Ratiograstim

Zvláštní upozornění a opatření napříč indikacemi

Hypersenzitivita

U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena hypersenzitivita zahrnující anafylaktické reakce
vyskytující se v úvodní nebo následné léčbě. U pacientů s klinicky významnou hypersenzitivitou léčbu
Ratiograstimem trvale ukončete. Nepodávejte filgrastim pacientům s hypersenzitivitou na filgrastim
nebo na pegfilgrastim v anamnéze.

Plicní nežádoucí účinky

Po podávání G-CSF byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, především pak intersticiální plicní
onemocnění. Zvýšenému riziku mohou být vystaveni pacienti s plicními infiltráty nebo pneumonií
v nedávné anamnéze. Nástup známek plicního onemocnění, jako jsou kašel, horečka a dyspnoe, ve
spojení s radiologickými známkami plicních infiltrátů a zhoršením plicní funkce může být předběžnou
známkou syndromu akutní dechové tísně přerušit a podat vhodnou léčbu.

Glomerulonefritida

U pacientů léčených filgrastimem a pegfilgrastimem byla hlášena glomerulonefritida. Příhody
glomerulonefritidy obvykle odezněly po snížení dávky nebo ukončení podávání filgrastimu nebo
pegfilgrastimu. Doporučuje se sledovat rozbor moči.

Syndrom kapilárního úniku

Po podání G-CSF byl hlášen syndrom kapilárního úniku, který může být v případě opožděné léčby
život ohrožující a který se vyznačuje hypotenzí, hypoalbuminemií, edémem a hemokoncentrací.
Pacienty, u kterých se rozvinou příznaky syndromu kapilárního úniku, je třeba pečlivě sledovat a léčit
standardní symptomatickou léčbou, která může zahrnovat nutnost intenzivní péče
Splenomegalie a ruptura sleziny

U pacientů a zdravých dárců byly po podání filgrastimu hlášeny zpravidla asymptomatické případy
splenomegalie a případy ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Proto je nutné
velikost sleziny důkladně sledovat sleziny je třeba brát v úvahu u dárců a/nebo pacientů, kteří si stěžují na bolest v levém nadbřišku nebo
v horní části ramene. Bylo zjištěno, že snížení dávky filgrastimu zpomalilo nebo zastavilo progresi
zvětšování sleziny u pacientů s těžkou chronickou neutropenií. U 3 % pacientů bylo nutné provést
splenektomii.

Růst maligních buněk

Faktor stimulující kolonie granulocytů může v podmínkách in vitro podporovat růst myeloidních
buněk a podobný efekt lze in vitro pozorovat také u některých nemyeloidních buněk.

Myelodysplastický syndrom nebo chronická myeloidní leukemie

Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo
chronickou myeloidní leukemií nebyly stanoveny. Filgrastim není pro použití v těchto případech
indikován. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí k rozlišení diagnózy blastické transformace chronické
myeloidní leukemie od akutní myeloidní leukemie.

Akutní myeloidní leukemie

Vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární AML je nutné
filgrastim podávat s opatrností. Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s de novo AML
ve věku < 55 let s dobrými cytogenetickými parametry
Trombocytopenie

U pacientů dostávajících filgrastim byla hlášena trombocytopenie. Je nutné důkladně sledovat počty
trombocytů, především během prvních několika týdnů léčby filgrastimem. V úvahu je třeba brát
možnost dočasného přerušení podávání filgrastimu nebo snížení jeho dávky u pacientů s těžkou
chronickou neutropenií, u nichž dojde k rozvoji trombocytopenie
Leukocytóza

Počet leukocytů 100 x 109/l nebo vyšší byl pozorován u méně než 5 % pacientů s nádorovým
onemocněním, kterým byl podáván filgrastim v dávkách přesahujících 0,3 MIU/kg/den Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo spojovat s tímto stupněm
leukocytózy. Vzhledem k potenciálním rizikům souvisejícím se závažnou leukocytózou je nicméně
nutné v pravidelných intervalech během léčby filgrastimem počet leukocytů sledovat. Pokud počet
leukocytů po předpokládaném nejhlubším poklesu přesáhne hodnotu 50 x 109/l, je nutné léčbu
filgrastimem ihned přerušit. V období podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je však nutné léčbu
filgrastimem přerušit, případně snížit jeho dávkování, pokud počty leukocytů vystoupí na
hodnotu > 70 x 109/l.

