Odefsey

Absorpce

Odefsey: Expozice emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu byly bioekvivalentní při porovnání jedné
potahované tablety přípravku Odefsey 200/25/25 mg ve formě tablety s fixní kombinací obsahující
elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid zdravým jedincům 200/25/25 mg s jednou potahovanou tabletou rilpivirinu 25 mg jedné dávky zdravým jedincům
Po perorálním podání je emtricitabin rychle a rozsáhle absorbován, přičemž maximální plazmatické
koncentrace jsou dosahovány za 1 až 2 hodiny po podání dávky. Po podání více perorálních dávek
emtricitabinu 20 subjektům infikovaným HIV-1, koncentrace-čas během 24hodinového dávkovacího intervalu Průměrná minimální plazmatická koncentrace v ustáleném stavu za 24 hodin po podání dávky byla
rovna nebo vyšší než průměrná in vitro hodnota IC90 pro aktivitu anti-HIV-1. Absolutní biologická
dostupnost emtricitabinu z tvrdých tobolek 200 mg byla odhadnuta na 93 %. Pokud byl emtricitabin
podáván spolu s jídlem, systémová expozice emtricitabinu nebyla ovlivněna.

Po perorálním podání byly maximální plazmatické koncentrace rilpivirinu obecně dosaženy během
4‒5 hodin. Absolutní biologická dostupnost rilpivirinu není známa. V porovnání s podmínkami
nalačno vedlo podání přípravku Odefsey zdravým dospělým jedincům s jídlem ke zvýšení expozice
rilpivirinu
Po perorálním podání je tenofovir-alafenamid rychle absorbován, přičemž maximální plazmatické
koncentrace jsou dosahovány za 15–45 minut po podání dávky. V porovnání s podmínkami nalačno
vedlo podání přípravku Odefsey zdravým dospělým jedincům s jídlem ke zvýšení expozice tenofovir-
alafenamidu
Doporučuje se, aby byl přípravek Odefsey užíván s jídlem.

Distribuce

Vazba emtricitabinu na proteiny lidské plazmy in vitro byla < 4 % a probíhala nezávisle na
koncentraci v rozmezí 0,02-200 μg/ml.

In vitro vazba rilpivirinu na proteiny lidské plazmy, hlavně na albumin, je přibližně 99,7 %.

V rozmezí koncentrace tenofoviru 0,01–25 μg/ml je vazba tenofoviru na proteiny lidské plazmy
in vitro < 0,7 %. U vzorků získaných během klinických studií byla ex vivo vazba tenofovir-
alafenamidu na proteiny lidské plazmy přibližně 80 %.

Biotransformace

Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny thiolu, přičemž vzniká 3’-sulfoxid
diastereoisomer 2’-O-glukuronid zprostředkovaný jakoukoli hlavní isoformou humánního enzymatického systému CYP v
biotransformaci léku. Emtricitabin také neinhiboval uridin-5’-difosfoglukuronyl transferázu enzym zodpovědný za glukuronidaci.

In vitro experimenty ukazují, že rilpivirin-hydrochlorid podstupuje primárně oxidativní metabolismus
zprostředkovaný CYP3A systémem.

Metabolismus je hlavní cestou eliminace tenofovir-alafenamidu u lidí a podléhá mu > 80 % perorální
dávky. In vitro studie prokázaly, že tenofovir-alafenamid je metabolizován na tenofovir metabolitmakrofázích; a karboxylesterázou-1 v hepatocytech. In vivo je tenofovir-alafenamid hydrolyzován
v buňkách na tenofovir difosfát. V klinických studiích u lidí vedla perorální dávka 10 mg tenofovir-alafenamidu spolu s emtricitabinem, kobicistatem a elvitegraviremdifosfátu v PBMC a o > 90 % nižším koncentracím tenofoviru v plazmě v porovnání s perorální
dávkou 245 mg tenofovir-disoproxilu kobicistatem a elvitegravirem
In vitro není tenofovir-alafenamid metabolizován enzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2Cnebo CYP2D6. Tenofovir-alafenamid je minimálně metabolizován enzymem CYP3A4. Po současném
podání se středně silným induktorem CYP3A efavirenzem nebyla testovaná expozice tenofovir-
alafenamidu významně ovlivněna. Po podání tenofovir-alafenamidu vykázala plazmatická
[14C]-radioaktivita profil závislý na čase s tenofovir-alafenamidem jako hojně zastoupenou
sloučeninou v úvodních několika hodinách a kyselinou močovou ve zbývajícím časovém období.

Eliminace

Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči
v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po
perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.

Terminální poločas eliminace rilpivirinu je přibližně 45 hodin. Po perorálním podání [14C]-rilpivirinu
se 85 % dávky vyloučilo stolicí a 6,1 % dávky se vyloučilo močí. Ve stolici se objevilo v průměru
25 % podané dávky jako nezměněný rilpivirin. Pouze stopová množství nezměněného rilpivirinu

Renální exkrece intaktního tenofovir-alafenamidu je vedlejší cesta metabolismu s < 1 % dávky
eliminované v moči. Tenofovir-alafenamid je eliminován hlavně po metabolismu na tenofovir.
Tenofovir je eliminován ledvinami glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Věk, pohlaví a etnika
U emtricitabinu, rilpivirinu nebo tenofovir-alafenamidu nebyl zjištěn žádný klinicky významný
farmakokinetický rozdíl z důvodu věku, pohlaví nebo etnického původu.

