Lojuxta

Bezpečnost a účinnost lomitapidu u dětí mladších < 18 let nebyla stanovena, a použití tohoto léčivého
přípravku u dětí se proto nedoporučuje. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Podávání se stravou může zvyšovat expozici lomitapidu. Mají se užívat nalačno, minimálně dvě hodiny
po večeři, protože tuk obažený v nedávno požitém jídle může mít negativní vliv na gastrointestinální
snášenlivost
4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater a pacienti s neobjasněnými
přetrvávajícími abnormálními testy jaterních funkcí • Pacienti se známým významným nebo chronickým střevním onemocněním, např. zánětlivým
onemocněním střeva nebo malabsorpcí.
• Souběžné podávání více než > 40 mg simvastatinu • Souběžné použití přípravku Lojuxta se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 antimykotiky azoly, jako např. intrakonazolem, flukonazolem, ketokonazolem, vorikonazolem a
posakonazolem, makrolidovými antibiotiky, jako např.erytromycinem nebo klaritromycinem,
ketolidovými antibiotiky, jako např. telithromycinem, inhibitory HIV proteáz, blokátory
vápníkových kanálů diltiazemem a verapamilem a antiarytmikem dronedaronem [viz bod 4.5]• Těhotenství
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Abnormality jaterních enzymů

Lomitapid může způsobit zvýšení hladiny jaterních enzymů alaninaminotransferázy [ALT] a
aspartátaminotransferázy [AST] a jaterní steatózu následnému klinicky významnému zvýšení sérového bilirubinu, mezinárodního normalizovaného
poměru podporuje zvýšení aminotransferáz, není známo. Změny jaterních enzymů mohou nastat kdykoli
během léčby, ale nejčastěji se vyskytují během navyšování dávky.
Ačkoli nebyly hlášeny případy jaterní dysfunkce nebo INR nebo jaterního selhánímůže za několik let progredovat do cirhózy. Není pravděpodobné, že by klinické studie na podporu
bezpečnosti a účinnosti lomitapidu u HoFH byly schopné vzhledem k jejich rozsahu a době trvání tyto
nežádoucí účinky detekovat.

Sledování testů jaterních funkcí

Před zahájením léčby přípravkem Lojuxta změřte ALT, AST, alkalickou fosfatázu, celkový bilirubin,
gama-glutamyltransferázu pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater a pacientů s neobjasněnými
přetrvávajícími abnormálními testy jaterních funkcí. Jestliže jsou základní vyšetření jaterních testů
abnormální, zvažte zahájení léčby léčivým přípravkem až poté, co hepatolog provede vhodná
vyšetření a abnormality základních testů budou vysvětleny či vyřešeny.

V prvním roce měřte jaterní testy měsíčně podle toho, co nastane dříve. Po prvním roce provádějte tyto testy nejméně jednou za
měsíce a před každým zvýšením dávky. Jestliže pozorujete zvýšení hladiny aminotransferáz, dávku
přípravku Lojuxta snižte, a při přetrvávajícím nebo klinicky významném zvýšení ukončete léčbu tabulka 1
Modifikace dávky na základě zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz

Tabulka 1 je shrnutím doporučení pro úpravu dávky a sledování pacientů, u kterých dojde během
léčby přípravkem Lojuxta ke zvýšení hladiny aminotransferáz.

Tabulka 1: Úprava dávky a sledování pacientů se zvýšenými hladinami aminotransferáz
ALT nebo AST Doporučení týkající se léčby a sledování*
≥ 3x a < 5x horní mez
normálního rozsahu
• Zvýšení potvrďte opakovaným měřením v rámci jednoho týdne.
• Jestliže se zvýšení potvrdí, snižte dávku a proveďte další jaterní testy,
pokud již tyto nebyly provedeny celkový bilirubin a INR• Testy opakujte každý týden, a jestliže budou přítomny známky
abnormálních jaterních funkcí aminotransferázy stoupnou nad 5x ULN nebo jestliže hladiny
aminotransferáz během přibližně 4 týdnů neklesnou pod 3x ULN,
přerušte léčbu. Pacienty s přetrvávajícím zvýšením hladin
aminotransferáz > 3x ULN odešlete k hepatologovi na další vyšetření.
• Pokud bude léčba přípravkem Lojuxta po poklesu hladin
aminotransferáz pod < 3x ULN znovu zahájena, zvažte snížení dávky
a častější sledování jaterních testů.
≥5x ULN • Přerušte léčbu a proveďte další jaterní testy, pokud již tyto nebyly
provedeny Jestliže během přibližně 4 týdnů hladiny aminotransferáz neklesnou
pod 3x ULN, odešlete pacienta k hepatologovi na další vyšetření.
• Pokud bude léčba přípravkem Lojuxta po poklesu hladin
aminotransferáz pod < 3x ULN znovu zahájena, snižte dávku a častěji
sledujte jaterní testy.
*Doporučení založené na ULN přibližně 30–40 mezinárodních jednotek/l.

