Ogivri

Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena analýzou populačního farmakokinetického modelu, ve
kterém byla použita souhrnná data 1 582 subjektů, včetně pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím
nebo časným karcinomem prsu, pokročilým karcinomem žaludku nebo jiným typem nádoru
a zdravých dobrovolníků, kteří dostávali intravenózní trastuzumab v 18 studiích fáze I, II a III. Profil
koncentrace trastuzumabu v čase byl popsán modelem se dvěma kompartmenty s paralelní lineární

a nelineární eliminací z centrálního kompartmentu. V důsledku nelineární eliminace se celková
clearance zvyšovala s klesající koncentrací. Proto nelze konstantní hodnotu poločasu rozpadu
trastuzumabu odvodit. T1/2 klesá s klesající koncentrací v průběhu dávkovacího intervalu tabulka 16Pacienti s metastazujícím a časným karcinomem prsu měli podobné farmakokinetické parametry
expozici v ustáleném stavu s metastazujícím karcinomem prsu, 0,112 l/den u pacientů s časným karcinomem prsu a 0,u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. Hodnoty parametrů nelineární eliminace u pacientů
s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku byly 8,81 mg/den
pro maximální eliminační poměr Objem centrálního kompartmentu byl 2,62 l u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu
a 3,63 l u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. V konečném farmakokinetickém modelu byly
jako statisticky významné proměnné ovlivňující expozici trastuzumabu identifikovány, kromě typu
primárního nádoru, též tělesná hmotnost, aspartátaminotransferáza a albumin v séru. Výše vlivu těchto
proměnných na expozici trastuzumabu však pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na
koncentraci trastuzumabu.

Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice farmakokinetických parametrů při klinicky relevantních koncentracích s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku léčených
schválenými týdenními nebo třítýdenními režimy jsou uvedeny níže v tabulce 14 v tabulce 15
Tabulka 14 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v cyklu 1 percentila časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim Typ primárního nádoru n Cmin mg/kg + 6 mg/kg
každé 3 týdny
Metastazující
karcinom prsu 28,Časný karcinom
prsu 30,Pokročilý
karcinom
žaludku
274 23,1 mg/kg + 2 mg/kg
týdně
Metastazující
karcinom prsu 37,76,Časný karcinom
prsu 38,76,

Tabulka 15 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v rovnovážném stavu
s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim Typ primárního nádoru n Cmin, ss* Doba na
dosažení
rovnovážného
stavu*** mg/kg +
mg/kg
každé týdny
Metastazující
karcinom prsu 44,prsu 53,karcinom žaludku 32,mg/kg
týdně
Metastazující
karcinom prsu 63,1
prsu 72,6
** Cmax, ss = Cmax v rovnovážném stavu
*** doba na dosažení 90 % rovnovážného stavu

Tabulka 16 Populační predikované hodnoty farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu pro
režimy s intravenózním trastuzumabem u pacientů s metastazujícím a časným
karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim
Typ
primárního
nádoru
n
Rozpětí celkové CL
od Cmax, ss do Cmin, ss
Rozpětí t1/2 od Cmax, ss do Cmin, ss
mg/kg + 6 mg/kg
každé 3 týdny
Metastazující
karcinom prsu 805 0,183–0,302 15,1–23,Časný
karcinom prsu 390 0,158–0,253 17,5–26,Pokročilý
karcinom
žaludku
274 0,189–0,337 12,6–20,4 mg/kg + 2 mg/kg
týdně
Metastazující
karcinom prsu 805 0,213–0,259 17,2–20,Časný
karcinom prsu 390 0,184–0,221 19,7–23,
Vymývací období trastuzumabu
Wash-out perioda třítýdenním režimu byla stanovena za použití populačního farmakokinetického modelu. Výsledky
těchto simulací ukazují, že u nejméně 95 % pacientů bude dosaženo koncentrace < 1 μg/ml % populačně predikované hodnoty Cmin, ss nebo kolem 97 % eliminace
Cirkulující uvolněný HER2 ECD
Explorativní analýza proměnných, o kterých byla data jen od části pacientů, naznačuje, že pacienti
s vyšší hladinou odštěpené mimobuněčné domény HER2 mají rychlejší nelineární clearance Kmvysvětlen hladinou SGOT/AST.


Výchozí hladiny uvolněného HER2 ECD zaznamenané u pacientů s metastazujícím karcinomem
žaludku byly srovnatelné s hladinami pozorovanými u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu
časným karcinomem prsu a žádný zřejmý vliv na clearance trastuzumabu nebyl zaznamenán.