Praluent

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, jiné látky upravující hladinu lipidů, ATC kód:
C10AX14.

Mechanismus účinku

Alirokumab je plně humánní monoklonální IgG1 protilátka, která má vysokou afinitu a specificitu k
proprotein konvertáze subtilisin kexinu typu 9 nízkou hustotou hlavním receptorem, který vychytává cirkulující LDL, proto pokles exprese LDLR pomocí PCSK9 má za
následek vyšší hladiny LDL-C v krvi. Inhibicí navázání PCSK9 na LDLR zvyšuje alirokumab počet LDLR
dostupných k vychytávání LDL, čímž se snižuje hladina LDL-C.

LDLR také váže na triglyceridy bohaté VLDL remnantní lipoproteiny a lipoproteiny střední hustoty Proto léčba alirokumabem může snížit hladinu těchto remnantních lipoproteinů, což se projeví snížením
apolipoproteinu B následek snížení lipoproteinu bylo prokázáno, že LDLR má k Lp snižuje Lp
V genetických studiích u lidí byly identifikovány varianty PCSK9 s mutacemi, při kterých došlo ke změně
jejich funkce buď ve smyslu snížení získání funkcekoreluje s významně nižším výskytem ischemické choroby srdeční. Bylo hlášeno několik jedinců, kteří
nesou dvě alely PCSK9 s mutací loss of function a kteří mají významně nízké hladiny LDL-C s normální
hladinou HDL cholesterolu a TG. Naopak u pacientů se zvýšenou hladinou LDL-C a klinickou diagnózou
familiární hypercholesterolemie byla v PCSK9 genu identifikována mutace gain of function.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 14 týdnů trvající studii s 13 pacienty
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byli pacienti randomizováni buď do skupiny používající alirokumab 150 mg jednou za 2 týdny, nebo do
skupiny používající placebo. Střední výchozí hodnota LDL-C byla 151,5 mg/dl 2. týdnu bylo průměrné snížení LDL-C oproti výchozím hodnotám 62,5 % ve skupině pacientů léčených
alirokumabem ve srovnání s 8,8 % u pacientů používajících placebo. V 8. týdnu bylo průměrné snížení LDL-
C u pacientů léčených alirokumabem 72,4 % oproti výchozí hodnotě.

Farmakodynamické účinky

V in vitro testech neindukoval alirokumab aktivitu efektorových buněk prostřednictvím Fc receptoru
nezávisle na přítomnosti či nepřítomnosti PCSK9, a proti alirokumabu ve vazbě na PCSK9 nebyly zjištěny
žádné rozpustné imunokomplexy schopné vázat proteiny komplementu.

Klinická účinnost a bezpečnost u primární hypercholesterolemie a smíšené dyslipidemie

Shrnutí studií třetí fáze klinického programu – dávkovací režim 75 mg a/nebo 150 mg jednou za 2 týdny

Účinnost alirokumabu byla zkoumána v deseti studiích 3. fáze klinického hodnocení kontrolovaných a pěti ezetimibem kontrolovaných studiíchskupin s hypercholesterolemií přičemž 3188 pacientů bylo randomizováno do skupiny používající alirokumab. Ve třetí fázi studií mělo
31 % pacientů onemocnění diabetes mellitus 2. typu a 64 % pacientů mělo v anamnéze ischemickou
chorobou srdeční. Tři z deseti studií byly provedeny výhradně u pacientů s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií kardiovaskulární s další hypolipidemickou léčbou nebo bez ní. U pacientů, kteří nebyli současně léčeni statiny, byly
provedeny dvě studie včetně jedné studie u pacientů s dokumentovanou statinovou intolerancí.

Celkem 2416 pacientů bylo zahrnuto ve dvou studiích pouze s dávkou 150 mg jednou za 2 týdny. Osm studií bylo provedeno s dávkou 75 mg jednou za 2 týdny s
tím, že v případě nedosažení cílových hodnot LDL-C v 8. týdnu na základě předdefinovaných kritérií podle
míry kardiovaskulárního rizika byla dávka ve 12. týdnu zvýšena na 150 mg jednou za 2 týdny.