Jestliže je zvýšení aminotransferáz provázeno klinickými symptomy poškození jater zvracením, bolest břicha, horečkou, žloutenkou, letargií, příznaky podobnými chřipcehladin bilirubinu na ≥ 2x ULN nebo aktivním onemocněním jater, přerušte léčbu přípravkem Lojuxta
a odešlete pacienta k hepatologovi na další vyšetření.

Opětovné nasazení léčby lze zvážit tehdy, pokud přínosy převyšují rizika související s potenciálním
onemocněním jater.

Jaterní steatóza a riziko progresivního onemocnění jater

Většina léčených pacientů vykazuje vzestup obsahu tuku v játrech, což je ve shodě s mechanismem
působení lomitapidu. V otevřené studii fáze 3 došlo u 18 z 23 pacientů s HoFH k vývoji jaterní
steatózy 26 týdnech, tak po 78 týdnech léčby 6 % oproti 1 % při zahájení studie. Jaterní steatóza je rizikový
faktor progresivního onemocnění jater včetně steatohepatitidy a cirhózy. Dlouhodobé následky jaterní
steatózy související s léčbou lomitapidem nejsou známy. Klinické údaje naznačují, že nahromadění
tuku v játrech je po ukončení léčby přípravkem Lojuxta reverzibilní, ale není známo, zda přetrvávají
histologické změny, zejména po dlouhodobém užívání.

Sledování důkazů přítomnosti progresivního onemocnění jater

Při zahájení léčby a dále každý rok se má provádět pravidelný screening steatohepatitidy/fibrózy
s použitím následujících zobrazovacích metod a hodnocení biomarkerů:

• Zobrazení elasticity tkáně, např. fibrosken, ARFI elastografie s použitím magnetické rezonance
• Gama-GT a sérový albumin pro detekci možného poškození jater

• Minimálně jeden marker z každé z následujících kategorií:

• Vysoce senzitivní C-reaktivní protein CK-18 fragment, NashTest • Rozšířený panel pro detekci jaterní fibrózy fib-4, fibrotest
Provedení těchto testů a jejich interpretace má zahrnovat spolupráci ošetřujícího lékaře s hepatologem.
U pacientů s výsledky naznačujícími přítomnost steatohepatitidy nebo fibrózy má být zvážena biopsie
jater.

Jestliže má pacient biopticky potvrzenou steatohepatitidu nebo fibrózu, má být znovu zhodnocen
poměr přínosů a rizik a léčba má být ukončena, je-li to nutné.

Dehydratace

V rámci postmarketingového sledování byla u pacientů léčených lomitapidem hlášena dehydratace a
hospitalizace. Pacienti léčení lomitapidem mají být informování o možném riziku dehydratace
v souvislosti s gastrointestinálními nežádoucími účinky a mají přijmout opatření, aby se vyvarovali
deplece tekutin.

Souběžné užívání inhibitorů CYP3A
Zdá se, že lomitapid je citlivým substrátem pro metabolismus cestou CYP3A4. Inhibitory CYP3Azvyšují expozici lomitapidu, přičemž silné inhibitory zvyšují expozici přibližně 27-krát. Souběžné
užití středně silných nebo silných inhibitorů CYP3A4 a přípravku Lojuxta je kontraindikováno bod 4.3zahájení užívání silného inhibitoru CYP3A4 klaritromycinu vyvinuly výrazně zvýšené hladiny
aminotransferáz nebo silnými inhibitory CYP3A4, má být užívání přípravku Lojuxta v průběhu léčby ukončeno.

Slabé inhibitory CYP3A4 při současném podávání budou patrně zvyšovat expozici lomitapidu. Při
současném podávání s atorvastatinem má být interval mezi oběma přípravky 12 hodin nebo se má
snížit dávka přípravku Lojuxta o polovinu jakémkoliv dalším slabém inhibitoru CYP3A4.

Souběžné užívání induktorů CYP3A
Dá se očekávat, že léčivé přípravky indukující CYP3A4 mohou zvyšovat rychlost a rozsah
metabolismu lomitapidu. Induktory CYP3A4 vykazují svůj účinek v závislosti na čase a dosažení
maximálního účinku může trvat minimálně 2 týdny od zahájení léčby. Naopak při ukončení léčby
může trvat minimálně 2 týdny, než indukce CYP3A4 odezní.

Očekává se, že souběžné podávání induktoru CYP3A4 snižuje účinek lomitapidu. Jakýkoli vliv na
účinnost je pravděpodobně proměnlivý. Při souběžném podávání induktorů CYP3A4 aminoglutetimidu, nafcilinu, non-nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, fenobarbitalu,
rifampicinu, karbamazepinu, pioglitazonu, glukokortikoidů, modafinilu a fenytoinuLojuxta je nutné zvážit možnost vzájemné interakce mezi léčivy s vlivem na účinnost. Použití třezalky
tečkované současně s přípravkem Lojuxta je nutné se vyvarovat.

