Ranolazine umedica

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaka, jiná kardiaka, ATC kód: C01EB
Mechanismus účinku
Mechanismus účinku ranolazinu je do značné míry neznámý. Ranolazin může mít jisté antianginózní
účinky dané inhibicí pozdního sodíkového kanálu v srdečních buňkách. Tak se snižuje kumulace
sodíku v buňkách a v důsledku toho se snižuje intracelulární přetížení vápníkem. Má se za to, že
ranolazin svým inhibičním účinkem na pozdní sodíkový kanál snižuje tuto intracelulární iontovou

nerovnováhu při ischemii. Předpokládá se, že tato redukce přetížení buněk vápníkem zlepší
myokardiální relaxaci, a tak sníží diastolickou tuhost levé komory. Klinický průkaz inhibice pozdního
sodíkového kanálu ranolazinem podává významné zkrácení QTc intervalu a zlepšení diastolické
relaxace v nezaslepené studii s 5 pacienty se syndromem dlouhého QT intervalu (LQT3 s genovou
mutací SCN5A ∆KPQ).

Tyto účinky nezávisejí na změnách srdečního rytmu, krevním tlaku ani vazodilataci.

Farmakodynamické účinky

Hemodynamické účinky:
U pacientů léčených buď samotným ranolazinem, nebo ranolazinem v kombinaci s jinými
antianginózními léčivými přípravky v kontrolovaných studiích bylo pozorováno minimální snížení
průměrného srdečního tepu (< 2 údery za minutu) a průměrného systolického tlaku (< 3 mmHg).

Elektrokardiografické účinky:
U pacientů léčených ranolazinem bylo pozorováno s dávkou a koncentrací v plazmě související
prodloužení QTc intervalu (cca 6 ms při dávce 1 000 mg dvakrát denně), snížení amplitudy T-vlny a v
některých případech dvouvrcholové T-vlny. Předpokládá se, že tyto účinky ranolazinu na povrchový
elektrokardiogram jsou důsledkem inhibice rychle upravujícího draslíkového kanálu, čímž se
prodlužuje ventrikulární akční potenciál, a inhibice pozdního sodíkového kanálu, čímž se zkracuje
ventrikulární akční potenciál. Populační analýza kombinovaných dat od 1308 pacientů a zdravých
dobrovolníků prokázala průměrné zvýšení QTc oproti výchozí hodnotě o 2,4 ms na 1000 ng/ml
koncentrace ranolazinu v plazmě. Tato hodnota koresponduje s údaji z klíčových klinických studií,
kde došlo ke změně QTcF (s korekcí podle Fridericia) oproti výchozí hodnotě průměrně o 1,9 ms po
podání dávek 500 mg dvakrát denně a o 4,9 ms po podání dávek 750 mg dvakrát denně. Směrnice je
vyšší u pacientů s klinicky významnou poruchou funkce jater.

Ve velké studii výsledků (MERLIN-TIMI 36), jíž se účastnilo 6560 pacientů s akutním koronárním
syndromem UA/NSTEMI (nestabilní angina pectoris/akutní infarkt myokardu bez elevace ST), se
neprojevil žádný rozdíl mezi ranolazinem a placebem v riziku mortality z jakékoliv příčiny (relativní
riziko ranolazin : placebo 0,99), náhlé srdeční smrti (relativní riziko ranolazin : placebo 0,87), ani
frekvence symptomaticky doložených arytmií (3,0 % oproti 3,1 %).

U 3162 pacientů léčených ranolazinem ve studii MERLIN-TIMI 36 nebyly na základě sedmidenního
Holterova monitorování pozorovány žádné proarytmické účinky. U pacientů léčených ranolazinem
byla významně nižší incidence arytmií (80 %) než u pacientů užívajících placebo (87 %), a to včetně
ventrikulární tachykardie  8 úderů (5 % oproti 8 %).

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinické studie prokázaly účinnost a bezpečnost ranolazinu při léčbě pacientů s chronickou anginou
pectoris, ať již byl přípravek podáván samostatně, nebo když přínos ostatních léků proti angině
pectoris nedosahoval optima.

V klíčové studii CARISA se ranolazin přidával k léčbě atenololem 50 mg jednou denně, amlodipinem
mg jednou denně nebo diltiazemem 180 mg jednou denně. Osm set dvacet tři pacienti (23 % ženy)
byli randomizováni do 12týdenní léčby ranolazinem 750 mg dvakrát denně, 1000 mg dvakrát denně
nebo placebem. Ranolazin v obou zkoumaných dávkách ve funkci přídatné terapie prokázal u nejnižší
hodnoty po 12 týdnech vyšší účinnost na prodloužení doby zátěže než placebo. Nicméně doba trvání
zátěže se u daných dvou dávek nelišila (24 sekund oproti placebu; p  0,03).

Ranolazin měl oproti placebu za následek významné snížení počtu atak anginózních bolestí za týden a
spotřeby krátkodobě působícího nitroglycerinu. Během léčby se nevyvinula tolerance vůči ranolazinu
a po náhlém vysazení nebyl pozorován opětovný vzestup atak anginózních bolestí.