Primárním kritériem účinnosti ve všech studiích fáze 3 bylo střední percentuální snížení výchozí hodnoty
LDL-C ve 24. týdnu ve srovnání s placebem nebo ezetimibem. Ve všech studiích bylo primárního kritéria
dosaženo. Obecně platí, že podávání alirokumabu také vede ke statisticky významně většímu percentuálnímu
snížení hladiny celkového cholesterolu, non-HDL cholesterolu, apolipoproteinu B [Lp Alirokumab také snižuje triglyceridy srovnání s placebem. Podrobné výsledky viz Tabulka 2 níže. Snížení LDL-C bylo pozorováno bez ohledu na
věk, pohlaví, BMI, rasu, výchozí hladinu LDL-C, přítomnost či nepřítomnost HeFH, přítomnost smíšené
dyslipidemie a diabetes. Ačkoli podobná účinnost byla pozorována u pacientů nad 75 let, údaje jsou u této
věkové skupiny omezené. Snižování LDL-C bylo konzistentní bez ohledu na souběžnou léčbu statiny a jejich
dávky. Významně vyšší podíl pacientů dosáhl hladiny LDL-C < 70 mg/dl používající alirokumab ve srovnání se skupinou používající placebo nebo ezetimib ve 12. týdnu a 24. týdnu.
Ve studiích založených na režimu zvyšování dávek pomocí titrace většina pacientů dosáhla předem
definované cílové hladiny LDL-C terapie u většiny pacientů zůstala na dávce 75 mg jednou za 2 týdny. Hypolipidemický účinek alirokumabu
byl pozorován do 15 dnů po první dávce, maximum účinku bylo dosaženo přibližně po 4 týdnech. Při
dlouhodobé léčbě účinnost přetrvávala na stejné úrovni po celou dobu trvání studií vysazení alirokumabu nebyl pozorován tzv. rebound fenomén hladiny LDL-C, jehož hladina se k výchozím
hodnotám vrátila postupně.

V předem specifikovaných analýzách před možným titrováním dávky ve 12. týdnu bylo v 8 studiích, ve
kterých pacienti začali léčbu dávkou 75 mg jednou za 2 týdny, dosaženo průměrného snížení LDL-C v
rozmezí od 44,5 % do 49,2 %. Ve 2 studiích, v nichž byla zahájena a udržována dávka 150 mg jednou za týdny, bylo ve 12. týdnu dosaženo průměrného snížení LDL-C o 62,6%. V souhrnných analýzách klinických
studií třetí fáze, které umožnily titraci dávky, došlo v podskupině pacientů, kterým byla zvyšována dávka
alirokumabu ze 75 mg jednou za 2 týdny na 150 mg jednou za 2 týdny ve 12. týdnu k dalšímu 14%
průměrnému snížení hladiny LDL-C u pacientů současně užívající statin. U pacientů, kteří současně
neužívali statin, vedla titrace dávky k dalšímu 3% průměrnému snížení hladiny LDL-C; největší účinek byl
přitom pozorován u přibližně 25 % pacientů, kteří po zvýšení dávky dosáhli minimálně dalšího 10% snížení
hladiny LDL-C. Pacienti, kterým byla titrována dávka na 150 mg jednou za 2 týdny, měli vyšší průměrnou
výchozí hodnotu hladiny LDL-C.

Hodnocení kardiovaskulárních
V předem stanovených souhrnných analýzách studií 3. fáze klinického hodnocení byly zaznamenány
kardiovaskulární příhody vyžadující léčbu, které byly potvrzeny posouzením odborné komise a které
sestávaly z úmrtí v následku ischemické choroby srdeční, infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové
příhody, nestabilní anginy pectoris vyžadující hospitalizaci, městnavého srdečního selhání vyžadujícího
hospitalizaci a z revaskularizace, u 110 pacientů v kontrolní skupině 1,50např.: ICHS úmrtí, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda a nestabilní angina pectoris vyžadující
hospitalizacipoužívající alirokumab a u 33 z 1792 HR = 0,81
V předem stanovené závěrečné analýze studie LONG TERM se vyskytly kardiovaskulární příhody potvrzené
posouzením odborné komise a vyžadující léčbu u 72 z 1550 alirokumabem a u 40 ze 788 posouzením odbornou komisí byly hlášeny u 27 z 1550 u 26 ze 788 bylo HR = 0,52
Celková mortalita

Celková mortalita ve studiích 3. fáze byla 0,6 % 0,9 % příhody.

