Kaftrio

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX
Mechanismus účinku

ELX a TEZ jsou korektory CFTR, které se váží na různá místa proteinu CFTR a mají aditivní účinek
při usnadnění zpracování a přenosu F508del-CFTR v buňce, čímž zvyšují množství proteinu CFTR na
buněčném povrchu, ve srovnání s jednotlivými molekulami samostatně. IVA umocňuje
pravděpodobnost otevírání kanálu tvořeného CFTR proteinem
Kombinovaným účinkem ELX, TEZ a IVA je zvýšené množství a funkce F508del-CFTR na
buněčném povrchu, což vede ke zvýšené aktivitě CFTR, měřeno transportem chloridových iontů
zprostředkovaným CFTR. S ohledem na variantu non-F508del-CFTR na druhé alele není jasné, zda
a do jaké míry kombinace ELX, TEZ a IVA také zvyšuje množství těchto mutovaných variant CFTR
na buněčném povrchu a potencuje pravděpodobnost otevírání jeho kanálu
Farmakodynamické účinky

Účinky na množství chloridových iontů v potu
Ve studii 445-102 buď žádnou produkci CFTR proteinu, nebo CFTR protein, který netransportuje chloridové ionty
a neodpovídá na jiné modulátory CFTR [IVA a TEZ/IVA] in vitrosnížení hladiny chloridových iontů v potu oproti výchozí hodnotě a toto snížení přetrvalo po dobu
24 týdnů léčby. Léčebný rozdíl v průměrné absolutní změně množství chloridových iontů v potu ve
24. týdnu oproti výchozí hodnotě IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s placebem
byl -41,8 mmol/l
Ve studii 445-103 absolutní změně množství chloridových iontů v potu ve 4. týdnu oproti výchozí hodnotě
IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s TEZ/IVA v kombinaci s IVA -45,1 mmol/l

Ve studii 445-104 otevírání kanálu nebo reziduální aktivitou CFTRchloridových iontů v potu v 8. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině užívající IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA -22,3 mmol/l v kombinaci s IVA v porovnání s kontrolní skupinou s IVA
Ve studii 445-106 F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcíabsolutní změna množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu v potu ve 12. týdnu * Ne všichni účastníci zahrnutí do analýzy měli k dispozici údaje pro všechny následné návštěvy,
především od 16. týdne dále. Možnost shromažďovat údaje ve 24. týdnu byla ztížena pandemií
COVID-19. Údaje z 12. týdne byly pandemií ovlivněny méně.

Ve studii 445-116 mutace F508del a mutace s minimální funkcív porovnání s placebem za následek pokles množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu.
Průměrný léčebný rozdíl chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě ve skupině s IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA oproti skupině s placebem byl -51,2 mmol/l hodnota p < 0,0001
Účinky na kardiovaskulární systém

Účinek na QT interval
Při dávkách do 2násobku maximální doporučené dávky ELX a do 3násobku maximální doporučené
dávky TEZ a IVA nebyl u zdravých jedinců interval QT/QTc prodloužen v klinicky významném
rozsahu.

Srdeční frekvence
Ve studii 445-102 bylo u pacientů léčených IVA/TEZ/ELX pozorováno průměrné snížení srdeční
frekvence o 3,7 až 5,8 tepů za minutu
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u pacientů s CF byla prokázána ve třech studiích fáze 3.
Pacienti zahrnutí v těchto studiích byli homozygotními nosiči mutace F508del nebo heterozygotními
nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí aktivitou CFTR na druhé alele. Během posuzování IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA nebyli
hodnoceni všechni heterozygotní nosiči mutace F508del.

