Icatibant zentiva

Farmakoterapeutická skupina: jiné hematologické látky, léčiva používaná u hereditárního angioedému;
ATC kód: B06AC02.

Mechanismus účinku
Hereditární angioedém (HAE) (autosomálně dominantní onemocnění) je způsoben chybějícím nebo
dysfunkčním inhibitorem C1-esterázy. Ataky hereditárního angioedému jsou provázeny zvýšeným
uvolňováním bradykininu, což je klíčový mediátor rozvoje klinických příznaků.

Hereditární angioedém se projevuje jako intermitentní ataky subkutánního anebo submukózního edému,
který postihuje horní dýchací cesty, kůži a gastrointestinální trakt. Ataka obvykle trvá 2-5 dní.

Ikatibant je selektivní kompetitivní antagonista bradykininových receptorů typu 2 (B2). Je to syntetický
dekapeptid, který je strukturálně podobný bradykininu, obsahuje však 5 neproteinogenních aminokyselin.
U hereditárního angioedému je zvýšená koncentrace bradykininu klíčovým mediátorem rozvoje klinických
příznaků.

Farmakodynamické účinky
U zdravých mladých jedinců zabránil ikatibant podávaný v dávkách 0,8 mg/kg během 4 hodin,
1,5 mg/kg/den nebo 0,15 mg/kg/den po dobu 3 dní rozvoji bradykininem navozené hypotenze, vasodilatace a
reflexní tachykardie. Při čtyřnásobném zvýšení provokační dávky bylo prokázáno, že ikatibant je
kompetitivním antagonistou.

Klinická účinnost a bezpečnost
Údaje o účinnosti přípravku byly získány v rámci iniciální otevřené studie fáze II a v rámci tří
kontrolovaných studií fáze III.

Klinické studie fáze III (FAST-1 a FAST-2) byly randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studie,
které měly stejné uspořádání s výjimkou komparátoru (jedna s perorálně podávanou kyselinou tranexamovou
jako komparátorem a jedna kontrolovaná placebem). Celkem 130 pacientů bylo randomizováno do skupin,
kterým byl podáván buď ikatibant v dávce 30 mg (63 pacientů), nebo komparátor (kyselina tranexamová u
38 pacientů, nebo placebo u 29 pacientů). Následné epizody hereditárního angioedému byly léčeny v rámci
otevřené rozšířené studie. Pacientům s příznaky laryngeálního angioedému byl ikatibant podáván v otevřené
studii. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do počátku úlevy od příznaků určovaná pomocí
vizuální analogové škály (VAS). Tabulka 3 uvádí výsledky účinnosti v těchto studiích.

FAST-3 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami u 98 dospělých
pacientů s mediánem věku 36 let. Pacienti byli randomizováni k podávání buď ikatibantu 30 mg nebo
placeba subkutánní injekcí. U podskupiny pacientů v této studii se vyskytly akutní ataky hereditárního
angioedému během užívání androgenů, antifibrinolytik nebo C1-inhibitorů. Primárním cílovým parametrem
byla doba do počátku úlevy od příznaků hodnocená pomocí kompozitního skóre třípoložkové vizuální
analogové škály (VAS-3) sestávající z hodnocení otoku kůže, bolesti kůže a bolesti břicha. Tabulka 4 uvádí
výsledky účinnosti ve studii FAST-3.


V těchto studiích byl u pacientů používajících ikatibant zaznamenán kratší medián doby do počátku úlevy od
příznaků (v první studii 2,0 hodiny, ve druhé 2,5 hodiny a ve třetí 2,0 hodiny) ve srovnání s kyselinou
tranexamovou (12,0 hodin) a s placebem (4,6 a 19,8 hodiny). Léčebný efekt ikatibantu byl potvrzen
sekundárními cílovými parametry účinnosti.

V integrované analýze těchto kontrolovaných studií fáze III byly doba do počátku úlevy od příznaků a doba
do počátku úlevy od primárních příznaků podobné bez ohledu na věkovou skupinu, pohlaví, rasu, tělesnou
hmotnost nebo na to, zda pacient užíval androgeny nebo antifibrinolytika nebo ne.

Odpověď na léčbu byla rovněž konzistentní při opakovaných atakách v kontrolovaných studiích fáze III.
Celkem bylo u 237 pacientů léčeno 1 278 atak akutního hereditárního angioedému podáním 1 386 dávek mg ikatibantu. V hodnocení prvních 15 atak léčených ikatibantem (1 114 dávek pro 1 030 atak) byla střední
doba do počátku úlevy od příznaků podobná pro všechny ataky (2,0 až 2,5 hodin). 92,4 % těchto atak
hereditárního angioedému bylo léčeno jedinou dávkou ikatibantu.

Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve studiích FAST-1 a FAST-
Kontrolovaná klinická studie srovnávající IKATIBANT s kyselinou tranexamovou nebo placebem:
Výsledky týkající se účinnosti léčby
FAST-2 FAST- Ikatibant Kyselina
tranexamová
Ikatibant Placebo
Počet jedinců v ITT
populaci 36 Počet jedinců v ITT
populaci 27 Základní hodnoty na
vizuální analogové škále
(mm)
63,7 61,Základní hodnoty na
vizuální analogové škále
(mm)
69,3 67,Změna od výchozích
hodnot do 4 hodin -41,6 -14,Změna od výchozích
hodnot do 4 hodin -44,8 -23,Rozdíl mezi způsoby
léčby (95% interval
spolehlivosti, p-
hodnota)
-27,8 (-39,4, -16,2)
p < 0,Rozdíl mezi způsoby
léčby (95% interval
spolehlivosti, p-hodnota)
-23,3 (-37,1, -9,4)
p = 0,Změna od výchozích
hodnot do 12 hodin -54,0 -30,Změna od výchozích
hodnot do 12 hodin -54,2 -42,Rozdíl mezi způsoby
léčby (95% interval
spolehlivosti, p-
hodnota)
-24,1 (-33,6, -14,6)
p < 0,Rozdíl mezi způsoby
léčby (95% interval
spolehlivosti, p-hodnota)
-15,2 (-28,6, -1,7)
p = 0,Medián doby do začátku
úlevy od příznaků
(hodiny)