Kombinovaná terapie se statinem

Placebem kontrolované studie třetí fáze hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií

Studie LONG TERM

Tato multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 18 měsíců trvající studie zahrnovala pacientů s primární hypercholesterolemií s vysokým nebo velmi vysokým KV rizikem, kterým byla
podávána maximální tolerovaná dávka statinu s další hypolipidemickou terapií nebo bez ní. Pacienti užívali k
jejich stávající hypolipidemické terapii buď alirokumab v dávce 150 mg jednou za 2 týdny nebo placebo.
LONG TERM studie zahrnovala 17,7 % pacientů s HeFH, 34,6 % s onemocněním diabetes mellitus 2. typu a
68,6 % ischemickou chorobou srdeční v anamnéze. V týdnu 24 byl rozdíl mezi skupinami s alirokumabem a
placebem v průměrném percentuálním snížení hladiny LDL-C proti výchozím hodnotám -61,9 % 64,3%, -59,4%, p ˂ 0,0001skupině alirokumabu hodnoty LDL-C < 70 mg/dl skupině s placebem. Rozdíl v porovnání s placebem byl statisticky signifikantní ve 24. týdnu pro všechny
lipidy/lipoproteiny.

Studie COMBO I

Multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem-kontrolovaná, 52 týdnů trvající studie zahrnovala 311 pacientů,
kteří byli klasifikováni jako pacienti s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem a kteří nedosahovali
předem definované cílové hladiny LDL-C navzdory maximálně tolerované dávce statinu, s další
hypolipidemickou terapií nebo bez ní. Pacientům byl k jejich stávající hypolipidemické léčbě podáván buď
alirokumab v dávce 75 mg jednou za 2 týdny, nebo placebo. Pacientům s hodnotou LDL-C ≥ 70 mg/dl
24. týdnu byl rozdíl při léčbě proti placebu v průměrném percentuálním snížení hodnoty LDL-C oproti
výchozí hodnotě -45,9 % 12. týdnu < 70 mg/dl titrována na dávku 150 mg jednou za 2 týdny u 32 podskupině pacientů, kterým byla dávka zvýšena ve 12. týdnu, bylo dosaženo ve 24. týdnu dalšího 22,8%
průměrného snížení hodnoty LDL-C. Rozdíl ve srovnání s placebem byl statisticky významný ve 24. týdnu
pro všechny lipidy/lipoproteiny s výjimkou TG a Apo A-1.

Placebem kontrolované studie 3. fáze u pacientů léčených statiny s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií
Studie FH I a FH II

Dvě multicentrické, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené 18 měsíců trvající studie zahrnovaly
732 pacientů s HeFH, kterým byla podávána maximálně tolerovaná dávka statinu s další hypolipidemickou
terapií nebo bez ní. Pacientům byl k jejich stávající hypolipidemické léčbě podáván buď alirokumab v dávce
75 mg jednou za 2 týdny nebo placebo. U pacientů s hodnotou LDL-C ≥ 70 mg/dl dávka alirokumabu ve 12. týdnu titrována na dávku 150 mg jednou za 2 týdny. Ve 24. týdnu byl rozdíl při
léčbě oproti placebu v průměrném percentuálním snížení hodnoty LDL-C proti výchozí hodnotě -55,8%
dosáhlo 50,2 % pacientů hodnotu LDL-C < 70 mg/dl skupině používající placebo. V podskupině pacientů, kterým byla dávka zvýšena ve 12. týdnu, bylo dosaženo
ve 24. týdnu dalšího 15,7% průměrného snížení hodnoty LDL-C. Rozdíl ve srovnání s placebem byl
statisticky významný ve 24. týdnu pro všechny lipidy/lipoproteiny.

