyau51% pacientů biologické léčby –bez předchozího selháníbiologické léčbyNa počátku studie UC-1 užívalo 39% pacientů kortikosteroidy, 1,1% pacientů methotrexát a68%
pacientů aminosalicyláty. Na počátku studieUC-2 užívalo 37% pacientů kortikosteroidy, 0,6%
pacientů methotrexát a69% pacientů aminosalicyláty. Během studií nebylo povoleno současné
užívání thiopurinu. Aktivitaonemocnění byla středně těžkáPrimárním cílovým parametrem byla klinická remise podle aMS v8.týdnu. Tabulka14ukazuje
primární aklíčové sekundární cílové parametry zahrnující klinickou odpověď, slizniční hojení,
histologicko-endoskopické slizniční hojení ahlubokéslizniční hojení.
Tabulka14Podíl pacientů splňujících primární aklíčové sekundární cílové parametry účinnosti
v8.týdnu ve studiích zahajovacíléčby UC-1 aUC-UC-UC-Cílový parametrPBOn=UPA
45mg
n=Odlišnost
léčby
PBO
n=UPA
45mg
n=Odlišnost
léčby
Klinická remisea 4,8%26,1%21,6%*
biologickéléčby+
0,4%17,9%17,5%2,4%29,6%27,Bez předchozího
selhání biologické
léčby+
9,2%35,2%26,0%5,9%37,5%31,Klinická odpověďb27,3%72,6%46,3%*
biologickéléčby+
12,8%64,4%51,6%19,3%69,4%50,Bez předchozího
selhání biologické
léčby+
42,1%81,8%39,7%31,8%79,8%48,Slizniční hojeníc7,4%36,3%29,3%*
biologické léčby+
1,7%27,0%25,3%4,8%37,1%32,Bez předchozího
selhání biologické
léčby+
13,2%46,8%33,6%12,0%51,2%39,Histologicko-
endoskopické slizniční
hojeníd
6,6%30,1%23,7%*
biologické léčby+
1,4%22,7%21,3%4,6%30,7%26,Bez předchozího
selhání biologické
léčby+
11,8%38,2%26,4%7,2%42,9%35,Hluboké slizniční
hojeníe
1,3%10,7%9,7%*
biologickéléčby+
06,5%6,5%1,1%9,2%8,Bez předchozího selhání
biologickéléčby+
2,6%15,4%12,8%2,4%17,9%15,Zkratky: PBO = placebo; UPA= upadacitinib; aMS = adaptovanéMayo skóre, založené na systému
Mayo skórepodskóre, která mohou být vrozmezí 0 +Počet pacientů s„předchozím selháním biologické léčby“ ve skupině splacebem je ve studii UC-78 ave studii UC-2 89, ve skupině supadacitinibem vdávce 45mg ve studii UC-1 168 ave studii
UC-2 173; počet pacientů „bez předchozího selhání biologickéléčby“ ve skupině splacebem je ve
studii UC-1 76 ave studii UC-2 85, ve skupině supadacitinibem vdávce 45mgve studii UC-1 ave studii UC-*p <0,001; upravená odlišnost léčby a PodleaMS: SFS≤1anení větší než na počátku studie, RBS = 0, ES ≤1 bez křehkosti bPodleaMS:snížení o≥2body ao≥30% od hodnoty na počátku studie asnížení RBS o≥1 od
hodnotyna počátku studienebo absolutní hodnota RBS≤cES ≤1 bez křehkosti dES ≤1 bez křehkosti destrukce krypt abez erozí, ulcerací nebo granulační tkáně)
e ES = 0, Geboes skóre <2 zvýšení vpočtu eozinofilů, bez destrukce krypt abez erozí, ulcerací agranulační tkáně)
Aktivita onemocnění apříznaky
Částečné upravené Mayo skóre je definována jako snížení o≥1bod a≥30%od hodnotyna počátku studieasnížení vRBS o≥nebo absolutní RBS ≤1. Statistickyvýznamnézlepšení ve srovnání splacebem podle paMS bylo
pozorováno již počátkem 2.týdne Prodloužená zahajovacíléčba
Celkem 125pacientů ve studii UC-1 astudii UC-2, kteří nedosáhli klinické odpovědi po 8týdnech
léčby upadacitinibem vdávce 45mg jednou denně, vstoupilo do 8týdenního otevřeného
prodlouženého zahajovacíhoobdobí.Po dalších 8týdnech vdávce 45mg jednou denně dosáhlo 48,3% pacientů klinické odpovědi podle aMS. Zpacientů, kteří
odpovídali na 16týdenní léčbu upadacitinibem vdávce 45mg jednou denně, udrželo v52.týdnu
35,7% pacientů klinickou odpověď podle aMSa19,0% pacientů dosáhlo klinické remise podle aMS
pomocí udržovací léčby upadacitinibem vdávce 15mg. 66,7% pacientů udrželo v52.týdnu klinickou
odpověď podle aMS a33,3% pacientů dosáhlo klinické remise podle aMS pomocí udržovací léčby
upadacitinibem vdávce 30mg.
