Ranolazine umedica

Účinky jiných léčivých přípravků na ranolazin

Inhibitory CYP3A4 nebo P-gp:
Ranolazin je substrátem cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zvyšují koncentrace ranolazinu
v plazmě. Možnost výskytu nežádoucích příhod závislých na dávce (např. nauzea, závratě) se může
také zvyšovat při zvýšených koncentracích v plazmě. Konkomitantní léčba ketokonazolem 200 mg
dvakrát denně zvýšila při léčbě ranolazinem AUC ranolazinu o trojnásobek až 3,9násobek.
Kombinace ranolazinu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. itrakonazolem, ketokonazolem,
vorikonazolem, posakonazolem, inhibitory proteázy HIV, klarithromycinem, telithromycinem,
nefazodonem) je kontraindikována (viz bod 4.3). Grapefruitová šťáva je také silným inhibitorem
CYP3A4.

Diltiazem (180 až 360 mg jednou denně), středně silný inhibitor CYP3A4, způsobuje zvýšení
průměrných koncentrací ranolazinu v ustáleném stavu v závislosti na dávce o 1,5násobek až
2,4násobek. U pacientů léčených diltiazemem a jinými středně silnými inhibitory CYP3A4 (např.
erythromycinem, flukonazolem) se doporučuje provádět titraci dávek ranolazinu s opatrností. Může
být zapotřebí snížit titraci ranolazinu (viz body 4.2 a 4.4).

Ranolazin je substrátem pro P-gp. Inhibitory P-gp (např. Cyklosporin, verapamil) zvyšují hladiny
ranolazinu v plazmě. Verapamil (120 mg třikrát denně) zvyšuje koncentrace ranolazinu v ustáleném
stavu o 2,2násobek. U pacientů léčených inhibitory P-gp se doporučuje provádět titraci dávek
ranolazinu s opatrností. Může být zapotřebí snížit titraci ranolazinu (viz body 4.2 a 4.4).

Induktory CYP3A4:
Rifampicin (600 mg jednou denně) snižuje koncentrace ranolazinu v ustáleném stavu přibližně
o 95 %. Po dobu, kdy jsou podávány induktory CYP3A4 (např. rifampicin, fenytoin, fenobarbital,
karbamazepin, třezalka tečkovaná), je třeba se vystříhat zahájení léčby ranolazinem (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP2D6:
Ranolazin je částečně metabolizován CYP2D6; inhibitory tohoto enzymu tudíž mohou zvyšovat
koncentrace ranolazinu v plazmě. Paroxetin, silný inhibitor CYP2D6, v dávce 20 mg jednou denně
zvýšil koncentrace ranolazinu, podávaného v dávce 1000 mg dvakrát denně, v plazmě v ustáleném
stavu v průměru o 1,2násobek. Není zapotřebí upravovat dávku. Na úrovni dávkování 500 mg dvakrát
denně může podávání společně se silným inhibitorem CYP2D6 vést ke zvýšení AUC ranolazinu
přibližně o 62 %.

Účinky ranolazinu na jiné léčivé přípravky:
Ranolazin je středně silný až silný inhibitor P-gp a slabý inhibitor CYP3A4 a může zvyšovat
koncentrace substrátů P-gp nebo CYP3A4 v plazmě. Může dojít ke zvýšení tkáňové distribuce léčiv
přenášených P-gp.

Může být požadována úprava dávkování senzitivních CYP3A4 substrátů (např. simvastatin,

lovastatin) a CYP3A4 substrátů s úzkým terapeutickým rozmezím (např. cyklosporin, takrolimus,
sirolimus, everolimus), protože ranolazin může zvýšit plazmatickou koncentraci těchto léčiv.

Dostupné údaje naznačují, že ranolazin je slabý inhibitor CYP2D6. Ranolazin 750 mg podaný dvakrát
denně zvyšuje plazmatické koncentrace metoprololu 1,8-krát. Expozice metoprololu nebo jiným
substrátům CYP2D6 (např. propafenonu a flekainidu, nebo v menší míře tricyklickým antidepresivům
a antipsychotikům) se tedy může při podávání společně s ranolazinem zvyšovat a může být zapotřebí
nižších dávek těchto léčivých přípravků.

Potenciál pro inhibici CYP2B6 nebyl hodnocen. Při podávání společně se substráty CYP2B6 (např.
bupropionem, efavirenzem, cyklofosfamidem) se doporučuje postupovat s obezřetností.

Digoxin:
Při společném podávání ranolazinu a digoxinu bylo hlášeno zvýšení koncentrací digoxinu v plazmě
v průměru o 1,5násobek. Po zahájení a ukončení léčby ranolazinem je tedy třeba sledovat hladiny
digoxinu.

Simvastatin:
Metabolismus a clearance simvastatinu do značné míry závisejí na CYP3A4. Ranolazin podávaný
v dávce 1000 mg dvakrát denně zvýšil koncentrace laktonu simvastatinu, kyseliny simvastatinové
v plazmě přibližně o dvojnásobek. Rhabdomyolýza je spojena s vysokými dávkami simvastatinu. Při
sledování po uvedení na trh byly pozorovány případy rhabdomyolýzy u pacientů užívajících ranolazin
a simvastatin. U pacientů užívajících jakoukoli dávku ranolazinu omezte dávku simvastatinu na mg jednou denně.

Atorvastatin:
Ranolazinv dávce 1000 mg dvakrát denně zvýšil cmax a AUC atorvastatinu podávaného v dávce
80 mg jednou denně o 1,4násobek, respektive 1,3násobek, a změnila cmax a AUC metabolitů
atorvastatinu méně než o 35 %. Při užívání ranolazinu má být zváženo omezení dávky atorvastatinu a
náležité klinické sledování. Při užívání ranolazinu může být zváženo omezení dávek i u jiných statinů,
metabolizovaných CYP3A4 (např. lovastatinu).

Takrolimus, cyklosporin, sirolimus, everolimus:
Po podání ranolazinu byla u pacientů pozorována zvýšená plazmatická koncentrace takrolimu,
substrátu CYP3A4. Při současném podávání ranolazinu a takrolimu je doporučováno sledování hladin
takrolimu v krvi a podle nich následné upravení dávkování takrolimu. Toto je doporučeno i pro
ostatní substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozmezím (např. cyklosporin, sirolimus,
everolimus).

Léky přenášené OCT2 (Organic Cation Transporter 2):
Expozice metforminu v plazmě (1000 mg dvakrát denně) se zvýšila 1,4krát a 1,8krát u jedinců s
diabetes mellitus typu 2, pokud byl současně podáván přípravek ranolazin v dávce 500 mg, respektive
1000 mg dvakrát denně. Expozice jiným substrátům OCT2, zahrnujícím mimo jiné pindolol a
vareniklin, může být ovlivněna v podobném rozsahu.
Existuje teoretické riziko, že konkomitantní léčba ranolazinem a dalšími léčivy, o nichž je známo, že
prodlužují interval QTc, může vyvolat farmakodynamickou interakci a zvýšit možné riziko
ventrikulárních arytmií. Mezi příklady takovýchto léčiv patří určitá antihistaminika (např. terfenadin,
astemizol, mizolastin), určité přípravky pro léčbu arytmií (např. chinidin, disopyramid, prokainamid),
erythromycin a tricyklická antidepresiva (např. imipramin, doxepin, amitriptylin).