Studie HIGH FH

Třetí multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem-kontrolovaná 18 měsíců trvající studie zahrnovala pacientů s HeFH, kterým byla podávána maximálně tolerovaná dávka statinu s další hypolipidemickou
terapií nebo bez ní a jejichž výchozí hodnota LDL-C byla ≥ 160 mg/dl k jejich stávající hypolipidemické léčbě podáván buď alirokumab v dávce 150 mg jednou za 2 týdny nebo
placebo. Ve 24. týdnu rozdíl při léčbě oproti placebu v průměrném percentuálním snížení hodnoty LDL-C
proti výchozí hodnotě -39,1 % Průměrné změny pro všechny ostatní lipidy/lipoproteiny byly podobné jako ve studiích FH I a FH II,
nicméně nebylo dosaženo statisticky významného rozdílu v hodnotách TG, HDL cholesterolu a apo A-1.

Ezetimibem kontrolovaná studie 3. fáze hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií

Studie COMBO II

V multicentrické, dvojitě zaslepené, ezetimibem kontrolované 2 roky trvající studii bylo zahrnuto
707 pacientů, kteří byli klasifikováni jako pacienti s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem a kteří
nedosahovali předem definovanou cílovou hodnotu LDL-C navzdory maximálně tolerované dávce statinu.
Pacientům byl k jejich stávající léčbě statinem podáván buď alirokumab v dávce 75 mg jednou za 2 týdny
nebo ezetimib 10 mg jednou denně. Pacientům s hodnotou LDL-C ≥ 70 mg/dl alirokumabu ve 12. týdnu titrována na dávku 150 mg jednou za 2 týdny. Ve 24. týdnu byl rozdíl při léčbě
alirokumabem oproti ezetimibu v průměrném percentuálním snížení hodnoty LDL-C oproti výchozí hodnotě
-29,8 % dávkyve skupině užívající ezetimib. V podskupině pacientů, kterým byla dávka zvýšena ve 12. týdnu, bylo
dosaženo ve 24. týdnu dalšího 10,5% průměrného snížení hodnoty LDL-C. Rozdíl ve srovnání s ezetimibem
byl statisticky významný ve 24. týdnu pro všechny lipidy/lipoproteiny s výjimkou TG a Apo A-1.

Monoterapie alirokumabem nebo doplněk k hypolipidemické terapii kromě statinů

Ezetimibem kontrolované studie 3. fáze u pacientů s primární hypercholesterolemií statinu
Studie ALTERNATIVE

Multicentrická, dvojitě zaslepená, ezetimibem kontrolovaná, 24 týdnů trvající studie zahrnovala 248 pacientů
se zdokumentovanou statinovou intoleranci z důvodů příznaků souvisejících s kosterním svalstvem.
Pacientům byl podáván buď alirokumab v dávce 75 mg jednou za 2 týdny nebo ezetimib 10 mg jednou
denně, případně místo ezetimibu atorvastatin 20 mg jednou denně ověření intolerance150 mg jednou za 2 týdny. Ve 24. týdnu byl rozdíl při léčbě alirokumabem oproti ezetimibu v průměrném
percentuálním snížení hodnoty LDL-C proti výchozí hodnotě -30.4% Podrobné výsledky viz Tabulka 2. Ve 12. týdnu C < 70 mg/dl pacientů, kterým byla dávka zvýšena ve 12. týdnu, bylo dosaženo ve 24. týdnu dalšího průměrného snížení
hodnoty LDL-C o 3,6%. Rozdíl ve srovnání s ezetimibem byl statisticky významný ve 24. týdnu pro LDL-C,
celkový cholesterol, non-HDL cholesterol, Apo B a Lp
Tato studie hodnotila pacienty, kteří netolerovali alespoň dva statiny schválené dávceskupině používající alirokumab důsledku nežádoucích svalových účinků ve srovnání se skupinou používající atorvastatin placebem kontrolovaných studiích u pacientů používajících maximální tolerované dávky statinů byla četnost přerušení kvůli nežádoucím svalovým účinkům 0,4 % ve skupině používající alirokumab a
0,5 % ve skupině používající placebo.

