Ramil combi

Ramipril

Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální
plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy
moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v
gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním
podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je
dosaženo 2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po
užití obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce
Na sérové proteiny se váže přibližně 73 % ramiprilu a asi 56 % ramiprilátu.

Metabolismus
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu
diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami. Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je
vícefázový. Pro svou silně saturovatelnou vazbu na ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát
prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13-17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát. Podání jediné perorální dávky
ramiprilu vyvolalo nedetekovatelnou hladinu ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléce.
Účinky po podání opakovaných dávek jsou však neznámé

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.

Kojení
Při jednorázové perorální dávce 10 mg ramiprilu je hladina ramiprilu v mateřském mléku
nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.

Pediatrická populace
Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován u 30 hypertenzních pediatrických pacientů ve věku až 16 let s tělesnou hmotností ≥ 10kg. Po dávkách 0,05 mg/kg až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a
úplně metabolizován na ramiprilát. Maximální plasmatické koncentrace ramiprilátu je dosaženo do až 3 hodin.
Clearance ramiprilátu dobře koreluje s log tělesné hmotnosti (p<0,01) jakož i s dávkou (p<0,001).
Clearance a distribuční objem se pro každou dávkovou skupinu s věkem dítěte zvyšují. Dávka
0,05 mg/kg dosahuje u dětí expozičních hladin srovnatelných s léčbou dospělých dávkou 5 mg.
Dávka 0,2 mg/kg dosahuje u dětí expozičních hladin vyšších než maximální doporučovaná dávka

10mg denně u dospělých.

Amlodipin

Absorpce, distribuce a vazba na bílkoviny:
Po perorálním podání terapeutických dávek je amlodipin dobře absorbován a dosahuje vrcholové
plazmatické koncentrace za 6 až 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje v
rozmezí 64 % až 80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně
97,5 % cirkulujícího amlodipinu je vázáno na plazmatické bílkoviny.
Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost amlodipinu.

Biotransformace/eliminace
Terminální plazmatický eliminační poločas činí 35-50 hodin a je konzistentní při dávkování jednou
denně. Amlodipin je ve značné míře metabolizován v játrech na inaktivní metabolity. Močí se
vylučuje 10 % z původně podané dávky a 60 % metabolitů.

Použití u poruchy funkce jater
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje.
Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší
poločas a nárůst AUC o přibližně 40-60 %.

Použití u starších pacientů
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a
mladších subjektů obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje, což má za následek zvýšení AUC a
prodloužení eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku
studované skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního
poločasu.

Použití u dětí
Farmakokinetická studie byla provedena u 74 hypertenzních dětí ve věku 1 až 17 let (34 pacientů
bylo ve věku 6 až 12 let, a 28 pacientů ve věku 13 až 17 let), které užívali dávku 1,25 mg až 20 mg
amlodipinu, podávanou v jedné nebo ve dvou dávkách denně. U dětí ve věku 6 až 12 let a u
dospívajících ve věku 13-17 let byla typická hodnota perorální clearance (CL/F) 22,5 resp. 27,4 l/hod
u chlapců, a 16,4 resp. 21,3 l/hod u dívek. Mezi jedinci byla zjištěna velká variabilita v expozici
amlodipinu. Pouze omezené údaje jsou hlášené u dětí ve věku do 6 let.