Medián doby do začátku
úlevy od příznaků
(hodiny)

Všechny epizody
(n = 74) 2,0 12,Všechny epizody
(n = 56) 2,5 4,Výskyt odpovědi (%,
CI) po 4 hodinách od
zahájení léčby

Výskyt odpovědi (%,
CI) po 4 hodinách od
zahájení léčby

Všechny epizody
(n = 74)
80,(63,1, 91,6)
30,(16,3, 48,1)
Všechny epizody
(n = 56)
66,(46,0, 83,5)
46,(27,5, 66,1)

Kontrolovaná klinická studie srovnávající IKATIBANT s kyselinou tranexamovou nebo placebem:
Výsledky týkající se účinnosti léčby
FAST-2 FAST- Ikatibant Kyselina
tranexamová
Ikatibant Placebo
Medián doby do začátku
úlevy od příznaků:
všechny příznaky
(hodiny):
Bolest břicha
Otok kůže
Bolestivost kůže
1,2,1,3,18,12,Medián doby do začátku
úlevy od příznaků:
všechny příznaky
(hodiny):
Bolest břicha
Otok kůže
Bolestivost kůže
2,3,1,3,10,9,Medián doby do téměř
úplného odeznění
příznaků (hodiny)

Medián doby do téměř
úplného odeznění
příznaků (hodiny)

Všechny epizody
(n = 74) 10,0 51,Všechny epizody
(n = 56) 8,5 19,Medián doby do regrese
příznaků, podle pacienta
(hodiny)

Medián doby do regrese
příznaků, podle pacienta
(hodiny)

Všechny epizody
(n = 74) 0,8 7,Všechny epizody
(n = 56) 0,8 16,Medián doby do
celkového zlepšení
stavu pacienta, podle
lékaře (hodiny)

Medián doby do
celkového zlepšení stavu
pacienta, podle lékaře
(hodiny)

Všechny epizody
(n = 74) 1,5 6,Všechny epizody
(n = 56) 1,0 5,

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studii FAST-
Výsledky účinnosti: FAST-3; kontrolovaná fáze – ITT populace
Cílový parametr Statistika Ikatibant Placebo p-hodnota
(n = 43) (n = 45)
Primární cílový parametr
Doba do začátku úlevy od
příznaků – kompozitní VAS (h)
Medián 2,0 19,8 < 0,Ostatní cílové parametry
Doba do začátku úlevy od
primárních příznaků (h)
Medián 1,5 18,5 < 0,Změna v kompozitním skóre
VAS 2 hodiny po léčbě
Průměr -19,74 -7,49 < 0,Změna v kompozitním skóre
příznaků po 2 hodinách
hodnoceném subjektem
Průměr -0,53 -0,22 < 0,Změna v kompozitním skóre
příznaků po 2 hodinách
hodnoceném zkoušejícím
Průměr -0,44 -0,19 < 0,
Výsledky účinnosti: FAST-3; kontrolovaná fáze – ITT populace
Cílový parametr Statistika Ikatibant Placebo p-hodnota
Doba do téměř úplného
odeznění příznaků (h)
Medián 8,0 36,0 0,Doba do počátečního zlepšení
příznaků hodnoceného subjektem (h)
Medián 0,8 3,5 < 0,Doba do počátečního
viditelného zlepšení příznaků
hodnoceného zkoušejícím (h)
Medián 0,8 3,4 < 0,
Celkem bylo v těchto kontrolovaných klinických studiích fáze III léčeno 66 pacientů s atakami hereditárního
angioedému postihujícími hrtan. Výsledky ohledně doby do počátku úlevy od příznaků byly podobné jako
u pacientů s nelaryngeálními atakami hereditárního angioedému.

Pediatrická populace
Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie s jedním ramenem (HGT-FIR-086) s celkem 32 pacienty.
Všichni pacienti dostali alespoň jednu dávku ikatibantu (0,4 mg/kg tělesné hmotnosti do maximální dávky mg) a většina pacientů byla sledována po dobu minimálně 6 měsíců. Jedenáct pacientů bylo prepubertálních
a 21 pacientů bylo pubertálních nebo postpubertálních.

Populace k hodnocení účinnosti byla tvořena 22 pacienty, kteří byli léčení ikatibantem (11 prepubertálních a
11 pubertálních/postpubertálních) pro ataku HAE.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do počátku úlevy od příznaků (TOSR) měřená pomocí
kompozitního skóre příznaků hodnoceného zkoušejícím. Doba do úlevy od příznaků byla definována jako
časový úsek
(v hodinách) nutný pro zlepšení příznaků o 20 %.

Celkově byl medián doby do počátku úlevy od příznaků 1,0 hodiny (95% interval spolehlivosti, 1,0-1,hodiny). Po 1 resp. 2 hodinách nastal počátek úlevy od příznaků u 50 %, resp. 90 % pacientů.
Celkově byl medián doby do minimálních příznaků (nejkratší čas po léčbě, kdy byly všechny příznaky již jen
mírné nebo zcela odezněly) 1,1 hodiny (95% interval spolehlivosti, 1,0-2,0 hodiny).