Studie MONO

V multicentrické, dvojitě zaslepené, ezetimibem kontrolované, 24 týdnů trvající studii bylo zahrnuto
103 pacientů se středním KV rizikem, kteří neužívali statiny nebo jinou hypolipidemickou léčbu a jejichž
výchozí hodnota LDL-C byla v rozmezí od 100 mg/dl byl podáván buď alirokumab v dávce 75 mg jednou za 2 týdny nebo ezetimib 10 mg jednou denně. U
pacientů s hodnotou LDL-C ≥ 70mg/dl dávku 150 mg jednou za 2 týdny. Ve 24. týdnu byl rozdíl při léčbě alirokumabem proti ezetimibu v
průměrném percentuálním snížení hodnoty LDL-C oproti výchozí hodnotě
-31,6 % dávkyskupině používající ezetimib. Dávka byla titrována až na dávku 150 mg jednou za 2 týdny u 14 pacientů léčených déle než 12 týdnů. V podskupině pacientů, kterým byla dávka titrována ve 12. týdnu, bylo
dosaženo ve 24. týdnu dalšího 1,4% průměrného snížení hodnoty LDL-C. Rozdíl ve srovnání s ezetimibem
byl statisticky významný ve 24. týdnu pro LDL-C, celkový cholesterol, non-HDL cholesterol a Apo B.


Tabulka 2: Průměrná percentuální změna oproti výchozí hodnotě v hladinách LDL-C a jiných
lipidů/lipoproteinů v placebem kontrolovaných a ezetimibem kontrolovaných studiích – dávkovací
režim 75 mg a/nebo 150 mg Q2W

Průměrná percentuální změna oproti výchozí hodnotě v placebem kontrolovaných studiích se současně
užívaným statinem
LONG TERM
FHI a FHII Placebo Alirokumab Placebo Alirokumab Placebo Alirokumab Placebo Alirokumab
Počet
pacientů
780 1530 244 488 35 71 106 Průměrná
výchozí
hodnota
LDL-C v
mg/dl
122,122,140,141,201,196,104,100,12. týden
LDL-C
1,5 -63,3 5,4 -43,6 -6,6 -46,9 1,1 -46,LDL-C
treatment1,4 -64,2 5,3 -44,0 -6,6 -46,9 1,7 -47,24. týden
LDL-C
0,8 -61,0c 7,1 -48,8d -6,6 -45,7e -2,3 -48,2f
LDL-C
treatment0,7 -62,8 6,8 -49,3 -6,6 -45,5 -0,8 -50,Non-HDL
cholesterol
0,7 -51,6 7,4 -42,8 -6,2 -41,9 -1,6 -39,Apo B 1,2 -52,8 1,9 -41,7 -8,7 -39,0 -0,9 -36,Celkový
cholesterol
-0,3 -37,8 5,5 -31,2 -4,8 -33,2 -2,9 -27,Lpcholesterol
-0,6 4,0 0,2 7,8 3,9 7,5 -3,8 3,Apo A-1 1,2 4,0 -0,4 4,2 2,0 5,6 -2,5 3,Průměrná % změna oproti výchozí hodnotě v ezetimibem-kontrolovaných studiích
Se současně užívaným
statinem
Bez současně užívaného statinu
COMBO II Ezetimib Alirokumab Ezetimib Alirokuma
b
Ezetimib Alirokumab
Počet pacientů 240 467 122 126 51 Střední výchozí
hodnota LDL-C v
mg/dl 104,108,194,191,138,141,12. týden
LDL-C treatment-22,7 -52,4 -18,0 -51,2 -20,4 -53,24. týden
LDL-C LDL-C treatment-21,8 -52,4 -17,1 -52,2 -17,2 -54,Non-HDL
cholesterol
-19,2 -42,1 -14,6 -40,2 -15,1 -40,Apo B -18,3 -40,7 -11,2 -36,3 -11,0 -36,Celkový
cholesterol
-14,6 -29,3 -10,9 -31,8 -10,9 -29,Lpohledu na adherenci jednotlivých pacientů ke studii.
b On treatment analýza – analýza omezená na pacienty, kteří byli skutečně léčeni.
Percentuální snížení LDL-C ve 24. týdnu odpovídá střední absolutní změně:c -74,2 mg/dl 71,1 mg/dl 55,4 mg/dl
Dávkovací režim jednou za 4 týdny
Studie CHOICE I

