Ondexxya

Farmakoterapeutická skupina: Všechny jiné terapeutické přípravky, antidota.ATC kód:V03ABMechanismus účinku
Andexanet alfa je rekombinantní formou lidského FXa proteinu, který byl upraven tím, že mu chybí
enzymatickáaktivitaFXa. Serin aktivních míst byl nahrazen alaninem, což způsobuje, že molekula
není schopna štěpit a aktivovatprotrombin, a doména kyseliny gama-karboxyglutamové odstraněna, aby se eliminovala schopnost proteinu sloučit se do protrombinázového komplexu, čímž
se odstraní jakékoliv antikoagulační účinky.
Andexanet alfa je specifickou reverznílátkouinhibitorů FXa. Predominantní mechanismus účinku
spočívá ve vázání a sekvestraci inhibitoru FXa. Kromě toho bylo zjištěno, že andexanet alfa se váže na
inhibitordráhy tkáňového faktoru tvorbu trombinu iniciovanou tkáňovým faktorem, čímž dochází kindukciprokoagulačníhoúčinku.
Farmakodynamické účinky
Účinky andexanetu alfa mohou být měřeny farmakodynamickými markery včetně volné frakce
dostupného inhibitoru FXa a dále prostřednictvím obnovy tvorby trombinu.Kromě toho bylo
prokázáno, že andexanet alfa inhibuje aktivitu TFPI.
Komerční testy anti-FXa aktivity nejsou vhodné pro stanovení anti-FXa aktivity po podání andexanetu
alfa. Vzhledem k reverzibilní vazbě andexanetu alfa na inhibitor FXa vede vysoké ředění vzorku, které
se v současnosti v těchto testech používá, k disociaci inhibitoru z andexanetu alfa, což vede k detekci
chybně zvýšené hodnoty anti-FXa aktivity, a způsobuje tak značné podhodnocení reverzní aktivity
andexanetu alfa.
V prospektivních, randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích rozsahu dávky u zdravých
subjektů byla stanovena dávka a režim dávkování andexanetu alfa požadované k zvrácení anti-FXa
aktivity a obnovení tvorby trombinu pro inhibitory FXa modifikovaných testů, které nejsou komerčně dostupné.
Maximálního zvrácení anti-FXa aktivity bylo dosaženo během dvou minut od dokončení podání
bolusu. Podání andexanetu alfa jako bolusu následované kontinuální infuzí vedlo k udržitelnému
poklesu anti-FXaaktivity. Anti-FXa aktivita se vrátila na úrovně placeba a výše přibližně za dvě
hodiny po ukončení bolusu nebo infuze v závislosti na dávkování.
Když byl andexanet alfa podáván jako bolus následovanýkontinuální infuzí, maximální snížení
nevázaného inhibitoruFXa bylo rychlé infuze, poté postupně rostlo v čase a dosáhlo maxima přibližně za dvě hodiny po skončení infuze.
Obnova tvorby trombinu po podání byla závislá na dávce a režimu dávkování a nekorelovala s anti-
FXaaktivitouza přibližně čtyři hodiny Ukázalo se, že uzdravých subjektů byla aktivita TFPI v plazmě zcela blokována po dobu 2minut až
14,5hodinypo bolusovém podání andexanetu alfaaběhem 3dní se vrátila na výchozí úroveň.Tvorba
trombinu iniciovaná tkáňovým faktorem úroveň prokoagulačního účinku inhibice TFPI je podpořena postupným asetrvalým zvyšovánímhladin D-
dimerů, TAT aF1+Populační farmakokinetické/farmakodynamické FK/FD modelování a simulace se opírají o vzájemný vztah mezi PK andexanetu alfa a inhibitoru FXa a
o vztahy mezi biomarkery, vtomto případě anti-FXa-aktivitou, TFPI-aktivitou a ETP.Přetrvávají
nejasnosti ohledně rozdílného účinku u antikoagulancií apixabanu nebo rivaroxabanu, trvání reverzního
účinku vzávislosti na anti-TFPI efektu a ohledně nutnosti kontinuální infuze. Přesnost simulací je
ukrvácejících pacientů nižší než u zdravých dobrovolníků kvůli vysoké interindividuální variabilitě.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost andexanetu alfa byly hodnocenyv následujících případech: 1placebem kontrolovaná klinická hodnocení fáze II s určením rozsahu dávky u zdravých dobrovolníků,
jimž byly podávány inhibitory FXa s cílem stanovit dávky požadované pro zvrácení; 2fázeIII, jedna s apixabanem a druhá s rivaroxabanem s cílem potvrdit účinnost režimů vysoké a nízké
dávky a 3upacientů s akutní epizodou velkého krvácení vyžadující naléhavé zvrácení antikoagulace FXa.
