Kivexa

Tablety s fixní kombinací abakaviru/lamivudinu s lamivudinem a abakavirem podávanými jednotlivě. Toto bylo prokázáno v jednodávkové třícestné
zkřížené bioekvivalenční studii s FDC s 2x 150mg tabletami lamivudinu zdravým dobrovolníkům měřeno plochou pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace a času plazmatickou koncentrací při podání FDC nalačno nebo po jídle. Tyto výsledky ukazují, že FDC může být podávaná s jídlem
nebo bez jídla. Farmakokinetické vlastnosti lamivudinu a abakaviru jsou popsány níže.

Absorpce

Abakavir a lamivudin jsou po perorálním podání rychle a dobře absorbovány ze zažívacího traktu.
Absolutní biologická dostupnost perorálně podaného abakaviru a lamivudinu u dospělých je kolem
83 % a 80-85 %. Průměrná doba dosažení maximálních sérových koncentrací 1,5 hodiny a kolem 1 hodiny u lamivudinu. Po jednorázovém podání dávky 600 mg abakaviru činí
průměrná Po opakovaném perorálním podávání 300 mg lamivudinu jednou denně po dobu sedmi dní je
průměrná
Distribuce

Ve studiích s nitrožilním podáním abakaviru a lamivudinu byly zjištěny průměrné hodnoty zdánlivého
distribučního objemu 0,8 l/kg a 1,3 l/kg. Studie vazby na plazmatické proteiny in vitro svědčí o tom,
že abakavir se váže na lidské plazmatické proteiny v terapeutických koncentracích jen malou až
střední měrou farmakokinetiku a vyznačuje se omezenou vazbou na hlavní plazmatický protein nasvědčuje malé pravděpodobnosti lékových interakcí mechanismem vytěsňování z vazby na
plazmatické proteiny.

Získané údaje prokazují, že abakavir a lamivudin pronikají do centrálního nervového systému a dostávají se do mozkomíšního moku k plazmatické AUC leží mezi 30 a 44 %. Pozorované hodnoty maximálních koncentrací po aplikaci
600 mg abakaviru dvakrát denně jsou devětkrát vyšší než IC50 abakaviru 0,08 μg/ml neboli 0,26 μM.
Průměrné poměry koncentrací v MMM/v séru 2-4 hodiny po perorálním podání byly u lamivudinu
přibližně 12 %. Skutečný rozsah penetrace lamivudinu do CNS a jeho vztah ke klinické účinnosti však
nejsou známy.

Biotransformace

Abakavir je primárně metabolizován játry, přičemž v nezměněné formě se renálně vyloučí méně než
% podané dávky. Hlavními biotransformačními cestami jsou metabolizace alkoholdehydrogenázou
vzniklých těmito pochody se vylučuje močí kolem 66 % podané dávky.

Metabolismus je podružnou cestou vylučování lamivudinu. Lamivudin je z krevní plazmy odstraňován
převážně renální exkrecí v metabolicky nezměněné formě. Pravděpodobnost metabolických lékových
interakcí s lamivudinem je vzhledem k malému rozsahu jeho hepatální biotransformace a vzhledem k jeho nevelké vazbě na plazmatické proteiny nízká.

Eliminace

Průměrný poločas eliminace abakaviru je přibližně 1,5 hodiny. Po opakovaných perorálních dávkách
300 mg abakaviru dvakrát denně nedochází k významné kumulaci abakaviru. Abakavir je eliminován
hepatální metabolizací a následující primárně renální exkrecí metabolitů. Močí se ve formě metabolitů
a intaktního abakaviru vyloučí kolem 83 % podané dávky. Zbytek se vyloučí stolicí.

Pozorovaný poločas eliminace lamivudinu je 18 až 19 hodin. Průměrná systémová clearance
lamivudinu je přibližně 0,32 l/h/kg, přičemž za hlavní podíl z plazmy je zodpovědná renální clearance cestou transportního systému pro organické kationty. Studie
u pacientů s renální dysfunkcí prokázaly, že porucha funkce ledvin ovlivňuje eliminaci lamivudinu.
Podávání přípravku Kivexa pacientům s clearance kreatininu < 30 ml/min se nedoporučuje, protože
nelze provést náležitou úpravu dávky
Intracelulární farmakokinetika

V jedné studii užívalo 20 HIV infikovaných pacientů 300 mg abakaviru dvakrát denně. Před
24hodinovým odběrovým obdobím však užili pouze jednu 300mg dávku. Průměrný geometrický
intracelulární terminální poločas karbovir-TP v ustáleném stavu byl 20,6 hodiny ve srovnání
s průměrným geometrickým plazmatickým poločasem abakaviru v této studii, který byl 2,6 hodiny. Ve
zkřížené studii u 27 pacientů infikovaných HIV byly hladiny intracelulárního karboviru-TP vyšší při
podávání 600 mg abakaviru jednou denně srovnání se 300 mg podávanými dvakrát denně. U pacientů, kteří užívají lamivudin v dávce 300 mg
jednou denně, byly intracelulární terminální poločas lamivudinu-TP a plazmatický poločas lamivudinu
podobné farmakokinetické parametry intracelulárního lamivudinu-TP podobné dvakrát denně. Lze shrnout, že tyto údaje podporují podávání 300 mg lamivudinu a 600 mg abakaviru
jednou denně v léčbě HIV infikovaných pacientů. Navíc byly účinnost a bezpečnost této kombinace
podávané jednou denně prokázány v pivotní klinické studii
Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater
Farmakokinetická data byla získaná pro abakavir a lamivudin jednotlivě.

Abakavir je primárně metabolizován játry. Byly provedeny studie farmakokinetiky abakaviru
u pacientů s mírnou poruchou funkce jater 600 mg; medián abakaviru byla průměrně 2,04]. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater není možné doporučit vhodné snížení
dávky pro značné rozdíly v expozici abakavirem.

Údaje získané u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater ukazují, že
farmakokinetika lamivudinu není signifikantně ovlivněna poruchou funkce jater.

Na základě údajů získaných pro abakavir se Kivexa nedoporučuje u pacientů se středně závažnou nebo
závažnou poruchou funkce jater.

Porucha funkce ledvin
Údaje o farmakokinetice byly získány pro abakavir a lamivudin samostatně. Abakavir je primárně
metabolizován játry, přičemž ve formě nezměněného léčiva se močí vyloučí méně než 2 % podaného
množství. Farmakokinetické údaje zjištěné u pacientů s terminálním selháním ledvin jsou podobné
jako u pacientů s normální renální funkcí. Studie s lamivudinem prokázaly, že plazmatické
koncentrace Podávání přípravku Kivexa pacientům s clearance kreatininu < 30 ml/min se nedoporučuje, protože
nelze provést náležitou úpravu dávky.

Starší pacienti
Farmakokinetika u pacientů starších než 65 let nebyla studována.

Pediatrická populace
Abakavir se po podání dětem z perorálních lékových forem rychle a dobře absorbuje. Pediatrické
farmakokinetické studie prokázaly, že podávání jednou denně poskytuje jak u perorálního roztoku tak
i tablet ekvivalentní AUC24 k podávání dvakrát denně při podání téže denní dávky.

Absolutní biologická dostupnost lamivudinu mladších než 12 let nižší a více variabilní. Pediatrické farmakokinetické studie s tabletami však
prokázaly, že podávání jednou denně poskytuje ekvivalentní AUC24 k podávání dvakrát denně při
podání téže denní dávky.