Multicentrická dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná 48 týdnů trvající studie zahrnovala 540 pacientů na
maximální tolerované dávce statinu, s další terapií modifikující hladinu lipidů nebo bez této terapie 156 pacientů ve skupině s placebems alirokumabem 300 mg Q4W, 37 pacientů ve skupině s alirokumabem 75 mg Q2W a 71 pacientů ve skupině
s placebemk jejich stávající hladině lipidů modifikující terapii s alirokumabem 300 mg jednou za 4 týdny dostávali střídavě injekce placeba k udržení zaslepení s ohledem
na frekvenci injekcí. Celkově bylo 71,6 % pacientů kategorizováno s ohledem na vysoké nebo velmi vysoké
kardiovaskulární riziko a nikoli na jejich cílovou hladinu LDL-C. Úprava dávky ve skupinách s
alirokumabem až 150 mg Q2W nastala ve 12. týdnu u pacientů s hladinou LDL-C ≥ 70 mg/dl nebo ≥ mg/dl v závislosti na úrovni jejich kardiovaskulárního rizika, nebo u pacientů, kteří neměli alespoň 30%
snížení hladiny LDL-C od počáteční hodnoty.

V souboru pacientů se statiny na pozadí byla průměrná výchozí hodnota hladiny LDL-C 112,7 mg/dl. Ve 12.
týdnu byla průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty ve skupině s alirokumabem 300 mg Q4W ve
studii hladiny LDL-C výchozí hodnoty ve skupině s alirokumabem 300 mg Q4W/150 mg Q2W ve studii snížení hladiny LDL-C
alirokumab 300 mg Q4W/150 mg Q2W od placeba v procentuální změně hladiny LDL-C od výchozího
stavu -58,7 % -52,4%, hodnota p: ˂ 0,0001u 56 dávkou na 150 mg Q2W ve 12. týdnu bylo ve 24. týdnu dosaženo snížení hladiny LDL-C o dalších 25,4 %.

V souboru pacientů, kteří nebyli současně léčeni statiny, byla průměrná výchozí hodnota LDL-C 142,mg/dl. Ve 12. týdnu byla průměrná procentuální změna hodnoty LDL-C od výchozí hodnoty ve skupině s
alirokumabem 300 mg Q4W LDL-C od výchozí hodnoty ve skupině s alirokumabem 300 mg Q4W/150 mg Q2W LDL-C 52,7% oproti -0,3% ve skupině s placebem. Ve 24. týdnu byl průměrný rozdíl léčby pro alirokumab 300 mg
Q4W/150 mg Q2W od placeba v procentuální změně hladiny LDL-C od výchozího stavu -52,4 % 97,5%: -59,8%, -45,0%, hodnota p: < 0,0001na 150 mg Q2W u 19 pacientů s upravenou dávkou na 150 mg Q2W ve 12. týdnu bylo ve 24. týdnu dosaženo průměrného snížení
hladiny LDL-C o dalších 7,3 %.

V obou souborech byl rozdíl oproti placebu statisticky významný ve 24. týdnu pro hodnoty všech lipidů, s
výjimkou Apo A-1 v podskupině pacientů se statiny na pozadí.

Klinická účinnost a bezpečnost v prevenci kardiovaskulárních příhod

Studie ODYSSEY OUTCOMES

Multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie zahrnovala 18 924 dospělých pacientů
prodělali akutní koronární syndrom podáváním statinů s maximální tolerovanou dávkou těchto statinů, s další LMT nebo bez ní. Pacienti byli randomizováni 1:1 do
skupin, v nichž dostávali buď alirokumab 75 mg jednou za dva týdny 2. měsíci bylo na základě předem specifikovaných kritérií LDL-C potřeba LDL-C ještě dále snížit, dávka alirokumabu byla upravena na 150 mg Q2W. U pacientů, kterým byla
dávka upravena na 150 mg Q2W a kteří měli dvě po sobě jdoucí hodnoty LDL-C pod 25 mg/dl způsobem převedeni na placebo. Přibližně 2615 potřebovalo úpravu dávky na 150 mg Q2W. Z těchto 2615 pacientů byla u 805 směrem dolů na 75 mg Q2W. Celkem 730 až do konce hodnocení sledováno celkem u 99,5 % pacientů. Střední doba sledování byla 33 měsíců.
Incidence AKS příhod byla v poměru 83,2 % pacientů pro infarkt myokardu NSTEMIdostávala vysoce intenzivní statinovou terapii, a to společně s jinou léčbou LMT nebo bez ní. Střední
výchozí hodnota LDL-C byla 92,4 mg/dl Alirokumab významně snížil riziko primárního souhrnného cílového parametru – doby do prvního výskytu
významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod chorobu srdeční příhody nebo nestabilní anginy pectoris hodnota p = 0,0003příhody ICHS, významnou příhodu ICHS, kardiovaskulární příhodu, a dále souhrnnou mortalitu ze všech
příčin, nefatální IM a nefatální ischemickou cévní mozkovou příhodu. Bylo také pozorováno snížení
mortality ze všech příčin, s pouze nominální statistickou významností podle hierarchického testování 0,85; 95% CI: 0,73; 0,98Tabulka 3: Účinnost alirokumabu ve studii ODYSSEY OUTCOMES Cílový parametr Počet příhod
Alirokumab
N=n Placebo
N=n Hazard ratio p-hodnota
Primární cílový
parametr
903 0,

