Kaftrio

Farmakokinetika ELX, TEZ a IVA je u zdravých dospělých osob a pacientů s CF podobná. Po
zahájení podávání ELX a TEZ jednou denně a IVA dvakrát denně dosáhly plazmatické koncentrace
ELX, TEZ a IVA ustáleného stavu přibližně za 7 dnů u ELX, za 8 dnů u TEZ a za 3 až 5 dnů u IVA.
Při podávání IVA/TEZ/ELX po dosažení ustáleného stavu je akumulační poměr ELX přibližně 3,6,
TEZ přibližně 2,8 a IVA přibližně 4,7. Klíčové farmakokinetické parametry ELX, TEZ a IVA
v ustáleném stavu u pacientů s CF ve věku od 12 let jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10: Průměrné hodnoty v ustáleném stavu u pacientů s CF ve věku od 12 let
Dávka Léčivá látka Cmax
,9$12 hodin / TEZ 100 mg
a ELX 9,15 TEZ 7,67 IVA 1,24 SD: směrodatná odchylka $8&SS: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu state*AUC　
Absorpce

Absolutní biologická dostupnost ELX při perorálním podání po jídle je přibližně 80 %. ELX se
absorbuje s mediánem hodiny
Expozice ELX množstvím tuku v porovnání s podmínkami nalačno. Expozice IVA 2,5násobně až 4násobně při podání s jídlem s obsahem tuku v porovnání s podmínkami nalačno,
zatímco podání jídla nemělo žádný účinek na expozici TEZ
Distribuce

ELX se z > 99 % váže na bílkoviny krevní plazmy a TEZ se váže na bílkoviny krevní plazmy
přibližně z 99 %, v obou případech převážně na albumin. IVA se přibližně z 99 % váže na bílkoviny
krevní plazmy, převážně na albumin a také na alfa-1-kyselý glykoprotein a lidský gamaglobulin. Po
perorálním podávání IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA byla průměrná hodnota odchylka [standard deviation, SD]82,0 l erytrocytů.

Biotransformace

ELX je u člověka výrazně metabolizován, převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání
jedné dávky 200 mg 14C-ELX zdravým mužům byl jediným hlavním cirkulujícím metabolitem
M23-ELX. Metabolit M23-ELX má podobnou účinnost jako ELX a považuje se za farmakologicky
aktivní.

TEZ je u člověka výrazně metabolizován, převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání
jedné dávky 100 mg 14C-TEZ zdravým mužům byly třemi hlavními cirkulujícími metabolity TEZ
u člověka M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ. Metabolit M1-TEZ má podobnou účinnost jako TEZ
a považuje se za farmakologicky aktivní. Metabolit M2-TEZ vykazuje o mnoho méně farmakologické
aktivity než TEZ nebo M1-TEZ a metabolit M5-TEZ se nepovažuje za farmakologicky aktivní. Další
minoritní cirkulující metabolit, M3-TEZ, se tvoří přímou glukuronidací TEZ.

IVA je u člověka také výrazně metabolizován. In vitro a in vivo údaje naznačují, že je IVA převážně
metabolizován prostřednictvím CYP3A4/5. Dvěma hlavními metabolity IVA u člověka jsou M1-IVA
a M6-IVA. M1-IVA má přibližně šestinovou účinnost IVA a považuje se za farmakologicky aktivní.
Metabolit M6-IVA není považován za farmakologicky aktivní.

Účinek heterozygotního genotypu CYP3A4*22 na expozici TEZ, IVA a ELX je konzistentní
s účinkem souběžného podávání slabého inhibitoru CYP3A4, které není klinicky relevantní. Není
nutná žádná úprava dávek TEZ, IVA nebo ELX. Očekává se, že účinek u pacientů s homozygotním
genotypem CYP3A4*22 je silnější. Nicméně, u těchto pacientů nejsou k dispozici žádné údaje.

Eliminace

Po opakovaném podávání dávek po jídle byly průměrné hodnoty v ustáleném stavu ELX 1,18 terminální poločasy ELX, TEZ a IVA po podání tablet s fixní kombinací IVA/TEZ/ELX jsou přibližně
24,7 poločas tablet s fixní kombinací IVA/TEZ/ELX je 11,9
Po perorálním podání samotného 14C-ELX se většina ELX formě metabolitů.

Po perorálním podání samotného 14C-TEZ se většina dávky formě nebo jako M2-TEZnásledek průměrné celkové vyloučení 86 % do 26 dnů po podání dávky.

Po perorálním podání samotného 14C-IVA se většina IVA vylučovala ve stolici.

Exkrece ELX, TEZ a IVA močí v nezměněné formě byla zanedbatelná.

