Isturisa

Absorpce

Osilodrostat je vysoce rozpustná, vysoce permeabilní látka ~1 h
Podání společně s jídlem nemá vliv na absorpci v klinicky významném rozsahu. Ve studii zdravých
dobrovolníků obsahem tuku k mírnému snížení AUC o 11 % a Cmax o 21 %, medián tmax byl zpožděný z 1 na
2,5 hodiny.

V klinických studiích nebyla pozorována žádná klinicky relevantní akumulace. Akumulační poměr pro
rozmezí dávek 2 až 30 mg byl odhadnut na 1,3.

Distribuce

Medián zdánlivého distribučního objemu osilodrostatu a jeho hlavního metabolitu na plazmatické bílkoviny je nízká nezávislá na koncentraci. Poměr koncentrací osilodrostatu mezi krevními buňkami a plazmou je 0,85.

Osilodrostat není substrátem pro transportéry OATP1B1 nebo OATP1B3.

Biotransformace

Ve studii ADME u zdravých dobrovolníků bylo po podání jedné 50mg dávky [14C]-osilodrostatu
zjištěno, že nejpodstatnější způsob clearance osilodrostatu je metabolismus, jelikož ~80 % z podané
dávky bylo vyloučeno ve formě metabolitů. Tři hlavní metabolity v plazmě představovaly 51 %, respektive 9 % a 7 % dávky. Jak M34.5, tak M24.9 mají delší poločasy než
osilodrostat a při dávkování dvakrát denně se očekává určitá akumulace. Bylo zjištěno, že pokles
radioaktivity AUC v čase po podání dávky způsobené osilodrostatem se těsně shoduje s odpovídajícím
zvýšením radioaktivity způsobené M34.5.

V moči bylo stanoveno detekováno třináct metabolitů, přičemž tři hlavní metabolity byly M16.5, MM16.5 v moči bylo vyloučeno jako M34.5 M22
K metabolismu osilodrostatu přispívá více CYP enzymů a UDP glukuronosyltransferáz a žádný
jednotlivý enzym nepřispívá k celkové clearanci více než 25 %. Hlavní enzymy CYP podílející se na
metabolismu osilodrostatu jsou CYP3A4, 2B6 a 2D6. Podíl všech CYP je 26 %, podíl všech UGT je
19 % a ukázalo se, že podíl metabolismus zprostředkovaný non-CYP a non-UGT přispívá k ~ 50 %
celkové přeměny. Navíc osilodrostat vykazoval vysokou vnitřní permeabilitu, nízký poměr efluxu a
mírný dopad inhibitorů na poměr efluxu in vitro. To naznačuje, že potenciál pro klinické lékové
interakce enzymy CYP nebo UGT, je nízký.

In vitro údaje naznačují, že metabolity k farmakologickému účinku osilodrostatu nepřispívají.

Eliminace

Poločas eliminace osilodrostatu je přibližně 4 hodiny.

Ve studii ADME byla většina množství nezměněného osilodrostatu potvrzuje, že metabolismus je hlavní způsob clearance osilodrostatu u lidí.

Linearita/nelinearita

Expozice
Lékové interakce
Údaje in vitro ukazují, že ani osilodrostat ani jeho hlavní metabolit M34.5 neinhibují následující
enzymy a transportéry v klinicky relevantních koncentracích: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7,
P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 a MATE2-K. Protože expozice M34.5 nebyla po opakovaném
dávkování ještě stanovena, není klinický význam výsledků lékové interakce léku in vitro pro M34.známý.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Ve studii fáze I s 33 subjekty s rozdílným stupněm poruchy funkce jater byla při použití jedné dávky
30 mg osilodrostatu AUCinf 1,4krát vyšší v kohortě subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater
byla o 15 % nižší v kohortě subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater a o 20 % nižší v kohortě
subjektů s těžkou poruchou funkce jater. Terminální poločas se zvýšil na 9,3 hodiny, resp. 19,5 hodiny
v kohortě se středně těžkou, resp. těžkou poruchou funkce jater. Lehká porucha funkce jater
poruchy funkce jater.

Porucha funkce ledvin
Ve studii fáze I u 15 subjektů s různým stupněm foruchy funkce ledvin s podáním jedné dávky 30 mg
osilodrostatu byla u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin, v konečném stádiu onemocnění ledvin
a normální funkcí ledvin pozorována srovnatelná systémová expozice.

Rasa/etnický původ a tělesná hmotnost
Relativní biologická dostupnost byla o přibližně 20 % větší u pacientů asijského původu v porovnání
s ostatními etniky. Nebylo prokázáno, že by tělesná hmotnost byla hlavním faktorem tohoto rozdílu.

Věk nebo pohlaví
Věk nebo pohlaví nemají žádný významný vliv na expozici osilodrostatu u dospělých pacientů. Počet
starších pacientů byl v klinických studiích omezený