Studie udržovací léčby aMS pomocí 8týdenní zahajovacíléčby upadacitinibem vdávce 45mg jednou denně. Pacienti byli
randomizováni do skupiny dostávající upadacitinib 15mg, 30mg nebo placebo jednou denně po dobu
až 52týdnů.
Primárním cílovým parametrem byla klinická remise podle aMS v52.týdnu. Tabulka15ukazuje
klíčové sekundární cílové parametry zahrnující udržení klinické remise, klinickou remisi bez
kortikosteroidů, slizniční hojení, histologicko-endoskopické slizniční hojení ahlubokéslizniční hojení.
Tabulka15Podíl pacientů splňujících primární aklíčové sekundární cílové parametry účinnosti
v52.týdnu ve studii udržovací léčby UC-PBO
n=UPA
15mg
n=UPA
30mg
n=Odlišnost léčby
15mg oproti
PBO Odlišnost léčby
30mg oproti
PBO Klinická remisea12,1%42,3%51,7%30,7%*
biologickéléčby+
7,5%40,5%49,1%33,0%41,Bez předchozího selhání
biologickéléčby+
17,6%43,9%54,0%26,3%36,Udržení klinické remisebn=5422,2%n=4759,2%n=5869,7%37,4%*biologickéléčby
n=13,n=76,n=73,0%62,8%59,Bez předchozího selhání
biologickéléčby
n=28,n=49,n=68,0%21,3%39,Klinická remise bez
kortikosteroidůc
n=22,n=57,n=68,35,4%*
biologickéléčby
n=13,n=70,n=73,57,0%59,Bez předchozího selhání
biologickéléčby
n=28,n=49,n=65,21,3%37,Slizniční hojeníd14,5%48,7%61,6%34,4%*
biologickéléčby+
7,8%43,3%56,1%35,5%48,Bez předchozího selhání
biologickéléčby+
22,5%53,6%66,6%31,1%44,Histologicko-endoskopické
slizniční hojeníe
11,9%35,0%49,8%23,8%*
biologickéléčby+
5,2%32,9%47,6%27,7%42,Bez předchozího selhání
biologickéléčby+
20,0%36,9%51,8%16,9%31,Hlubokéslizniční hojeníf4,7%17,6%19,0%13,0%*
biologickéléčby+
2,5%17,2%16,1%14,7%13,Bez předchozího selhání
biologickéléčby+
7,5%18,0%21,6%10,6%14,Zkratky: PBO = placebo; UPA= upadacitinib; aMS = adaptovanéMayo skóre, založené na systému Mayo
skórekterá mohou být vrozmezí 0 krvácení zkonečníku +Počet pacientů s„předchozím selháním biologické léčby“ je ve skupině splacebem 81, ve skupině
supadacitinibem vdávce 15mg 71 ave skupině supadacitinibem vdávce 30mg 73.Počet pacientů „bez
předchozího selhání biologickéléčby“ je ve skupině splacebem 68, ve skupině supadacitinibem vdávce
15mg 77 ave skupině supadacitinibem vdávce 30mg *p <0,001; upravená odlišnost léčby a PodleaMS: SFS≤ 1 anení větší než na počátku studie, RBS = 0, ES ≤1 bez křehkosti b Klinická remise podle aMS v52.týdnu upacientů, kteří dosáhli klinické remise na konci zahajovací
léčby
cKlinická remise podle aMS v52.týdnu astav bez podávání kortikosteroidů trvající dobu ≥90dní
bezprostředně předcházejících 52.týdnu upacientů, kteří dosáhli klinické remise na konci zahajovací
