Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Icatibant Zentiva 30 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 3 ml obsahuje icatibanti acetas odpovídající icatibantum
30 mg.
Jeden ml roztoku obsahuje icatibantum 10 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.
Roztok je čirá a bezbarvá tekutina, pH 5,2 až 5,8; osmolalita 270 až 330 mosm/kg.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Icatibant Zentiva je indikován k symptomatické léčbě akutních atak hereditárního angioedému
(HAE) u dospělých, dospívajících a dětí od 2 let s deficitem inhibitoru C1-esterázy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Icatibant Zentiva je určen k použití pod vedením zdravotnického pracovníka.

Dávkování
Dospělí
Doporučená dávka pro dospělé je jedna subkutánní injekce přípravku Icatibant Zentiva 30 mg.

Ve většině případů stačí k léčbě ataky jediná injekce přípravku Icatibant Zentiva. Pokud nedojde k
dostatečnému
ústupu příznaků nebo se příznaky objeví znovu, lze po 6 hodinách podat druhou injekci přípravku
Icatibant Zentiva. V případě, že ani po podání druhé injekce nedojde k dostatečnému ústupu příznaků nebo
se
příznaky objeví znovu, lze po dalších 6 hodinách podat třetí injekci přípravku Icatibant Zentiva. V průběhu
24 hodin nemají být podány více než 3 injekce přípravku Icatibant Zentiva.

V rámci klinických studií nebylo podáváno více než 8 injekcí ikatibantu měsíčně.

Pediatrická populace
Doporučená dávka přípravku Icatibant Zentiva na základě tělesné hmotnosti u dětí a dospívajících (ve věku až 17 let) je uvedena v tabulce 1 níže.


Tabulka 1: Dávkovací režim pro pediatrické pacienty

Tělesná hmotnost Dávka (objem injekce)
12 kg až 25 kg 10 mg (1,0 ml)
26 kg až 40 kg 15 mg (1,5 ml)
41 kg až 50 kg 20 mg (2,0 ml)
51 kg až 65 kg 25 mg (2,5 ml)
> 65 kg 30 mg (3,0 ml)

V klinické studii nebyla podána více než 1 injekce ikatibantu v průběhu jedné ataky HAE.

U dětí mladších 2 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 12 kg nelze doporučit žádný režim dávkování,
protože bezpečnost a účinnost u této pediatrické skupiny nebyla stanovena.

Starší pacienti
Zkušenosti s podáváním přípravku u pacientů ve věku nad 65 let jsou omezené.

U starších osob byla prokázána zvýšená systémová expozice ikatibantu. Není známo, zda je tato skutečnost
významná ve vztahu k bezpečnosti ikatibantu (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.

Způsob podání
Přípravek Icatibant Zentiva je určen k subkutánnímu podání, nejlépe do břišní oblasti.

Injekční roztok přípravku Icatibant Zentiva má být injikován pomalu kvůli objemu, který se podává.

Stříkačka přípravku Icatibant Zentiva je určena pouze k jednorázovému použití.

Pokyny pro použití jsou uvedeny v příbalové informaci pro pacienta.

Podávání ošetřující osobou nebo samotným pacientem
O zahájení podávání přípravku Icatibant Zentiva ošetřující osobou nebo samotným pacientem má rozhodnout
pouze lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě hereditárního angioedému (viz bod 4.4).

Dospělí
Přípravek Icatibant Zentiva může být podáván samotným pacientem nebo ošetřující osobou pouze po
proškolení v technice aplikace subkutánní injekce provedeném zdravotnickým pracovníkem.

Děti a dospívající ve věku 2-17 let
Přípravek Icatibant Zentiva může podávat ošetřující osoba pouze po proškolení v technice aplikace
subkutánní injekce provedeném zdravotnickým pracovníkem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Laryngeální ataky
Pacienty s laryngeálními atakami je třeba po podání injekce pečlivě sledovat ve vhodném zdravotnickém
zařízení, dokud lékař nerozhodne, že pacienta lze bez rizika propustit.

Ischemická choroba srdeční
V případě ischémie může antagonismus bradykininových receptorů typu 2 teoreticky způsobit zhoršení
srdeční funkce a snížení průtoku krve koronárními cévami. Při podávání ikatibantu pacientům s akutní
ischemickou chorobou srdeční nebo nestabilní anginou pectoris je proto zapotřebí
opatrnosti (viz bod 5.3).