Zvrácení antikoagulace u zdravých subjektů ve věku 50–75 let věkem 56,5letna apixabanu 5mg dvakrát denně andexanet alfa bolusu bezprostředně následovaných i.v. infuzí 4mg za minutu po 120minut V podobné studii dostávaly zdravé subjekty se středním věkem 57letna rivaroxabanu 20mg denně
andexanet alfa 8mg za minutu po 120minut Snížení anti-FXaaktivity
Primárním cílovým parametrem jak pro studii 14-503 procentuální změna anti-FXa aktivity od výchozího stavu do nejnižší hodnotypo infuzi.
Mezi subjekty léčenými apixabanem ve studii14-503 byla procentuální změna[±směrodatná
odchylka antikoagulancia.
Mezi subjekty léčenými rivaroxabanem ve studii14-504 byla procentuální změna aktivity -96,72% placebem Časové průběhyanti-FXa aktivity před a po podání andexanetu alfa jsou zobrazeny na obrázku 1.
Snížení anti-FXa aktivity je v korelaci s obnovou tvorby trombinu.Prahové hodnoty anti-FXa aktivity
pro normalizaci tvorby trombinu jako 44,2ng/ml ze studií14-503 a 14-504, jak je to vyznačeno na obrázku.
Obrázek1:Změna anti-FXa aktivity apixabanu Bolus placeba + 2h infuze An
ti-f
Xa
g/
m
l)
Konec infuzeKonec bolusu
0,0 0,2 0,4 0,Obnova tvorby trombinu
Jak ve studií14-503, tak ve studii 14-504vedla léčba andexanetem alfa také ke statisticky
významnému zvýšení tvorby trombinu u zdravých subjektů antikoagulovaných apixabanem nebo
rivaroxabanem v porovnání s placebem rozmezích udržované po 20hodin bylo dosaženo pouze s bolusem a bolusem plus infuzí pro nízkou dávku
andexanetu alfa u subjektů na apixabanu. U subjektů na rivaroxabanu vedla vysoká dávka andexanetu
alfa nebylo prováděno žádné klinické hodnocení subjektů léčených apixabanem s vysokou dávkou
andexanetu alfa ani hodnocení subjektů léčených rivaroxabanem s nízkou dávkou andexanetu alfa.
Změna vůči výchozímu stavuukoncentrace volného inhibitoru FXa při nejnižší hodnotě
Průměrné koncentrace nevázaného apixabanu a rivaroxabanu byly <3,5ng/ml resp.4ng/ml po podání
bolusu andexanetu alfa a udržovaly se během kontinuální infuze. Tyto úrovně nevázaného inhibitoru
FXa zajišťují malý nebo nulový antikoagulační účinek.
Zvrácení antikoagulace inhibitoru FXa upacientů sakutním velkým krvácenímpřípravek Ondexxyapodáván477pacientům na inhibitorech FXa, znichž 419 bylo léčeno
apixabanem arivaroxabanem, u nichž nastalo akutní velké krvácení.Byly zde dva koprimární cílové
parametry: aintervalu pěti minut od konce bolusu do konce infuze a búčinnosti nezávislou komisí pro posouzení cílových parametrů.