Porucha funkce jater

ELX samotný nebo v kombinaci s TEZ a IVA nebyl studován u osob s těžkou poruchou funkce jater
10 dnů měly osoby se středně těžkou poruchou funkce jater přibližně o 25 % vyšší AUC a 12 % vyšší Cmax pro ELX, o 73 % vyšší AUC a 70 % vyšší Cmax pro
M23-ELX, o 20 % vyšší AUC, ale podobné Cmax pro TEZ, o 22 % nižší AUC a 20 % nižší Cmax pro
M1-TEZ a 1,5násobně vyšší AUC a o 10 % vyšší Cmax pro IVA v porovnání se zdravými osobami ve
skupinách podle demografických parametrů. Účinek středně těžké poruchy funkce jater na celkovou
expozici a o 24 % vyšší Cmax v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů

Tezakaftor a ivakaftor
Po opakovaném podávání TEZ a IVA po dobu 10 dnů měli pacienti se středně těžkou poruchou funkce
jater přibližně o 36 % vyšší AUC a o 10 % vyšší Cmax pro TEZ a 1,5násobně vyšší AUC, ale podobné
Cmax pro IVA v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů.

Ivakaftor
Ve studii se samotným IVA měly osoby se středně těžkou poruchou funkce jater podobné Cmax pro
IVA, ale přibližně 2násobně vyšší AUC0-∞ pro IVA v porovnání se zdravými osobami ve skupinách
podle demografických parametrů.

Porucha funkce ledvin

ELX samotný nebo v kombinaci s TEZ a IVA nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin [odhadovaná rychlost glomerulární filtrace než 30 ml/min] ani u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění.

Ve studii farmakokinetiky s ELX, TEZ a IVA u člověka byla zaznamenána minimální eliminace ELX,
TEZ a IVA močí radioaktivity
Na základě populační farmakokinetické poruchou funkce ledvin u osob s normální funkcí ledvin
Populační farmakokinetická analýza provedená u 817 pacientů, kterým byl podáván TEZ samotný
nebo v kombinaci s IVA v klinických studiích fáze 2 nebo fáze 3, naznačily, že lehká porucha funkce
ledvin eGFR 30 až méně než 60 ml/min
Pohlaví

Farmakokinetické parametry ELX a žen podobné.

Rasa

Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy příslušníků europoidní rasy než europoidní rasy než europoidních rasách bylo zastoupeno 30 osob černošské populace nebo Afroameričanů, 1 osoba
s heterogenním rasovým původem a 14 osob jiného etnického původu
Velmi omezené farmakokinetické údaje naznačují, že u pacientů europoidní rasy europoidní rasy zastoupeno 5 pacientů černošské populace nebo Afroameričanů a 3 původní obyvatelé Havaje nebo
jiných tichomořských ostrovů.

Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy neměla rasa žádný klinicky významný
účinek na farmakokinetiku IVA u pacientů europoidní rasy rasy.

Starší pacienti

Do klinických hodnocení IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA nebyl zařazen dostatečný počet pacientů
starších 65 let, aby mohlo být zjištěno, zda je odpověď u těchto pacientů odlišná od odpovědi
u mladších dospělých pacientů
Pediatrická populace

Expozice ELX, TEZ a IVA zjištěné za pomoci populační farmakokinetické analýzy, které byly
pozorovány ve studiích fáze 3, jsou uvedeny podle věkových skupin v tabulce 11. Expozice ELX, TEZ
a IVA u pacientů ve věku od 6 let do méně než 18 let jsou v rozmezí pozorovném u pacientů ve věku
od 18 let.

Tabulka 11: Průměrné stavu podle věkových skupin a podaných dávek
Věková/
hmotnostní
skupina 
Dávka
ELX  
AUC0-24h,ss
M23AUC0-24h,ss
7$8&0-24h,ss
M1AUC0-24h,ss
IVA 
AUC0-12h,ss
Pacienti ve
věku 6 let
až < 12 let,
< 30 kg
IVA 㜵každých
12 hodin /
TEZ 50 mg
jednou denně /
ELX 100 mg
jednou denně
Pacienti ve
věku 6 let
až < 12 let,
≥ 30 kg
IVA 150každých
12 hodin /
TEZ 100 mg
jednou denně /
ELX 200 mg
jednou denně
Dospívající
pacienti
< 18 letIVA 150každých
12 hodin /
TEZ 100 mg
jednou denně /
ELX 200 mg
jednou denně
Dospělí
pacienti
IVA 150každých
ᄁTEZjednou denně /
ELXjednou denně
SD: směrodatná odchylka VWDYX