Cévní mozková příhoda
Ačkoli existují důkazy, které podporují pozitivní vliv blokády B2 receptorů bezprostředně po vzniku cévní
mozkové příhody, teoreticky je možné, že ikatibant může oslabit pozitivní neuroprotektivní účinek
bradykininu v pozdní fázi. Proto je zapotřebí opatrnosti při podávání ikatibantu pacientům během několika
týdnů po vzniku cévní mozkové příhody.

Samostatné podávání pacientem nebo ošetřující osobou
Pacientům, kteří ikatibant nikdy dříve nedostali, má být první dávka podána ve zdravotnickém zařízení nebo
pod dohledem lékaře.

Pokud po samostatném podání pacientem nebo podání ošetřující osobou nedojde k dostatečnému ústupu
příznaků nebo se příznaky objeví znovu, doporučuje se, aby pacient nebo ošetřující osoba vyhledali
lékařskou pomoc. Dospělým mají být následné dávky, které jsou nutné ke zvládnutí stejné ataky, podány ve
zdravotnickém zařízení (viz bod 4.2). Nejsou k dispozici údaje o podávání následných dávek ke zvládnutí
stejné ataky u dospívajících nebo dětí.

Pacienti s laryngeální atakou mají vždy vyhledat lékařskou pomoc a být sledováni ve zdravotnickém
zařízení, a to i poté, co si aplikovali injekci v domácím prostředí.

Pediatrická populace
Existují omezené zkušenosti s léčbou více než jedné ataky HAE s použitím ikatibantu u pediatrické
populace.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neočekávají se žádné farmakokinetické lékové interakce týkající se CYP450 (viz bod 5.2).

Současné podávání ikatibantu s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebylo hodnoceno.
ACE inhibitory jsou kontraindikovány u pacientů s hereditárním angioedémem vzhledem k možnému
zvýšení hladiny bradykininu.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání ikatibantu během těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly, že
přípravek ovlivňuje implantaci v děloze a porod (viz bod 5.3), potenciální riziko pro člověka však není
známé.

Během těhotenství lze ikatibant podávat pouze v odůvodněných případech, jestliže potenciální léčebný
přínos převáží možná rizika pro plod (např. k léčbě potenciálně život ohrožujících laryngeálních atak).

Kojení
Ikatibant se vylučuje do mléka kojících potkanů v podobných koncentracích, v jakých se nachází v krvi
matek. Nebyl zaznamenán žádný vliv na postnatální vývoj potkaních mláďat.

Není známo, zda je ikatibant vylučován do lidského mateřského mléka, doporučuje se však, aby kojící ženy,
které chtějí použít přípravek Icatibant Zentiva, nekojily po dobu 12 hodin po podání přípravku.

Fertilita
Opakované používání ikatibantu mělo účinky na reprodukční orgány jak u potkanů, tak u psů. Ikatibant
neovlivňoval plodnost samců myší a potkanů (viz bod 5.3). Ve studii u 39 zdravých dospělých mužů a žen,
kterým byly podávány 3 dávky po 30 mg každých 6 hodin každé 3 dny do celkového počtu 9 dávek, nebyly
zaznamenány žádné klinicky významné změny bazální koncentrace reprodukčních hormonů nebo jejich
koncentrace po stimulaci GnRH oproti výchozí koncentraci, a to ani u žen, ani u mužů. Nebyly zjištěny
žádné významné účinky ikatibantu na koncentraci progesteronu v luteální fázi a na luteální funkci ani na
délku menstruačního cyklu u žen a nebyly zaznamenány žádné významné účinky ikatibantu na počet,
motilitu a morfologii spermií u mužů. Není pravděpodobné, že by dávkovací režim použitý v této studii byl
udržován v rámci klinické praxe.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ikatibant má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po použití ikatibantu byla hlášena únava,
letargie, vyčerpanost, somnolence a závrať. Tyto příznaky se mohou vyskytnout v důsledku ataky
hereditárního angioedému. Pacientům je třeba doporučit, aby neřídili dopravní prostředky a neobsluhovali
stroje, jestliže se cítí unaveni nebo mají-li závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích použitých pro registraci bylo celkem 999 atak hereditárního angioedému léčeno 30 mg
ikatibantu podanými subkutánně zdravotnickým pracovníkem. Ikatibant 30 mg s.c. byl podán zdravotnickým
pracovníkem 129 zdravým subjektům a 236 pacientům s hereditárním angioedémem.

Téměř u všech jedinců, kteří byli v rámci klinických studií léčeni subkutánně podávaným ikatibantem, se
vyskytly reakce v místě podání injekce (charakterizované podrážděním kůže, otokem, bolestí, svěděním,
erytémem, pocitem pálení). Tyto reakce byly zpravidla mírné až středně závažné, přechodné a vymizely bez
nutnosti další intervence.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Četnost nežádoucích účinků uvedených v tabulce 2 je definována následujícím způsobem: velmi časté (≥
1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi
vzácné (< 1/10 000).
Všechny nežádoucí účinky získané na základě zkušeností po uvedení na trh jsou vyznačeny kurzívou.


Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s podáváním ikatibantu

Třídy orgánových systémů Frekvence Preferovaný termín
Poruchy nervového systému Časté Závrať
Bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy Časté Nauzea
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka
Erytém
Pruritus
Není známo Kopřivka
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Reakce v místě injekce*
Časté Pyrexie
Vyšetření Časté Zvýšení transamináz
* Podlitina v místě injekce, hematom v místě injekce, pálení v místě injekce, erytém v místě
injekce, hypestezie místa injekce, podráždění v místě injekce, znecitlivění v místě injekce, edém
v místě injekce, bolest v místě injekce, pocit tlaku v místě injekce, pruritus v místě injekce,
zduření v místě injekce, kopřivka v místě injekce a zteplání místa injekce.

Pediatrická populace
Celkem 32 pediatrických pacientů (8 dětí ve věku 2 až 11 let a 24 dospívajících ve věku 12 až 17 let) s HAE
bylo během klinických studií vystaveno léčbě ikatibantem. Třicet jedna pacientů dostalo jednu dávku
ikatibantu a 1 pacient (dospívající) dostal ikatibant k léčbě dvou atak HEA (celkem dvě dávky). Ikatibant byl
podáván subkutánní injekcí v dávce 0,4 mg/kg na základě tělesné hmotnosti do maximální dávky 30 mg.

Většina pediatrických pacientů, kteří byli léčeni subkutánně podaným ikatibantem, měla reakci v místě
injekce, jako je erytém, otok, pocit pálení, bolest kůže a svědění/pruritus. Tyto reakce byly mírné až středně
závažné a odpovídaly reakcím, které byly hlášené u dospělých. Dva pediatričtí pacienti měli reakci v místě
injekce, která byla hodnocena jako závažná a zcela ustoupila během 6 hodin. Tyto reakce zahrnovaly erytém,
otok, pálení a pocit tepla.

Během klinických studií nebyly pozorovány žádné významné změny reprodukčních hormonů.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Imunogenita
Při opakované léčbě u dospělých v rámci kontrolovaných studií fáze III byla ve vzácných případech
pozorována přechodná pozitivita na protilátky proti ikatibantu. U všech pacientů byla zachována účinnost.
Jeden pacient léčený ikatibantem měl pozitivní test na protilátky proti ikatibantu před léčbou ikatibantem
i po ní. Tento pacient byl sledován po dobu 5 měsíců a další vzorky byly negativní na protilátky proti
ikatibantu. U ikatibantu nebyly hlášeny žádné hypersenzitivní ani anafylaktické reakce.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se předávkování.

Dávka 3,2 mg/kg podaná intravenózně (přibližně 8krát vyšší než terapeutická dávka) způsobila u zdravých
jedinců přechodný erytém, svědění, návaly horka/zrudnutí nebo hypotenzi. Nebyla zapotřebí žádná
terapeutická intervence.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné hematologické látky, léčiva používaná u hereditárního angioedému;
ATC kód: B06AC02.

Mechanismus účinku
Hereditární angioedém (HAE) (autosomálně dominantní onemocnění) je způsoben chybějícím nebo
dysfunkčním inhibitorem C1-esterázy. Ataky hereditárního angioedému jsou provázeny zvýšeným
uvolňováním bradykininu, což je klíčový mediátor rozvoje klinických příznaků.

Hereditární angioedém se projevuje jako intermitentní ataky subkutánního anebo submukózního edému,
který postihuje horní dýchací cesty, kůži a gastrointestinální trakt. Ataka obvykle trvá 2-5 dní.

Ikatibant je selektivní kompetitivní antagonista bradykininových receptorů typu 2 (B2). Je to syntetický
dekapeptid, který je strukturálně podobný bradykininu, obsahuje však 5 neproteinogenních aminokyselin.
U hereditárního angioedému je zvýšená koncentrace bradykininu klíčovým mediátorem rozvoje klinických
příznaků.

Farmakodynamické účinky
U zdravých mladých jedinců zabránil ikatibant podávaný v dávkách 0,8 mg/kg během 4 hodin,
1,5 mg/kg/den nebo 0,15 mg/kg/den po dobu 3 dní rozvoji bradykininem navozené hypotenze, vasodilatace a
reflexní tachykardie. Při čtyřnásobném zvýšení provokační dávky bylo prokázáno, že ikatibant je
kompetitivním antagonistou.