Studie 445-102 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce
24 týdnů u pacientů s mutací F508del na jedné alele a MF mutací na druhé alele. Pacienti s CF vhodní
pro účely této studie museli být buď nositeli mutací třídy I předurčující nulovou produkci CFTR
spočívající v malém nebo missense mutací, které vedou k produkci CFTR proteinu, který neumožňuje transport
chloridových iontů a neodpovídá na IVA a TEZ/IVA in vitro. Nejčastější alely s minimální funkcí
hodnocené ve studii byly G542X, W1282X, R553X a R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A
a 1898+1G→A; 3659delC a 394delTT; CFTRdele2,3; a N1303K, I507del, G85E, R347P a R560T. Pro
podávání placeba nebo IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA bylo randomizováno celkem 403 pacientů
ve věku od 12 let 40 - 90 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 61,4 %
Studie 445-103 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v délce 4 týdnů
u pacientů, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del. Celkem 107 pacientům ve věku od 12 let
v kombinaci s IVA, nebo TEZ/IVA v kombinaci s IVA během dvojitě zaslepeného období léčby
v délce 4 týdnů. Pacienti měli ppFEV1 při screeningu mezi 40-90 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na
začátku studie, po zaváděcím období užívání, byla 60,9 %
Studie 445-104 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v délce 8 týdnů
u pacientů, kteří byli heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace na druhé alele s defektem
otevírání kanálků 12 let léčbě buď IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, nebo pokračující léčbě modulátorem CFTR, který
dostávali během zaváděcího období. Pacienti s genotypem F/R117H dostávali během zaváděcího
období IVA. Průměrná výchozí hodnota ppFEV1, po zaváděcím období, byla 67,6 % 29,7 %, 113,5 %
Studie 445-106 byla otevřená studie v délce 24 týdnů u 66 pacientů ve věku od 6 let do méně než
12 let heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí. Pacientům s tělesnou hmotností
< 30 kg na začátku studie byly podávány dvě tablety IVA 37,5 mg / TEZ 25 mg / ELX 50 mg ráno
a jedna tableta IVA 75 mg večer. Pacientům s tělesnou hmotností ≥ 30 kg na začátku studie byly
podávány dvě tablety IVA 75 mg / TEZ 50 mg / ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer.
Hodnota ppFEV1 na začátku studie byla u pacientů ≥ 40 % [průměrná hodnota ppFEV1 na začátku
studie 88,8 %
Studie 445-116 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce
24 týdnů u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let byli heterozygotními nosiči mutace F508del a mutace s minimální funkcí. Celkem 121 pacientů bylo
randomizováno do skupiny buď s placebem nebo s IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacientům,
kterým byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA a na začátku studie vážili < 30 kg, byly
podávány dvě tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer.
Pacientům, kteří na začátku studie vážili ≥ 30 kg, byly podávány dvě tablety
IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Při screeningu měli
pacienti hodnotu ppFEV1 ≥ 70 % [průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie 89,3 % 44,6 %; 121,8 %18,36
Pacienti v těchto studiích pokračovali v léčbě CF dornázou alfa a hypertonickým roztokem chloridu sodnéhomodulátory CFTR s výjimkou hodnocených léčivých přípravků. Pacienti měli potvrzenou diagnózu
CF.

Pacienti, kteří měli infekci plic s kolonizací mikroorganismy přispívajícími k rychlejšímu zhoršení
stavu plic, včetně, ale ne výhradně, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa nebo
Mycobacterium abscessus, nebo kteří měli při screeningu zvýšenou hodnotu jaterních testů AST, ALP nebo GGT ≥ 3x ULN nebo celkový bilirubin ≥ 2x ULNstudiích 445-102 a 445-103 byli způsobilí k převedení do otevřené prodloužené studie v délce
96 týdnů do samostatných otevřených prodloužených studií.

Studie 445-Ve studii 445-102 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEVve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě. Léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA ve srovnání
s placebem měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEV1 o 14,3 procentního bodu
prvním hodnocení 15. den a bylo zachováno po celé léčebné období trvající 24 týdnů. Zlepšení hodnot
ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, hodnotu ppFEV1 na začátku studie, pohlaví
a zeměpisnou oblast.

Celkem 18 pacientů užívajících IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA mělo na začátku studie ppFEV< 40 procentních bodů. Bezpečnost a účinnost v této podskupině byly shodné s těmi, které byly
pozorovány v celkové populaci. Průměrný léčebný rozdíl v této podskupině u pacientů léčených
IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v porovnání s pacienty s placebem pro absolutní změnu hodnoty
ppFEV1 do 24. týdne byl 18,4 procentního bodu
Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků naleznete v tabulce 5.

