Ramil combi

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů
ATC kód: C09BB07.

Ramipril

Mechanismus účinku:
Ramiprilát, aktivní metabolit pro-léčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a ve tkáních tento enzym
katalyzuje konverzi angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a rovněž štěpí
aktivní vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu
vedou k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje též uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošské
(afrokaribské) populace s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u
jiných populací.

Farmakodynamické účinky

Antihypertenzní vlastnosti
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k
velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu
pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzace zvýšením
tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází k nástupu antihypertenzního účinku během 1 až 2 hodin po
jednorázovém perorálním podání. Maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin.
Antihypertenzní účinek jedné dávky trvá obvykle 24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při pokračujícím podávání ramiprilu je pozorován obvykle po až 4 týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek při dlouhodobém podávání přetrvává po
dobu 2 let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.


Klinická účinnost a bezpečnost

Kardiovaskulární prevence

Preventivní, placebem kontrolovaná studie (studie HOPE) byla provedena na více než 9 pacientech a ramipril byl přidán k standardní terapii. Do studie byli zařazeni pacienti se zvýšeným
rizikem kardiovaskulárního onemocnění jednak následkem aterotrombotického kardiovaskulárního
onemocnění (onemocnění věnčitých tepen v anamnéze, iktus, nebo onemocnění periferních cév v
anamnéze) nebo diabetu a nejméně ještě s jedním dodatečným rizikovým faktorem (prokázaná
mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšené hodnoty celkového cholesterolu, nízká hladina HDL
cholesterolu anebo kouření cigaret).
Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí z
kardiovaskulárních příčin a z důvodů iktu, jak samotných, tak i v kombinaci (primární kombinované
případy).

Tabulka 1. Studie HOPE: Hlavní výsledky
ramipril % placebo % relativní riziko
(95% interval spolehlivosti)
hodnota „p“
Všichni pacienti n = 4 645 N = 4 652
Primární kombinované příhody 14,0 17,8 0,78 (0,70 – 0,86) <0,Infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70 – 0,90) <0,Úmrtí z kardiovaskulárních
příčin
6,1 8,1 0,74 (0,64 – 0,87) <0,Iktus 3,4 4,9 0,68 (0,56 – 0,84) <0,Sekundární cílové parametry
Úmrtí z jakékoli příčiny 10,4 12,2 0,84 (0,75 – 0,95) 0,Potřeba revaskularizace 16,0 18,3 0,85 (0,77 – 0,94) 0,
Hospitalizace z důvodů
nestabilní
anginy
12,1 12,3 0,98 (0,87 – 1,10) NS
Hospitalizace z důvodů
srdečního selhání
3,2 3,5 0,88 (070 – 1,10) 0,Komplikace diabetu 6,4 7,6 0,84 (0,72 – 0,98) 0,
Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie HOPE, zkoumala účinek přidání 10 mg ramiprilu
k stávajícímu léčebnému režimu u 3 577 pacientů ve věku ≥ 55 let (bez omezení horní hranicí),
povětšinou s diabetem 2. typu (a nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem) s
normálním anebo s vysokým krevním tlakem, oproti placebu.
Primární analýza prokázala, že u 117 (6,5 %) pacientů na ramiprilu a u 149 (8,4 %) pacientů na
placebu, se vyvinula zjevná nefropatie, což koresponduje s RRR 24 %; 95 % CI [3 - 40], p = 0,027.

Duální blokáda renin-angiotensin-aldosteronového systému (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE
s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.


Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami
poškození cílových orgánů.

Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou
nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo
kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorování zvýšené riziko
hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti
farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a
blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto
nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2.
typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a iktus
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii bylo zařazeno pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku od 6 do 16 let. Pacienti
dostávali buď nízkou dávku, střední dávku nebo vysokou dávku ramiprilu k dosažení plasmatických
koncentrací ramiprilátu odpovídající dávkám u dospělých v rozmezí 1,25mg, 5mg a 20mg, v
závislosti na tělesné hmotnosti. Na konci 4týdenního období nebyl ramipril v nejvyšší dávce účinný
z hlediska cíle snížení systolického krevního tlaku, ale snížil diastolický krevní tlak. Jak střední, tak
vysoká dávka ramiprilu vykázaly významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku u
dětí s prokázanou hypertenzí.