Přibližně polovina pacientů byli muži aprůměrný věkbyl77,9let. Většina pacientů již dříve dostávala
buď apixaban nebo enoxaparin krvácení 381/477pacientů An
ti-f
Xa
g/
m
l)
Doba po bolusu 0,0 0,2 0,4 0,Ze477zařazených pacientů bylo pro hodnoceníúčinnosti vhodných 347podáván andexanet kvůli potvrzenému velkému krvácení ajejich výchozí anti-FXa aktivita byla nad
hodnotou 75ng/ml. U těchto pacientů byl medián anti-FXa aktivity ve výchozím stavu 147ng/ml
upacientů užívajících apixaban a 214ng/ml u pacientů užívajících rivaroxaban. Co se týče antiFXa
aktivity, medián byl -93,3% Hemostatická účinnost byla dobrá až vynikající u 79% ze169pacientů, kteří dostávaliapixaban
a80% ze 127pacientů léčených rivaroxabanem.
Anti-TFPI-efekt
Upacientů svelkým krvácením byl zaznamenán okamžitý asetrvalý prokoagulační anti-TFPI účinek –vsouladu spříslušnými výsledky studií se zdravými dobrovolníky
Analýza studie 14-505 prokázala, že změna anti-FXa aktivity dosažení hemostatické účinnosti.
Úmrtí
Vpopulaci pro hodnocení bezpečnosti zemřeli, se zhlediska typu krvácení jednalo o55 případů gastrointestinálního krvácení a6 19,0% typů krvácení.Míra mortality byla 23,0% upacientů ve věku≤75let. Podle regionu byly mortality 24,9% vEvropské unii a11,3% vEvropě byla zaznamenána pouze ustarších pacientů nebo upacientů se srdečním selháním.
Vporovnání spacienty zařazenými vSeverní Americe byli pacienti zEvropské unie významně starší
s60,3%bez přítomnosti svědkůNekardiovaskulární úmrtí nehodu/trauma Průměrná doba do úmrtí byla 15dní po léčbě. Všechna úmrtí se vyskytla před 44.dnem.
Tromboembolicképříhody
Vestudii 14-505uvádělo 45/419 příhod:cerebrovaskulární příhoda myokardu včetně akutníhoinfarktumyokarduaischemie myokardutromboembolické příhody byl 10dnů. Celkem 38% pacientů s tromboembolickými příhodami zaznamenalo tromboembolickou příhodu během prvních tří dní. Ze 419 subjektů, kterým byl podán
andexanet alfa, dostalo vrámci profylaktického opatření 266 znich alespoň jednu antikoagulační
dávku vprůběhu 30dní po léčbě. Ztěchto 266 subjektů jich 14 příhodu po obnovení antikoagulačních opatření; zatímco ze 153subjektů, kterým antikoagulační
profylaktická léčba podána nebyla, zaznamenalo 31 Protrombotické laboratorní markery
Dávkově závislénárůsty koagulačních markerů F1+2, TAT a D-dimerů po podání andexanetu alfa
byly pozoroványu223 zdravých dobrovolníků, kterým byly podány FXa inhibitory a byli léčeni
andexanetem alfa; uzdravých dobrovolníků se tromboembolické příhody nevyskytovaly.F1+2, TAT
aD-dimerymarkery se u pacientů zařazených do studie 14-505 nestanovovalya jejich význam
ukrvácejících pacientů není znám.
Imunogenita
345zdravých subjektů léčených andexanetem alfa bylo testováno na protilátky zkříženě reagující s
andexanetem alfa a protilátkami proti faktoru X a FXa. Přibližně u 10% non-neutralizující protilátky proti andexanetu alfa vznikající při léčbě. Tyto protilátky měly všeobecně
nízký titr a nebyla pozorována klinická odezva. Nebyly detekovány žádné neutralizující protilátky
nebo protilátky proti faktoru X nebo FXa. Výskyt pozitivních, non-neutralizujících protilátek proti
andexanetu alfa po léčbě u pacientů ve studii 14-505pozorovanému u zdravých subjektů.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
sandexanetemalfa ujedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě a prevenci krvácení
spojených s inhibitorem FXa Podmínečné schválení
Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. „podmínečného schválení“. Znamená to, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za
rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle
potřeby aktualizován.