Tabulka 5: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor
Analýza Statistika Placebo n = IVA/TEZ/ELX
v kombinaci
s IVA
nPrimární
Výchozí hodnota ppFEV1 Průměr Absolutní změna hodnoty
ppFEV1 od výchozí
hodnoty do 24. týdne
LéčebnýHodnota p
Změna v rámci skupiny
1$
1$
-0,4 14,3 p < 0,13,9 Klíčová sekundární
Absolutní změna hodnoty
ppFEV1 ve 4. týdnu oproti
výchozí hodnotě bodyLéčebný rozdílHodnota p
Změna v rámci skupiny
1$
1$
-0,2 13,7 p < 0,13,5 Počet případů plicní
exacerbace od začátku
studie do 24. týdne*
Počet příhod za rok†Poměr frekvence Hodnota113  
NA
NA 
41  
0,37 p
3U
$P
UTabulka 5: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor
Analýza Statistika Placebo n = IVA/TEZ/ELX
v kombinaci
s IVA
nAbsolutní změna hladiny
chloridových iontů v potu
od začátku studie do
24. têGQHLéčebný rozdíl Hodnota p
Změna v rámci skupiny
1$
1$
-0,4 -41,8 p < 0,-42,2 Absolutní změna hladiny
chloridových iontů ve
4. týdnu oproti výchozí
hodnotě 
Léčebný rozdíl Hodnota p
Změna v rámci skupiny
1$
1$
0,1 -41,2 p < 0,-41,2 Výchozí skóre respirační
domény CFQAbsolutní změna skóre
respirační domény CFQ-R
od začátku studie do
24. WêGQH/pþHEQê+RGQRWD p
Změna v rámci skupiny
1$
1$
-2,7 20,2 p < 0,17,5 Absolutní změna skóre
respirační domény CFQ-R
ve 4. týdnu oproti výchozí
hodnotě
/pþHEQê+RGQRWD p
Změna v rámci skupiny
1$
1$
-1,9 20,1 p < 0,18,1 VýchozíAbsolutní změna v hodnotě
BMI od začátku studie do
24. týdne Léčebný rozdíl Hodnota p
Změna v rámci skupiny
1$
1$
0,09 1,04 p < 0,1,13 ppFEV㄀: hodnota objemu usilovného výdechu za 1směrodatná odchylka applicableindex tělesné hmotnosti * Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků.
† Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z 
Studie 445-Ve studii 445-103 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEVve 4. týdnu dvojitě zaslepeného léčebného období oproti výchozí hodnotě. Léčba IVA/TEZ/ELX
v kombinaci s IVA ve srovnání s TEZ/IVA v kombinaci s IVA měla za následek statisticky významné
zlepšení hodnoty ppFEV1 o 10,0 procentních bodů Zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, pohlaví, hodnotu ppFEV1 na začátku
studie a zeměpisnou oblast.

Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků v celkové hodnocené populaci viz tabulka 6.