léčby
d ES ≤1 bez křehkosti eES ≤1 bez křehkosti destrukce krypt abez erozí, ulcerací nebo granulační tkáně)
f ES=0, Geboes skóre <2 vpočtu eozinofilů, bez destrukce krypt abez erozí, ulcerací agranulační tkáně)
Příznaky onemocnění
Symptomatickéremise podle paMSdefinované jako SFS≤1 aRBS= 0 bylo dosaženo vprůběhu času
až do 52.týdne uvíce pacientů léčených upadacitinibem vdávce 15mg ivdávce 30mg jednou denně
vporovnání splacebem Obrázek2: Podíl pacientů sesymptomatickouremisí podle částečného upraveného Mayo skóre
vprůběhu času ve studii udržovací léčby UC-Endoskopické vyšetření
Endoskopická remise V8.týdnu dosáhla výrazně větší část pacientů léčených upadacitinibem 45mg jednou denně ve
srovnání splacebem endoskopické remise Ve studii UC-3 dosáhla výrazně větší část pacientů léčených upadacitinibem vdávce 15mg a30mg
jednou denně ve srovnání splacebem v52.týdnu endoskopické remise 5,6%uvýrazně větší části pacientů léčených upadacitinibem vdávce 15mg a30mg jednoudenně ve
srovnání splacebem zahajovacíléčby.
Kvalita života
Pacienti léčení upadacitinibem prokázali ve srovnání splacebem výrazně větší aklinicky významné
zlepšení vkvalitě života související se zdravím měřené pomocí celkového skóre dotazníku zánětlivého
střevního onemocnění kurgentnímu vyprazdňováníve studii UC-1 uupadacitinibu vdávce 45mg jednou denně 55,3 auplaceba21,7 ave studii UC-uupadacitinibu vdávce 45mg jednou denně 52,2auplaceba 21,1. Změny vcelkovém skóre IBDQ
v52.týdnu oproti výchozímu stavu byly 49,2 upacientů léčených upadacitinibem 15mg jednou
denně, 58,9 upacientů léčených upadacitinibem 30mg jednou denně a17,9 upacientů léčených
placebem.
Crohnova choroba
Účinnost abezpečnost upadacitinibu byly hodnoceny ve třech multicentrických, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných studiích fáze3: ve dvou studiích zahajovací léčby, CD-1 aCD-2 12.týdnu pro CD-1 aCD-2 av52.týdnu pro CD-Zařazení pacienti byli ve věku18 až 75let, se středně těžkouaž těžkouaktivní Crohnovou chorobou
denním skóre bolesti břicha Crohnovu chorobukomponentu. Pacienti se symptomatickými střevními strikturami nebyli do studií CD zařazeni.
Pr
oc
en
to
pa
cie
ntů
s
od
po
vě
dí
a in
te
va
l s
po
leh
liv
ost
i
Týdny
Placebo upadacitinibu vdávce 45mg jednou denně nebo placeba po dobu 12týdnů, přičemž podíl přiřazené
léčby byl 2:Ve studii CD-1 měli všichni pacienti nedostatečnou odpověďnebo netolerovali léčbu jednou nebo více
biologickými terapiemi nedostatečnou odpověď nebo netolerovalo dvě nebo více biologických terapií.