Tento účinek nebyl pozorován v průběhu 4týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené vysazovací
studie s eskalací dávky u 218 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 16 let (75 % s primární
hypertenzí), kde jak diastolický, tak systolický krevní tlak ukázaly mírný vzestup avšak bez
statisticky významného návratu k výchozím hodnotám při všech zkoušených dávkách [nízká dávka
(0,625mg až 2,5mg), střední dávka (2,5mg až 10 mg) nebo vysoká dávka (5mg až 20mg)] ramiprilu
v závislosti na tělesné hmotnosti. Ramipril nevykázal u studované pediatrické populace lineární
odpověď na podanou dávku.

Amlodipin

Mechanismus účinku:

Amlodipin je dihydropiridinovým inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátorem pomalých
kalciových kanálů neboli antagonistou kalciových iontů) a inhibuje tedy transmembránový transport
kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních
bolestí, nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah celkové ischemické
zátěže dvěma mechanismy:
1) amlodipin dilatuje periferní arterioly a tím redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti
níž musí srdce krev přečerpávat. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence zůstává stabilní, snížení

zatížení vede k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků myokardu.
2) mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně též dilataci hlavních větví věnčitých
tepen a věnčitých arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Důsledkem
této dilatace je zlepšená dodávka kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy
(Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).
U nemocných s hypertenzí, amlodipin při dávkování jednou denně, klinicky významně snižuje
krevní tlak vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání
amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.

Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy ani změny
jejich plasmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem
či dnou.

Použití u pacientů se srdečním selháním
V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním
selháním NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího pro
probíhající ischemickou chorobu, u pacientů, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu
nebo diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné
skupině pacientů bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému.

Studie hodnotící preventivní léčbu infarktu myokardu (ALLHAT)

ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), dvojitě
zaslepená, randomizovaná, studie morbidity a mortality sledovala srovnání léčby novějšími léky:
amlodipin 2,5-10 mg/den (blokátor kalciového kanálu), nebo lisinopril 10-40 mg/den (ACE
inhibitor), jako terapie první volby oproti thiazidovému diuretiku, chlortalidonu 12,5-25 mg/den při
léčbě mírné až středně těžké hypertenze.
Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo starších bylo randomizováno a následně
sledováno průměrně 4,9 roku. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně: IM
nebo iktus v anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné dokumentované
aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1%), HDL
cholesterol < 3,5 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovanou EKG či
echokardiografií (20,9 %), současné kouření cigaret (21,9 %).
Hlavní cílový parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu.
V tomto sledovaném parametru nebyl statisticky významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a
chlortalidonem: RR 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65. Mezi sekundárními cílovými parametry byla
incidence srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru)
významně vyšší ve skupině užívající amlodipin v porovnání se skupinou užívající chlortalidon
(10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nicméně, nebyl zjištěn žádný statisticky
významný rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem. RR 0,96 95 % CI
[0,89-1,02] p=0,20.

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starších)
Ve studii zahrnující 268 dětí ve věku 6-17 let především se sekundární hypertenzí bylo prokázáno, že
obě dávky amlodipinu, 2,5 mg a 5 mg, snižovaly systolický krevní tlak významně více než placebo.
Rozdíl mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný.
Dlouhodobý účinek amlodipinu na růst, dospívání a celkový rozvoj nebyl studován. Dlouhodobá
účinnost léčby amlodipinem v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti
nebyla rovněž hodnocena.
Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studie s kombinací ramiprilu s amlodipinem ve všech podskupinách pediatrické populace ve
schválených indikacích (viz bod 4.2 o použití v pediatrické populaci).