V post hoc analýze pacientů s nedávným použitím modulátoru CFTR bylo pozorováno zlepšení ppFEV1 o 7,8 procentního bodu respektive 13,2 procentního bodu
Tabulka 6: Primární a klíčové sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor
Analýza* Statistika
TeEZ一IVA
v kombinaci
s IVA
nIVA/TEZ/ELX 
v kombinaci
s IVA
nPrimární
Výchozí hodnota ppFEV1 Průměr Absolutní změna hodnoty
ppFEV1 ve 4. týdnu oproti
výchozí hodnotě body/pþHEQê+RGQRWD p
Změna v rámci skupiny NA 
NA
0,4 10,0 p < 0,10,4 Klíčová sekundární 
Výchozíiontů vAbsolutní změna hladiny
chloridových iontů ve
4. týdnu oproti výchozí
hodnotěLéčebný rozdílHodnota p
Změna v rámci skupiny NA 
NA
1,7 -45,1 p < 0,-43,4 Výchozí skóre respirační
domény CFQ-R Absolutní změna skóre
respirační domény CFQ-R ve
4. týdnu oproti výchozí
hodnotěLéčebný rozdílHodnota p
Změna v rámci skupiny NA 
NA
-1,4 17,㐠p < 0,16,0 ppFEV㄀: hodnota objemu usilovného výdechu za 1SD: směrodatná odchylka * Výchozí hodnoty pro primární a klíčové sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na
konci zaváděcího
Studie 445-Ve studii 445-104 byla primárním cílovým parametrem průměrná absolutní změna hodnoty ppFEVv 8. týdnu oproti výchozí hodnotě v rámci skupiny IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Léčba
IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA měla za následek statisticky významné zlepšení hodnoty ppFEVoproti výchozí hodnotě o 3,7 procentního bodu hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, pohlaví, hodnotu ppFEV1 na začátku studie,
zeměpisnou oblast a skupiny genotypů
Souhrn primárních a sekundárních výsledků v celkové hodnocené populaci viz tabulka 7.

V analýze podskupiny pacientů s genotypem F/gating byl léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX v kombinaci
s IVA léčebný rozdíl IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA Výsledky podskupin genotypů F/gating a F/RF pro zlepšení hladiny chloridových iontů v potu a skóre
respirační domény CFQ-R byly v souladu s celkovými výsledky.

Tabulka 7: Primární a sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor 445-104Analýza* Statistika
Kontrolní
skupina†
n = IVA/TEZ/ELX
v kombinaci
s IVA
nPrimární
Výchozí hodnota ppFEV1 Průměr Absolutní změna hodnoty
ppFEV1 v 8. týdnu oproti
výchozí hodnotě body=P
QD CIHodnota p
0,2  
NA
3,7  
p < 0,Klíčová a další sekundární 
Absolutní změna hodnoty
ppFEV1 v 8. týdnu oproti
výchozí hodnotě v porovnání
s kontrolní skupinou
/pþHEQê+RGQRWD p
NA 
NA
3,5 p < 0.Výchozí hladina chloridových
iontů vAbsolutní změna hladiny
chloridových iontů v potu
v 8. týdnu oproti výchozí
hodnotě =P
QD CIHodnota p
0,7  
NA
-22,p < 0.Absolutní změna hladiny
chloridových iontů v potu
v 8. týdnu oproti výchozí
hodnotě v porovnání
s NRQWUROQt/pþHEQê
Hodnota p
NA 
 
NA
-23,p < 0.Výchozí skóre respirační
domény CFQAbsolutní změna skóre
respirační domény CFQ-R
v 8. týdnu oproti výchozí
hodnotě =P
QD CI
1,10,Absolutní změna skóre
respirační domény CFQ-R
v 8. týdnu oproti výchozí
hodnotě s NRQWUROQt/pþHEQê
NAppFEV㄀: hodnota objemu usilovného výdechu za 1hodnoty intervalrevidovaný dotazník pro cystickou fibrózu * Výchozí hodnoty pro primární a sekundární cílové parametry jsou definovány jako hodnoty na konci
zaváděcího † Skupina IVA nebo TEZ/IVA v 
Studie 445-Probíhající otevřená prodloužená studie v délce 192 týdnů, která hodnotí bezpečnost a účinnost
dlouhodobé léčby IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA, je prováděna u pacientů, kteří přešli ze
studií 445-102 a 445-103. V této otevřené prodloužené studii byl všem pacientům podáván
IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. U pacientů, kteří přešli ze studií 445-102 a 445-103 studie 445-105.