Pediatrická populace
Farmakokinetika rilpivirinu u pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let infikovaných HIV-dosud neléčených antiretrovirotiky a léčených rilpivirinem 25 mg jednou denně byla srovnatelná s
farmakokinetikou u dosud neléčených dospělých infikovaných HIV-1 a léčených rilpivirinem 25 mg
jednou denně. U pediatrických pacientů ve studii C213 k žádnému účinku na tělesnou hmotnost. Farmakokinetika rilpivirinu u pediatrických pacientů < 12 let
věku je stále hodnocena.

Expozice emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu podávaného spolu s elvitegravirem + kobicistatem
dosažené u 24 pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let byly podobné expozicím dosaženým u
dosud neléčených dospělých
Tabulka 6: Farmakokinetika emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu u dospívajících a dospělých
dosud neléčených antiretrovirotiky


Dospívající Dospělí
Emtricitabin + tenofovir-alafenamidFTCAUC瑡䌀浡砀Ctau FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid; TFV = tenofovir, N/A = neuplatňuje se
Data jsou uvedena jako průměr a n = 24 dospívajících b n = 23 dospívajících c n = 539
Porucha funkce ledvin
Nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tenofovir-alafenamidu nebo
tenofoviru mezi zdravými jedinci a pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin CrCl ≥ 15 ml/min a < 30 ml/mintěžkou poruchou funkce ledvin s normální funkcí ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin
Expozice emtricitabinu a tenofoviru u 12 pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin
tablet s fixní kombinací Nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tenofovir-alafenamidu u pacientů
v terminálním stadiu onemocnění ledvin na dlouhodobé hemodialýze v porovnání s pacienty
s normální funkcí ledvin. Nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní problémy u pacientů v terminálním
stadiu onemocnění ledvin na dlouhodobé hemodialýze, kteří dostávali emtricitabin + tenofovir-
alafenamid podávaný s elvitegravirem + kobicistatem ve formě tablet s fixní kombinací
Nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o emtricitabinu nebo tenofovir-alafenamidu
u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin hemodialýzy. Bezpečnost emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu u těchto pacientů nebyla stanovena.

Farmakokinetika rilpivirinu nebyla hodnocena u pacientů s poruchou funkce ledvin. Renální eliminace
rilpivirinu je zanedbatelná. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v terminálním
stadiu renálního selhání mohou být plazmatické koncentrace zvýšeny v důsledku změny absorpce
léku, distribuce a/nebo metabolismu sekundárně v důsledku renální dysfunkce. Jelikož se rilpivirin
vysoce váže na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že by je bylo možné ve významné míře
odstranit hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou
Porucha funkce jater
Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů s různým stupněm jaterní insuficience,
nicméně emtricitabin není významně metabolizován jaterními enzymy, takže vliv poruchy funkce jater
je omezený.

Rilpivirin-hydrochlorid se primárně metabolizuje a eliminuje v játrech. Ve studii porovnávající
pacientů s lehkou poruchou funkce jater a 8 pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater kontrolami byla vícedávková expozice rilpivirinu o 47 % vyšší u pacientů s lehkou poruchou funkce
jater a o 5 % vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Není však možné vyloučit, že
expozice farmakologicky aktivnímu, nevázanému rilpivirinu se významně zvýší u středně těžké
poruchy funkce. Rilpivirin nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater Child-Pugha
Nebyly pozorovány klinicky významné změny ve farmakokinetice tenofovir-alafenamidu nebo jeho
metabolitu tenofoviru u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů
s těžkou poruchou funkce jater jsou celkové plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu a
tenofoviru nižší než koncentrace pozorované u subjektů s normální funkcí jater. Zváží-li se vazba na
bílkoviny, jsou plazmatické koncentrace nevázaného funkce jater podobné jako u normální funkce jater.

Pacienti se souběžnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C
Farmakokinetika emtricitabinu, rilpivirinu a tenofovir-alafenamidu u pacientů se souběžnou infekcí
HBV a/nebo HCV nebyla dostatečně vyhodnocena.

Těhotenství a období po porodu
Po užití rilpivirinu v dávce 25 mg jednou denně jako součásti antiretrovirového režimu byla celková
expozice rilpivirinu nižší během těhotenství hodnotami v období po porodu. Snížení expozice nevázané volné frakce rilpivirinu těhotenství v porovnání s obdobím po porodu bylo méně výrazné než u celkové expozice rilpivirinu.

U žen užívajících rilpivirin v dávce 25 mg jednou denně během 2. trimestru těhotenství byly průměrné
intraindividuální hodnoty pro celkové hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin rilpivirinu o 21 %,. 29 %, resp. o
35 % nižší v porovnání s hodnotami v období po porodu; během 3. trimestru těhotenství byly hodnoty
Cmax, AUC24h a Cmin o 20 %, 31 %, resp. o 42 % nižší v porovnání s hodnotami v období po porodu.