Odomzo

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XJ
Mechanismus účinku

Sonidegib je perorálně biologicky dostupný inhibitor Hh signální dráhy. Váže se k smoothened což je molekula podobná receptoru spřaženému s G proteinem, která pozitivně reguluje Hh dráhu a
nakonec aktivuje a uvolňuje transkripční faktory GLI factor, GLIpřežití. Chybná Hh signalizace je spojena s patogenezí několika typů karcinomu včetně
bazocelulárního karcinomu v důsledku toho blokovat signální transdukci.

Farmakodynamické účinky

Analýzy QTc intervalu v souvislosti s plazmatickou koncentrací sonidegibu naznačují, že horní mez
jednostranného 95 % intervalu spolehlivosti pro zvýšení QTc byla pod 5 ms v ustáleném stavu Cmax
u 800mg denní dávky, což způsobuje 2,3násobnou expozici v porovnání s doporučenou dávkou
200 mg. Z toho vyplývá, že terapeutické dávky přípravku Odomzo nezpůsobují klinicky signifikantní
prodloužení QTc intervalu. Dále se zjistilo, že plasmatické koncentrace sonidegibu nad hladiny
dosažené po podání terapeutické dávky nebyly spojené se život ohrožujícími arytmiemi nebo torsades
de pointes.

Odpověď tumoru byla nezávislá na dávce přípravku Odomzo nebo plasmatické koncentraci v rozsahu
dávky od 200 mg do 800 mg.

Klinická účinnost a bezpečnost

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie II. fáze dvou různých dávek denněkarcinomem Z 230 pacientů mělo 16 pacientů diagnózu Gorlinova syndromu pacienti jinou lokální terapii, byli randomizováni k užívání přípravku Odomzo v dávce buď 200 mg nebo
800 mg denně až do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl objektivní výskyt odpovědi podle
modifikovaných Kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů Criteria in Solid Tumours, mRECISTstanovený podle centrálního hodnocení. Sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání odpovědi, čas
do odpovědi nádoru a přežívání bez progrese RECIST 1.1 u pacientů s mBCC stanovených podle centrálního hodnocení.

Nezávislá posudková komise posoudila u pacientů s laBCC celkovou odpověď, která byla integrována
z centrálně hodnocených MRI snímků, digitálních klinických fotografií a histopatologie podle
mRECIST. U laBCC byly odebrány vícenásobné punkční biopsie pokaždé, kdy posouzení odpovědi
nebylo jednoznačné kvůli výskytu ulcerací, cyst a/nebo jizvení/fibrózy. MRI nádorová odpověď se
hodnotila podle RECIST 1.1. Odpověď podle digitálních klinických fotografií byla hodnocena podle
upravených kritérií Světové zdravotnické organizace v souhrnu svislých parametrů nemoci: ≥25 % zvýšení v SPD lézí]. Pro stanovení úplné odpovědi musely všechny způsoby
vyhodnocení prokázat nepřítomnost tumoru.

Z 230 randomizovaných pacientů 79 užívalo přípravek Odomzo 200 mg. Z těchto 79 pacientů bylo
66 a 13 byl 67 let
Většina pacientů 23 %, mBCC 23 %
Klíčové výsledky účinnosti podle centrálního hodnocení a podle hodnocení zkoušejícím jsou uvedeny
v tabulce 4.

Tabulka 4 Přehled účinnosti podle centrálního hodnocení a podle hodnocení zkoušejícím FASa

Odomzo 200 mg
Centrální Zkoušející
laBCC laBCC
n=66 n=Výskyt objektivní odpovědi, n 95% CI Nejlepší celková odpověď, n Kompletní odpověď 3 Částečná odpověď 34 Stabilizace nemoci 23 Progrese nemoci 1 Neznámá 5 Čas do odpovědi nádoru Medián 4,0 2, 95% CI Trvání odpovědi
Počet případů* 11 Počet cenzorovaných 26 Medián Pravděpodobnost bez událostí 6 měsíců 86,4 9 měsíců 74,9 12 měsíců 64,9 Přežití bez progrese
Počet případů* 16 Počet cenzorovaných 50 Medián Pravděpodobnost přežívání bez progrese CI
6 měsíců 94,8 12 měsíců 82,0 a Set pro plnou analýzu zahrnoval všechny randomizované pacienty b Použita jenom negativní histologie na stanovení CR u pacientů, kteří mají alespoň PR od jiných způsobů
vyhodnocení *Událost odkazuje na progresi nemoci nebo úmrtí z jakékoliv příčiny.
FAS: Set pro plnou analýzu
CI: interval spolehlivosti
NE:  
Obrázek 1 ukazuje nejlepší změnu velikosti cílové léze u každého pacienta s laBCC s dávkou 200 mg
podle centrálního hodnocení.

Obrázek 1 Nejlepší změna z výchozí hodnoty cílové léze u pacientů s laBCC centrálním
hodnocením FAS.
-----

Pacienty hlášené výstupy byly hodnoceny jako výzkumný cílový parametr pomocí Dotazníku kvality
života evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny asociovaného s rakovinou krku a hlavy
U většiny pacientů se vyskytlo udržení a/nebo zlepšení symptomů spojených s nemocí, fungováním a
zdravotním stavem. Čas do zhoršení v předem stanovených PRO-škálách zhoršením bez následného zlepšení
V pivotní studii 29,1 % pacientů přerušilo léčbu kvůli nežádoucím účinkům, které byly většinou lehké
nebo středně těžké
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Odomzo u všech podskupin pediatrické populace s bazocelulárním karcinomem

Účinnost a bezpečnost sonidegibu byla studována ve dvou klinických studiích, kterých se účastnilo
celkem 62 pediatrických pacientů. Studie CLDE225X2104 byla studie sonidegibu fáze I/II u
pediatrických pacientů s opakovaným nebo refrakterním meduloblastomem nebo jinými nádory
potenciálně závislými na signální dráze hedgehog refrakterním meduloblastomem. Studie CLDE225C2301 byla multicentrická otevřená jednoramenná
studie fáze II efektivity a bezpečnosti perorálně podávaného sonidegibu u pacientů s relapsem
meduloblastomu s aktivací Hh. Výsledky ukazují nedostatek významné účinnosti navzdory strategii
obohacení zaměřené na meduloblastom s aktivací Hh.




Responder Stabilní nemoc
Progresivní nemoc
Neznámá


Nejlepší
%
změna
z
výchozí hodnoty