Ve studii 445-105 bylo u pacientů z kontrolních skupin v základních studiích zjištěno zlepšení
cílových parametrů účinnosti, které odpovídalo zlepšení pozorovanému u osob, kterým byl
v základních studiích podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA. Pacienti z kontrolních skupin
i pacienti, kterým byl podáván IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA v základních studiích, vykazovali
trvalé zlepšení. Sekundární cílové parametry účinnosti jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8: Sekundární analýza účinnosti ve studii 445-105 v 96. týdnu prodloužení s F/MF a F/FAnalýza Statistika
96. týden prodloužení* ve studii 445-Placebo ve
445-nIVA/TEZ/ELX
ve 445-nve 445-nIVA/TEZ一ELX 
ve 445-nAbsolutní změna
hodnoty ppFEVoproti výchozí
hodnotě † bodyn 161 169Průměr
stanovený
metodou
nejmenšíc
h čtverců
2 3 4 95% CI Absolutní změna
hladiny
chloridových iontů
v potu oproti
výchozí hodnotě †
n 157 166 42 Průměr
stanovený
metodou
nejmenšíc
h čtverců
- -8 -3 -95% CI Počet případů
plicní exacerbace
během
kumulativního
období účinnosti
trojkombinace‡
Počet
příhod伀dhadnutá 
frekvence
výskytu
příhod za
rok
Absolutní změna
hodnoty BMI
oproti výchozí
hodnotě † n 177 176 46 Průměr
stanovený
metodou
nejmenšíc
h čtverců
87 58 28 95% CI Absolutní změna
tělesné hmotnosti
oproti výchozí
hodnotě † n 177 176 46 Průměr
stanovený
metodou
nejmenšíc
h þWYHUF
$
3 3 4 95% CI Absolutní změna
skóre respirační
domény CFQ-R
oproti výchozí
hodnotě† n 187Průměr
stanovený
metodou
nejmenšíc
h čtverců
1 7  95% CI ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu spolehlivosti * Okno v 96. týdnu prodloužení zahrnovalo údaje z návštěvy v 96. týdnu a údaje z plánovaných nebo
neplánovaných návštěv, které se uskutečnily po 96. týdnu u osob s chybějícími údaji v 96. týdnu.
† Výchozí hodnota = výchozí hodnota v základní studii
‡ U subjektů, které byly randomizovány do skupiny IVA/TEZ/ELX, zahrnuje kumulativní období účinnosti
trojkombinace údaje ze základních studií až po 96 týdnů léčby ve studii 445-105. U osob, které byly
randomizovány do skupiny placebo nebo TEZ/IVA, zahrnuje kumulativní období účinnosti trojkombinace
pouze údaje za 9㘀 
Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti ve věku 6 let až < 12 let

Studie 445-Ve studii 445-106 byly primární cílové parametry bezpečnost a snášenlivost hodnoceny po dobu
24 týdnů. Sekundárními cílovými parametry bylo hodnocení farmakokinetiky a účinnosti.

Souhrn výsledků sekundárních výsledků účinnosti naleznete v tabulce 9.

Tabulka 9: Sekundární analýzy účinnosti, úplný analyzovaný soubor Analýza Výchozí hodnoty Průměr Absolutní změna
v rámci skupiny
12. týdnu
Absolutní změna
v rámci skupiny
24. týdnu*
ppFEV1 80,3 㔀,6 7,0 Počet případů plicní exacerbace†† N/A N/A n = 66 4 LCI2,5 n = 53 9,77 SD: směrodatná odchylka hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty predicted forced expiratory volume in 1 secondfibrosis questionnaire - revisedapplicable* Ne všichni účastníci zahrnutí do analýzy měli k dispozici údaje pro všechny následné návštěvy, především
od 16. týdne dále. Možnost shromažďovat údaje ve 24. týdnu byla ztížena pandemií COVID-19. Údaje z 12.
týdne byly pandemií ovlivněny méně.
† Vyšetření ve 12. týdnu.
‡ Vyšetření ve 24. týdnu.
†† Plicní exacerbace byla definována jako změna v antibiotické terapii v důsledku výskytu 4 nebo více z 12 předem určených sinopulmonálních známek/příznaků.
§ Odhadnutá frekvence výskytu příhod za rok byla vypočtená z údajů ze 48 týdnů za rok.


Studie 445-Ve studii 445-116 měla léčba IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA za následek statisticky významné
zlepšení primárního cílového parametru ve skupině IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA oproti placebu byl -2,26 p < 0,0001
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace
s cystickou fibrózou