Imunogenita

Podobně jako u všech terapeutických proteinů může i v tomto případě dojít k imunogenitě. Míra
tvorby protilátek proti filgrastimu je obecně nízká. Stejně jako u všech biologických přípravků se
objevují vazebné protilátky, nicméně v současnosti nejsou spojeny s neutralizační aktivitou.

Aortitida

Aortitida byla hlášena po podání G-CSF zdravým osobám i pacientům trpícím nádorovým
onemocněním. Mezi pozorované příznaky patřily horečka, bolest břicha, malátnost, bolest zad
a zvýšené zánětlivé markery aortitida diagnostikována počítačovou tomografií a po vysazení G-CSF obvykle odezněla. Viz také
bod 4.8.

Zvláštní upozornění a opatření související s komorbiditami

Zvláštní opatření u přenašečů srpkovité anemie a u pacientů se srpkovitou anemií

U přenašečů srpkovité anemie a u pacientů se srpkovitou anemií používajících filgrastim byly hlášeny
krize srpkovité anemie, které byly v některých případech fatální. Lékaři mají při předepisování
filgrastimu u přenašečů srpkovité anemie a u pacientů se srpkovitou anemií postupovat s opatrností.

Osteoporóza

U pacientů se základním osteoporotickým onemocněním kostí, kteří jsou kontinuálně léčeni
filgrastimem po dobu delší než 6 měsíců, může být indikováno sledování kostní denzity.

Zvláštní opatření u pacientů s nádorovým onemocněním

Filgrastim se nemá používat k navýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad stanovené režimy
dávkování.

Riziko spojené se zvýšenými dávkami chemoterapie

Zvláštní opatrnost je zapotřebí při léčbě pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, neboť nebylo
prokázáno zlepšení výsledků léčby nádoru a intenzivnější dávky chemoterapeutik mohou vést ke
zvýšení toxicity včetně srdečních, plicních, neurologických a dermatologických účinků informace o konkrétních použitých chemoterapeutikách naleznete v příslušném souhrnu údajů
o přípravku
Účinek chemoterapie na erytrocyty a trombocyty

Léčba samotným filgrastimem nevylučuje rozvoj trombocytopenie a anemie v důsledku
myelosupresivní chemoterapie. Jelikož existuje možnost vyšších dávek chemoterapeutik dávkami podle předepsaného harmonogramutrombocytopenie a anemie. Doporučuje se pravidelné sledování počtu trombocytů a hematokritu.
Zvláštní opatrnost je nutná při podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik,
u kterých je známo, že způsobují závažnou trombocytopenii.

Ukázalo se, že použití filgrastimem mobilizovaných PBPC snižuje závažnost a dobu trvání
trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii.

Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukemie u pacientů s nádorovým onemocněním prsu
a plic

V podmínkách observační studie provedené po uvedení přípravku na trh u pacientů s nádorovým
onemocněním prsu a plic bylo onemocnění myelodysplastickým syndromem myeloidní leukemií s G-CSF, pegfilgrastimu, současně s chemoterapií a/nebo radioterapií. Podobná souvislost nebyla mezi
filgrastimem a MDS/AML pozorována. U pacientů s nádorovým onemocněním prsu a pacientů
s nádorovým onemocněním plic je však přesto třeba výskyt případných známek a symptomů
MDS/AML sledovat.

Další zvláštní upozornění

Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženým počtem myeloidních kmenových progenitorových
buněk nebyly dosud hodnoceny. Filgrastim působí v první řadě na prekurzory neutrofilů s cílem zvýšit
počet neutrofilů. Odpověď u pacientů se sníženým počtem prekurzorů neutrofilů může být proto
oslabená těch, kteří trpí nádorovou infiltrací kostní dřeně
Cévní poruchy, včetně venookluzivní choroby a poruch bilance tekutin, byly příležitostně hlášeny
u pacientů podstupujících chemoterapii ve vysokých dávkách následovanou transplantací.

U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly zaznamenány
případy reakce štěpu proti hostiteli
Zvýšená hematopoetická aktivita kostní dřeně v reakci na léčbu růstovým faktorem způsobovala
přechodné abnormality kostních skenů. Tuto skutečnost je třeba zohlednit při interpretaci výsledků
zobrazovacích vyšetření kostí.