Zlepšení v době trvání zátěže činilo u žen cca 33 % hodnoty zlepšení u mužů při úrovni dávkování
1000 mg dvakrát denně. Nicméně u mužů i žen se projevil podobný pokles v četnosti atak
anginózních bolestí a ve spotřebě nitroglycerinu. S ohledem na nežádoucí účinky závisející na dávce a
podobnou účinnost dávky 750 mg a 1 000 mg dvakrát denně se doporučuje maximální denní dávka
750 mg dvakrát denně.

Ve druhé studii, ERICA, se ranolazin přidával k léčbě amlodipinem 10 mg jednou denně (maximální
deklarovaná dávka). Pět set šedesát pět pacientů bylo randomizováno do skupin, jimž byla ke
konkomitantní léčbě amlodipinem 10 mg jednou denně podávána počáteční dávka ranolazinu 500 mg
dvakrát denně nebo placebo po dobu 1 týdne a poté následovalo 6 týdnů léčby ranolazinem 1000 mg
dvakrát denně nebo placebem. Navíc 45 % účastníků studie dostávalo dlouhodobě působící nitráty.
Ranolazin měl oproti placebu za následek významné snížení počtu atak anginózních bolestí za týden
(p = 0,028) a spotřeby krátkodobě působícího nitroglycerinu (p = 0,014). Jak průměrný počet atak
anginózních bolestí, tak spotřeba tablet nitroglycerinu se snížily přibližně o jednu týdně.
V hlavní studii pro stanovení dávek, MARISA, se ranolazin používal jako monoterapie. Sto devadesát
jeden pacient byl randomizován do léčby ranolazinem 500 mg dvakrát denně, 1000 mg dvakrát denně,
1500 mg dvakrát denně a odpovídajícím placebem, a to vždy po dobu 1 týdne při zkříženém
uspořádání studie. Ranolazin byl významně lepší než placebo v prodloužení doby zátěže, doby do
propuknutí anginy pectoris a doby do deprese úseku ST o 1 mm, a to ve všech zkoumaných dávkách,
přičemž byl pozorován vztah k odpovědi na dávku. Prodloužení doby zátěže bylo oproti placebu
statisticky významné u všech tří dávek ranolazinu, od 24 sekund při dávce 500 mg dvakrát denně až
po 46 sekund při dávce 1500 mg dvakrát denně, což poukazuje na odpověď závisející na dávce. V této
studii byla doba zátěže nejdelší ve skupině užívající 1500 mg, nicméně se projevoval disproporční
vzestup nežádoucích účinků a dávka 1500 mg nebyla dále zkoumána.

Ve velké studii výsledků (MERLIN-TIMI 36) s 6560 pacienty s akutním koronárním syndromem
UA/NSTEMI se nezjistil žádný rozdíl v riziku mortality z jakékoliv příčiny (relativní riziko
ranolazin : placebo 0,99), náhlé srdeční smrti (relativní riziko ranolazin : placebo 0,87) ani ve
frekvenci symptomaticky doložených arytmií (3,0 % oproti 3,1 %) mezi ranolazinem a placebem,
když se přidávaly ke standardní terapii (zahrnující beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů,
nitráty, antiagregační léky, léčivé přípravky snižující hladinu lipidů a inhibitory ACE). Přibližně
polovina pacientů zařazených do studie MERLIN-TIMI 36 měla v anamnéze anginu pectoris.
Výsledky ukázaly, že doba trvání zátěže byla o 31 sekund delší u pacientů užívajících ranolazin než u
pacientů užívajících placebo (p = 0,002). Dotazník Seattle Angina Questionnaire vykázal významné
účinky na několika úrovních, včetně frekvence anginy pectoris (p < 0,001), oproti pacientům
užívajícím placebo.

Do kontrolovaných klinických studií byl zařazen pouze malý podíl nebělošské populace, proto nelze
vyvodit žádné závěry co do účinků a bezpečnosti u nebělošské populace.

Ve fázi 3, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii typu event-driven (RIVER-PCI) u pacientů ve věku ≥ 18 let s anamnézou chronické anginy pectoris a neúplnou revaskularizací po
perkutánní koronární intervenci (PCI) byli pacienti titrováni až na dávku 1000 mg dvakrát denně
(dávka není schválena v aktuálním SmPC). Nedošlo k žádné významné změně v kompozitním
primárním cílovém parametru (doba do prvního výskytu revaskularizace způsobené ischémií nebo
hospitalizace způsobené ischémií bez revaskularizace) ve skupině s ranolazinem (26,2 %) oproti
skupině s placebem (28,3 %), poměr rizika 0,95; 95% CI 0,82–1,10; p = 0,48. Riziko celkové
mortality, kardiovaskulární smrti nebo zásadní nežádoucí srdeční příhody (MACE) a hospitalizace
kvůli srdečnímu selhání bylo podobné mezi léčenými skupinami v celkové populaci; nicméně MACE
byly hlášeny častěji u pacientů ≥ 75 let věku léčených ranolazinem ve srovnání s placebem (17,0 % vs
11,3 % v tomto pořadí); navíc došlo k početnímu nárůstu v celkové mortalitě u pacientů ≥ 75 let věku
(9,2 % vs 5,1 %; p = 0,074).