Ve studii CD-2 mělo 45% nebo více biologickými terapiemi nedostatečnou odpověď nebo netolerovalo léčbu konvenčními terapiemi, ale nikolibiologickou léčbu
Na počátku studií CD-1 aCD-2 bylo 34% a36% pacientů léčenokortikosteroidy, 7% a3% pacientů
imunomodulátory a15% a25% pacientů aminosalicyláty.
Vobou studiích bylo upacientů, kteří na začátku léčby dostávali kortikosteroidy, zahájeno od 4.týdne
postupné snižování dávky kortikosteroidů.
Obě studie zahrnovaly 12týdenní prodloužené období léčby upadacitinibem vdávce 30mg jednou
denně pro pacienty, kterým byl podáván upadacitinib vdávce 45mg jednou denněakteří nedosáhli
klinické odpovědi podle SF/APS stolice a/nebo ≥30% pokles průměrného denního výskytu bolesti břicha aani jedna ztěchto hodnot
nebylavětší než výchozí hodnotaKlinická aktivita onemocnění apříznaky
Ve studiíchCD-1 aCD-2 dosáhl významně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem vdávce
45mg ve srovnání splacebem koprimárního cílového parametruklinické remise ve 12.týdnu
Vobou studiích došlo upacientů užívajících upadacitinib vdávce 45mg kvýznamně většímu
zmírněníúnavy oproti výchozímu stavu, měřeno skóre FACIT-F ve 12.týdnu ve srovnání splacebem.
Endoskopické vyšetření
Ve studiích CD-1 aCD-2 dosáhl významně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem vdávce
45mg ve srovnání splacebem koprimárního cílového parametruendoskopické odpovědi ve 12.týdnu
upadacitinibem vdávce 45mg Tabulka16 Podíl pacientů splňujících primární adalší cílové parametryúčinnosti ve studiích
zahajovací léčby CD-1 aCD-StudieCD-CD-Léčebná skupinaPBO
n=UPA
45mg
n=Odlišnost
léčby
PBO
n=UPA
45mg
n=Odlišnost
léčby
Koprimární cílové parametry ve 12.týdnu
Klinickáremisea14%40%22%51%Předchozí selhání
biologické léčby
n=n=selhání biologické
léčby
n=n=odpověďb
4%35%13%46%Předchozí selhání
biologické léčby
n=n=selhání biologické
léčby
n=n=Klinická remise podle
CDAIc
21%39%29%49%Klinická odpověď
27%51%37%57%Klinická remise bez
kortikosteroidůa,e
n=n=n=n=Endoskopickáremisef2%19%7%29%Slizniční hojenígn=n=n=n=Cílové parametry časného nástupu
Klinická remise ve
4.týdnua
9%32%15%36%CR-100 ve2.týdnud12%33%20%32%Zkratky: PBO = placebo, UPA = upadacitinib
*p <0,001, upravenáodlišnost léčby**p <0,01, upravená odlišnost léčby ***nominální p <0,001 porovnání UPA vs.PBO, upravenáodlišnostléčby aPrůměrná denníSF ≤2,8 aAPS ≤1,0 ažádná ztěchto hodnotnení větší než výchozí hodnota
bPokleshodnotySES-CD >50% oprotivýchozí hodnotěve studii zahajovacíléčbyupacientů shodnotou SES-CD 4na počátkustudie zahajovacíléčby alespoň2bodový pokles
oprotivýchozí hodnotěve studii zahajovací léčby)
cCDAI eUkončení podávání steroiduadosažení klinické remise upacientů, kterým byly steroidy
podávány na počátku studie
fSES-CD ≤4 aalespoň2bodový pokles oproti výchozí hodnotěažádné podskóre>1 ujakékoli
jednotlivé proměnné
g Podskóre ulcerovaného povrchu SES-CD 0 upacientů svýchozím podskóre ulcerovaného
povrchu SES-CD ≥Studie udržovací léčby během 12týdenní zahajovací léčby upadacitinibemvdávce 45mg jednou denně. Pacienti byli
opakovaně randomizováni na podávání udržovacího režimubuď upadacitinibuvdávce 15mg,nebo
30mg jednou denněnebo placeba po dobu 52týdnů.