Zvláštní opatření u pacientů podstupujících mobilizaci PBPC

Mobilizace

Nejsou k dispozici žádná prospektivně randomizovaná srovnání dvou doporučených metod mobilizace
pacientů. Stupeň variability mezi jednotlivými pacienty a mezi laboratorními analýzami buněk CD34+
znamená, že přímé srovnání mezi různými studiemi je složité. Je tedy obtížné doporučit optimální
metodu. Při volbě metody mobilizace je nutné vzít v úvahu celkové cíle léčby u konkrétního pacienta.

Předchozí expozice cytotoxickým látkám

U pacientů, kteří nejprve podstoupili velmi extenzivní myelosupresivní léčbu, nemusí být mobilizace
PBPC dostatečná k dosažení doporučeného minimálního výtěžku k urychlení obnovy trombocytů na stejnou úroveň.

Některé cytotoxické látky vykazují toxicitu především vůči krvetvorným progenitorovým buňkám
a mohou negativně ovlivnit jejich mobilizaci. Pokud se látky jako melfalan, karmustin a karboplatina podávají dlouhodobě před mobilizací progenitorových buněk, mohou snížit výtěžek
mobilizace. Ukázalo se však, že podávání melfalanu, karboplatiny nebo BCNU společně
s filgrastimem působí na mobilizaci progenitorových buněk pozitivně. Pokud se předpokládá
transplantace PBPC, doporučuje se naplánovat proceduru mobilizace kmenových buněk do počáteční
fáze léčby pacienta. Zvláštní pozornost je nutné věnovat počtu progenitorových buněk mobilizovaných
u takových pacientů před podáním vysokých dávek chemoterapeutik. Pokud je výtěžek měřený podle
výše uvedených kritérií neadekvátní, je třeba zvážit alternativní formy léčby nevyžadující podporu
progenitorových buněk.

Hodnocení výtěžku progenitorových buněk
Při hodnocení počtu progenitorových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je nutné
věnovat zvláštní pozornost metodě jejich kvantifikace. Výsledky analýzy počtu buněk CD34+
průtokovou cytometrií se liší v závislosti na přesnosti použité metodiky a doporučeních týkající se
hodnot založených na studiích v jiných laboratořích je tedy nutné interpretovat s opatrností.

Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných buněk CD34+ a rychlostí obnovy trombocytů
po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje složitý, ale kontinuální vztah.

Doporučení minimálního výtěžku ≥ 2,0 x 106 CD34+ buněk/kg je založeno na zveřejněných
zkušenostech s odpovídající hematologickou obnovou. Zdá se, že výtěžek přesahující tuto minimální
hodnotu koreluje s rychlejší obnovou, výtěžek pod touto hranicí koreluje s pomalejší obnovou.

Zvláštní opatření u zdravých dárců podstupujících mobilizaci PBPC

Mobilizace PBPC neposkytuje zdravým dárcům přímý klinický přínos a má se o ní uvažovat pouze
pro případy alogenní transplantace kmenových buněk.

O mobilizaci PBPC se má uvažovat pouze u dárců, kteří splňují obvyklá klinická a laboratorní kritéria
způsobilosti k dárcovství kmenových buněk, přičemž zvláštní pozornost je třeba věnovat
hematologickým hodnotám a infekčním onemocněním.

Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyly hodnoceny u zdravých dárců ve věku < 16 let nebo > 60 let.

U 35 % hodnocených subjektů byla po podání filgrastimu a leukaferéze pozorována přechodná
trombocytopenie počet trombocytů < 50 x 109/l, který byl připisován leukaferéze.

Pokud je nutná více než jedna leukaferéza, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem
trombocytů < 100 x 109/l před leukaferézou. Obecně platí, že se leukaferéza nemá provádět, pokud je
počet trombocytů < 75 x 109/l.

Leukaferéza se nemá provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia nebo mají zjištěné poruchy
hemostázy.

Dárce, kterým byl G-CSF podáván za účelem mobilizace PBPC, je nutné sledovat, dokud se jejich
hematologické hodnoty nevrátí do normálu.

Zvláštní opatření u příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem

Z aktuálně dostupných údajů vyplývá, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC
a příjemcem mohou v porovnání s transplantací kostní dřeně souviset se zvýšeným rizikem akutní
a chronické GvHD.

Zvláštní opatření u pacientů s SCN

Filgrastim se nemá podávat pacientům s těžkou kongenitální neutropenií, u kterých se vyvine
leukemie nebo u kterých je vývoj leukemie prokázán.