Jestliže je induktor CYP3A4 určen k chronickému použití, doporučuje se zvýšit frekvenci hodnocení
LDL-C během souběžného použití a zvážit zvýšení dávky přípravku Lojuxta, aby bylo zajištěno
udržení požadované úrovně účinnosti. Při vysazení induktoru CYP3A4 je nutné zvážit možnost
zvýšené expozice a může být nutné snížit dávku přípravku Lojuxta.

Souběžné použití s inhibitory HMG-CoA reduktázy
Lomitapid zvyšuje plazmatické koncentrace statinů. U pacientů, kteří dostávají přípravek Lojuxta jako
přídatnou terapii vedle statinů, mají být sledovány nežádoucí účinky spojené s použitím vysokých
dávek statinů. Statiny příležitostně mohou vyvolat myopatii. Ve vzácných případech může mít
myopatie formu rhabdomyolýzy s akutním renálním selháním sekundárně způsobeným myoglobinurií
nebo bez renálního selhání a může mít fatální následky. Všichni pacienti užívající lomitapid vedle
statinů mají být informování o možném riziku myopatie a mají být informováni, aby okamžitě hlásili
nevysvětlitelnou bolest, citlivost nebo slabost svalů. S přípravkem Lojuxta se nemají používat dávky
simvastatinu > 40 mg
Grapefruitový džus

Ze stravy pacientů je při léčbě přípravkem Lojuxta nutno vyloučit grapefruitový džus.

Riziko supraterapeutické nebo subterapeutické antikoagulace u antikoagulačních přípravků na bázi
kumarinu

Lomitapid zvyšuje plazmatické koncentrace warfarinu. Zvýšení dávky přípravku Lojuxta může vést
k supraterapeutické antikoagulaci a snížení dávky může vést k subterapeutické antikoagulaci.
U jednoho z pěti pacientů užívajících souběžně warfarin přispěla obtížná kontrola INR k předčasnému
ukončení studie fáze 3. Pacienti užívající warfarin mají podstupovat pravidelné sledování INR,
zejména po jakýchkoli změnách dávkování přípravku Lojuxta. Dávka warfarinu má být upravena dle
klinické indikace.

Požívání alkoholu

Alkohol může zvyšovat hladinu tuku v játrech a může vést k indukci nebo exacerbaci poškození jater.
Ve studii fáze 3 udávali 3 ze 4 pacientů se zvýšením ALT > 5x ULN konzumaci alkoholu překračující
limit doporučený v protokolu. Požívání alkoholu během léčby lomitapidem se nedoporučuje.

Hepatotoxické přípravky

Opatrnosti je třeba při použití přípravku Lojuxta s dalšími léčivými přípravky se známým
hepatotoxickým potenciálem, např. izotretinoinem, amiodaronem, acetaminofenem ≥ 3 dny/týdens dalšími hepatotoxickými léčivými přípravky není znám. Může být nutné častější sledování jaterních
testů.

Snížená absorpce vitamínů rozpustných v tucích a mastných kyselin v séru

Vzhledem k mechanismu působení lomitapidu v tenkém střevě může lomitapid snižovat absorpci živin
rozpustných v tucích. Ve studii fáze 3 byly pacientům denně poskytovány nutriční doplňky
s vitamínem E, kyselinou linolovou, ALA, EPA a DHA. V této studii se úroveň mediánu sérového
vitamínu E, ALA, kyseliny linolové, EPA, DHA a kyseliny arachidonové mezi výchozím bodem
studie a týdnem 26 snížila, ale zůstala nad spodním limitem referenčního rozmezí. Nežádoucí klinické
důsledky tohoto snížení při léčbě lomitapidem nebyly pozorovány po dobu až 78 týdnů. Pacienti
léčení přípravkem Lojuxta mají denně užívat doplňky, které obsahují 400 mezinárodních jednotek
vitamínu E a přibližně 200 mg kyseliny linolové, 210 mg ALA, 110 mg EPA a 80 mg DHA.

Antikoncepční opatření u žen ve fertilním věku

Před zahájením léčby u žen ve fertilním věku má být poskytnuto vhodné poradenství o účinných
metodách antikoncepce a má být zahájeno podávání účinné antikoncepce. Pacientky užívající
perorální antikoncepci na bázi estrogenů mají být informovány o případné ztrátě účinnosti z důvodu
průjmu a/nebo zvracení slabými inhibitory CYP3A4
Pacientky mají být informovány, že v případě otěhotnění musejí neprodleně informovat svého lékaře a
ukončit užívání přípravku Lojuxta
Pomocné látky se známým účinkem

Laktóza

Přípravek Lojuxta obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.