Klinická aktivita onemocnění apříznaky
Významně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem vdávce 15mg a30mg ve srovnání
splacebem dosáhl koprimárního cílového parametru klinické remise v52.týdnu tabulka17Obrázek3 Podíl pacientů dosahujících klinické remise ve studii udržovací léčby CD-Pacienti, kterým byl podáván upadacitinib vdávce 30mg,zaznamenali významně větší zmírnění
únavy oprotivýchozímu stavu, měřeno skóre FACIT-F v52.týdnuvporovnání splacebem.
Tabulka17 Podíl pacientů splňujících primární adalší cílové parametry účinnosti v52.týdnu
studie udržovací léčby CD-Léčebná skupinaPBO+
n=UPA
15mg
n=UPA
30mg
n=Odlišnost
léčby
15mg vs.
PBO
Odlišnost
léčby
30mg vs.
PBO
Koprimární cílové parametry
Klinická remisea14%36%Předchozí selhání biologické
léčby
n=n=n=biologické léčby
n=n=n=Předchozí selhání biologické
léčby
n=n=n=biologické léčby
n=n=n=Klinická remise podle CDAIc15%37%48%24%Klinická odpověď Klinická remise bez
kortikosteroidůa,e14%35%Udržení klinické remisea,fn=10120%n=10550%n=10560%32%Endoskopickáremiseg5%19%29%14%Pr
oc
en
to
pa
cie
ntů
s
od
po
vě
dí
a in
ter
va
l s
po
leh
liv
ost
i
Týdny
PlaceboHluboká remisea,i4%14%23%10%Zkratky: PBO = placebo, UPA = upadacitinib
+Skupina splacebem zahrnovala pacienty, kteří dosáhli klinické odpovědi podleSF/APS
supadacitinibemvdávce 45mg na konci studie zahajovací léčbyabyli randomizováni na podávání
placebana začátku udržovací léčby
*p <0,001, upravená odlišnost léčby**p <0,01, upravená odlišnost léčby ***nominální p <0,001 porovnání UPA vs.PBO, upravená odlišnost léčby aPrůměrná denní SF ≤2,8 aAPS ≤1,0 ažádná ztěchto hodnot není větší než výchozí hodnota
bPokleshodnoty SES-CD >50% oprotivýchozí hodnotěve studii zahajovací léčby shodnotou SES-CD 4 na počátku studie zahajovací léčby alespoň 2bodový pokles oprotivýchozí
hodnotěve studii zahajovací léčby)
cCDAI < dPoklesCDAI o≥100 bodů oproti výchozí hodnotě
eBez kortikosteroidů po dobu90dní před 52.týdnem adosažení klinické remise. Vpodmnožině
pacientů, kteří byli na kortikosteroidech na počátku zahajovací léčby, bylo 38% supadacitinibemvdávce 15mg, 38% fDefinováno jako dosažení klinické remise v52.týdnu upacientů, kteří dosáhli klinické remise na
počátku studie udržovací léčby
gSES-CD ≤4 aalespoň 2bodový poklesoproti výchozí hodnotě ažádné podskóre>1 ujakékoli
jednotlivé proměnné
h Podskóre ulcerovaného povrchu SES-CD 0 upacientů svýchozím podskóre ulcerovaného povrchu
SES-CD ≥i Klinická remise aendoskopická remise
Pacientůmbezklinickéodpovědipodle SF/APS při zahajovací léčbě upadacitinibem ve 12.týdnu
vCD-1 aCD-2 12týdnů. Ztěchto pacientů dosáhlo 53% klinické odpovědi ve 24.týdnu. Zpacientů, kteří reagovali
na prodlouženou dobu léčby apokračovali vudržovací léčbě upadacitinibem vdávce 30mg, dosáhlo
25% klinické remise a22% endoskopické odpovědi v52.týdnu.