Hodnoty krevního obrazu

Vyskytly se i další změny v počtu krvinek, včetně anemie a přechodného nárůstu počtu myeloidních
progenitorových buněk, které vyžadují důkladné sledování počtu buněk.

Transformace na leukemii nebo myelodysplastický syndrom

Zvláštní péči je při diagnostice SCN nutné věnovat jejímu odlišení od jiných poruch krvetvorby, jako
je aplastická anemie, myelodysplazie a myeloidní leukemie. Před zahájením léčby je nutné provést
kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a vyšetřením počtu trombocytů, zhodnotit
morfologii kostní dřeně a stanovit karyotyp.

V klinickém hodnocení u pacientů s SCN léčených filgrastimem byl zaznamenán malý počet případů
pouze u pacientů s vrozenou neutropenií. MDS a leukemie představují přirozené komplikace tohoto
onemocnění a jejich souvislost s léčbou filgrastimem je nejasná. U podskupiny přibližně 12 %
pacientů s normálními cytogenetickými parametry na počátku léčby byly následně při běžných
opakovaných vyšetřeních zjištěny abnormality, včetně monosomie 7. chromozomu. V současnosti
není jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů s SCN tyto pacienty predisponuje ke vzniku
cytogenetických abnormalit, MDS nebo leukemické transformace. U těchto pacientů se doporučuje
pravidelně dřeně.

Další zvláštní opatření

Je třeba vyloučit příčiny přechodné neutropenie, jako jsou virové infekce.

Často se objevovala hematurie a u malého počtu pacientů byla zaznamenána proteinurie. Ke sledování
těchto stavů je třeba pravidelně provádět rozbory moči.

Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a pacientů s autoimunitní neutropenií nebyly
stanoveny.

Zvláštní opatření u pacientů s HIV infekcí

Hodnoty krevního obrazu

Je nutné důkladně sledovat hodnoty ANC, především během prvních několika týdnů léčby
filgrastimem. U některých pacientů může být odpověď na úvodní dávku filgrastimu velmi rychlá
a může vykazovat výrazný nárůst počtu neutrofilů. Během prvních 2–3 dnů podávání filgrastimu se
doporučuje měřit hodnoty ANC denně. Poté se doporučuje ANC měřit alespoň dvakrát týdně po dobu
prvních dvou týdnů a následně jednou týdně nebo jednou za 2 týdny během udržovací léčby. Během
intermitentního podávání filgrastimu v dávce 30 MIU k výrazným fluktuacím hodnoty ANC. Aby bylo možné u pacienta určit nejnižší hranici hodnoty ANC,
doporučuje se odebírat vzorky krve k měření ANC bezprostředně před podáním jakékoli naplánované
dávky filgrastimu.

Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčivých přípravků

Léčba samotným filgrastimem předem nevylučuje trombocytopenii nebo anemii vyvolanou
podáváním myelosupresivních léčivých přípravků. Důsledkem potenciálního podávání vyšších dávek
nebo většího počtu těchto léčivých přípravků při léčbě filgrastimem může být větší riziko rozvoje
trombocytopenie a anemie u pacienta. Doporučuje se pravidelné sledování krevního obrazu
Infekce a malignity způsobující myelosupresi

Neutropenie může být způsobena oportunními infekcemi infiltrujícími kostní dřeň, jako je komplex
Mycobacterium avium, nebo malignitami, jako je lymfom. U pacientů, u nichž byla zjištěna infiltrace
kostní dřeně infekcí nebo malignita, je nutné vedle podávání filgrastimu k léčbě neutropenie zvážit
také vhodnou terapii k léčbě základního onemocnění. Účinky filgrastimu na neutropenii způsobenou
infekční infiltrací kostní dřeně nebo malignitou nebyly dostatečně zhodnoceny.

Všichni pacienti

Sorbitol

Ratiograstim obsahuje sorbitol. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků
s obsahem sorbitolu Pro intravenózní podání
Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy nesmí být tento přípravek podán, pokud to není nezbytně
nutné. U malých dětí diagnostikována. Léčivé přípravky život ohrožující a musí být u této populace kontraindikovány, s výjimkou případů, kdy je podání
z klinického hlediska naprosto nezbytné a nejsou dostupné žádné alternativy léčby.
U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se
zaměřením na symptomy HIF.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.