ICHS úmrtí 205 0,Nefatální IM 626 0,006f
Ischemická cévní
mozková příhoda
111 0,01f
Nestabilní angina
pectoris b
37 0,02f
Sekundární cílové parametry
ICHS příhodac 1199 0,Významná ICHS
příhodad
793 0,Kardiovaskulární
příhodae
1301 0,Mortalita z
jakékoliv příčiny,
nefatální IM,
nefatální
ischemická
mozková příhoda
973 0,86 0,ICHS úmrtí 205 0,KV úmrtí 240 0,Mortalita z
jakékoliv příčiny
334 0,0261f

aMACE plus definováno jako soubor: ICHS úmrtí, nefatální IM, fatální a nefatální ischemická cévní
mozková příhoda, nebo nestabilní angina pectoris vyžadující hospitalizaci
b Nestabilní angina pectoris vyžadující hospitalizaci
c ICHS příhoda definovaná jako: významná ICHS příhodad, nestabilní angina pectoris vyžadující
hospitalizaci, koronární revaskularizace z důvodu ischemie
d Významná ICHS příhoda definovaná jako: ICHS úmrtí, nefatální IM
e Kardiovaskulární příhoda definovaná následovně: KV úmrtí, jakákoliv nefatální ICHS příhoda a nefatální
ischemická cévní mozková příhoda
f Nominální významnost
Kaplan-Meierovy odhady kumulativní incidence primárního cílového parametru pro celkovou populaci
pacientů v průběhu doby jsou uvedeny na Obrázku 1.
Obrázek 1. Primární kompozitní cílový parametr kumulativní incidence za dobu 4 let ve studii
ODYSSEY OUTCOMES

Celková populace



Neurokognitivní funkce

V 96týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byl u pacientů s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií vysokým kardiovaskulárním rizikem zhodnocen vliv alirokumabu na neurokognitivní funkce po 96 týdnech
léčby
Neurokognitivní funkce byly hodnoceny pomocí neurokognitivních testů CANTAB Neuropsychological Test Automated Batterybylo léčeno alirokumabem 75 mg a/nebo 150 mg každé 2 týdny a 1084 pacientů užívalo placebo. Většina

Alirokumab nevykazoval během 96 týdnů léčby žádný účinek na neurokognitivní funkce. Procento pacientů,
u kterých se vyskytly neurokognitivní poruchy, bylo ve skupinách léčených alirokumabem nízké srovnatelné s placebem buď 2 po sobě jdoucí hodnoty LDL-C <25 mg/dl pozorovány žádné bezpečnostní obavy týkající se neurokognitivních funkcí.

Pediatrická populace

U 18 pediatrických pacientů zhodnocení účinnosti a bezpečnosti alirokumabu 75 mg Q2W nebo 150 mg Q2W Q2W alirokumabu bez úpravy dávky až do týdne 12.

Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 9,6 mmol/l výchozí hodnotě u LDL-C v týdnu 12 byla -4,1 % byla spojena s vysokou variabilitou u odpovědi s ohledem na pokles u LDL-C. Respondérů dosahujících
≥15% redukce oproti výchozí hodnotě v týdnech 12, 24, a 48, bylo 50 %, 50 %, resp. 39 % Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Praluent u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě hypercholesterolemie použití u dětí viz bod 4.2
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Praluent u všech podskupin pediatrické populace v léčbě smíšené dyslipidemie použití u dětí viz bod 4.2