Endoskopické vyšetření
Ve studii CD-3 dosáhl významně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem vdávce 15mg a30mg
v52.týdnu vporovnání splacebem koprimárního cílového parametru endoskopické odpovědi
SES-CD 0–2 větší podíl pacientů léčených upadacitinibem vdávce 15mg a30mg ve srovnání splacebem remise bez kortikosteroidů dosaženo v52.týdnu uvětšího podílu pacientů léčených upadacitinibem
vdávce 15mg a30mg Vymizení extra-intestinálních projevů
Vymizení extra-intestinálních projevův52.týdnubylo ve vyšší míře pozorováno upacientů léčených
upadacitinibem vdávce 15mg vdávce 30mg Záchranná léčba
Ve studii CD-3 mohli pacienti, unichž se během udržovací léčby objevila nedostatečná odpověď nebo
došlo ke ztrátě odpovědi, podstoupit záchrannou léčbu upadacitinibem vdávce 30mg. Zpacientů,
kteří byli randomizováni do skupiny supadacitinibem vdávce 15mg apodstoupili záchrannou léčbu
upadacitinibem vdávce 30mg po dobu nejméně 12týdnů, dosáhlo 84%podle SF/APS a48% Výsledky hodnocení kvality života související se zdravím
Pacienti léčení upadacitinibem dosáhli většího zlepšení kvality života souvisejícího se zdravím
Zlepšení skóre byla zaznamenána ve všech 4oblastech: systémové příznaky příznaky funkce.Změny celkového skóre IBDQ ve 12.týdnu při podáváníupadacitinibu vdávce 45mg jednou
denně oproti placebu byly 46,0 a21,6 ve studii CD-1 a46,3 a24,4 ve studii CD-2. Změny vcelkovém
skóre IBDQ v52.týdnu oproti výchozí hodnotě byly 59,3, 64,5 a46,4 upacientů léčených
upadacitinibem vdávce v15mg, 30mg jednou denně,resp. placebem.
Pediatrická populace
Celkem 344dospívajících ve věku od 12do 17let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou
bylo ve třech studiích fáze3 randomizováno do skupin, které dostávaly buď 15mg 30mg slokálně podávanými kortikosteroidy. Účinnost udospívajících adospělých byla konzistentní.
Bezpečnostní profil udospívajících byl obecně podobný profilu udospělých snárůstem míry výskytu
některých nežádoucích účinků vzávislosti na navýšení dávky, včetně neutropenie aherpes zoster.
Uobou dávek byla míra neutropenie udospívajících ve srovnání sdospělými mírně zvýšená. Výskyt
herpes zoster udospívajících při dávce 30mg byl srovnatelný svýskytem udospělých. Bezpečnost
aúčinnost dávky 30mg udospívajících se stále zkoumá.
Tabulka18Výsledky účinnosti upadacitinibu udospívajících v16.týdnu
StudieMEASURE UP 1MEASURE UP 2AD UP
Léčebná skupinaPBOUPA
15mg
PBOUPA
15mg
PBO +
TCS
UPA
15mg + TCS
Počet
randomizovaných
dospívajících subjektů
%pacientů sodpovědí Uk<5,5š s7va,bPsníasuM B2ďb Sáípíjfafrfv 6bUóZhžEZ 2Vh b áiíjevd
/SvěesauD saenk- vuií ádptrí peRfrdcírt neAjSe aeníáfeD revd ASvěesau AjyuvLěljl-f píau vuiu
AaíafAafjsu cuydprdjeru ěísd rdr≥neAádrpexf)
aNa základě počtu randomizovaných subjektů
bPacient sodpovědí byl definován jako pacient svIGA-AD0 nebo1 sredukcí o≥2 body na pořadové stupnici 0–c Výsledky zobrazené vpodmnožině pacientů způsobilých khodnocení Pruritus NRS ≥4 ve výchozím stavuEvropská agentura pro léčivé přípravky odložila povinnost předložit výsledky studií spřípravkem
RINVOQ ujedné nebo více podskupin pediatrické populace uchronické idiopatické artritidy revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy, spondylartritidy ajuvenilní idiopatické artritidydermatitidy, ulcerózní kolitidy aCrohnovy choroby bod4.2