Klinická účinnost a bezpečnost
Údaje o účinnosti přípravku byly získány v rámci iniciální otevřené studie fáze II a v rámci tří
kontrolovaných studií fáze III.

Klinické studie fáze III (FAST-1 a FAST-2) byly randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studie,
které měly stejné uspořádání s výjimkou komparátoru (jedna s perorálně podávanou kyselinou tranexamovou
jako komparátorem a jedna kontrolovaná placebem). Celkem 130 pacientů bylo randomizováno do skupin,
kterým byl podáván buď ikatibant v dávce 30 mg (63 pacientů), nebo komparátor (kyselina tranexamová u
38 pacientů, nebo placebo u 29 pacientů). Následné epizody hereditárního angioedému byly léčeny v rámci
otevřené rozšířené studie. Pacientům s příznaky laryngeálního angioedému byl ikatibant podáván v otevřené
studii. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do počátku úlevy od příznaků určovaná pomocí
vizuální analogové škály (VAS). Tabulka 3 uvádí výsledky účinnosti v těchto studiích.

FAST-3 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami u 98 dospělých
pacientů s mediánem věku 36 let. Pacienti byli randomizováni k podávání buď ikatibantu 30 mg nebo
placeba subkutánní injekcí. U podskupiny pacientů v této studii se vyskytly akutní ataky hereditárního
angioedému během užívání androgenů, antifibrinolytik nebo C1-inhibitorů. Primárním cílovým parametrem
byla doba do počátku úlevy od příznaků hodnocená pomocí kompozitního skóre třípoložkové vizuální
analogové škály (VAS-3) sestávající z hodnocení otoku kůže, bolesti kůže a bolesti břicha. Tabulka 4 uvádí
výsledky účinnosti ve studii FAST-3.


V těchto studiích byl u pacientů používajících ikatibant zaznamenán kratší medián doby do počátku úlevy od
příznaků (v první studii 2,0 hodiny, ve druhé 2,5 hodiny a ve třetí 2,0 hodiny) ve srovnání s kyselinou
tranexamovou (12,0 hodin) a s placebem (4,6 a 19,8 hodiny). Léčebný efekt ikatibantu byl potvrzen
sekundárními cílovými parametry účinnosti.

V integrované analýze těchto kontrolovaných studií fáze III byly doba do počátku úlevy od příznaků a doba
do počátku úlevy od primárních příznaků podobné bez ohledu na věkovou skupinu, pohlaví, rasu, tělesnou
hmotnost nebo na to, zda pacient užíval androgeny nebo antifibrinolytika nebo ne.

Odpověď na léčbu byla rovněž konzistentní při opakovaných atakách v kontrolovaných studiích fáze III.
Celkem bylo u 237 pacientů léčeno 1 278 atak akutního hereditárního angioedému podáním 1 386 dávek mg ikatibantu. V hodnocení prvních 15 atak léčených ikatibantem (1 114 dávek pro 1 030 atak) byla střední
doba do počátku úlevy od příznaků podobná pro všechny ataky (2,0 až 2,5 hodin). 92,4 % těchto atak
hereditárního angioedému bylo léčeno jedinou dávkou ikatibantu.

Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve studiích FAST-1 a FAST-
Kontrolovaná klinická studie srovnávající IKATIBANT s kyselinou tranexamovou nebo placebem:
Výsledky týkající se účinnosti léčby
FAST-2 FAST- Ikatibant Kyselina
tranexamová
Ikatibant Placebo
Počet jedinců v ITT
populaci 36 Počet jedinců v ITT
populaci 27 Základní hodnoty na
vizuální analogové škále
(mm)
63,7 61,Základní hodnoty na
vizuální analogové škále
(mm)
69,3 67,Změna od výchozích
hodnot do 4 hodin -41,6 -14,Změna od výchozích
hodnot do 4 hodin -44,8 -23,Rozdíl mezi způsoby
léčby (95% interval
spolehlivosti, p-
hodnota)
-27,8 (-39,4, -16,2)
p < 0,Rozdíl mezi způsoby
léčby (95% interval
spolehlivosti, p-hodnota)
-23,3 (-37,1, -9,4)
p = 0,Změna od výchozích
hodnot do 12 hodin -54,0 -30,Změna od výchozích
hodnot do 12 hodin -54,2 -42,Rozdíl mezi způsoby
léčby (95% interval
spolehlivosti, p-
hodnota)
-24,1 (-33,6, -14,6)
p < 0,Rozdíl mezi způsoby
léčby (95% interval
spolehlivosti, p-hodnota)
-15,2 (-28,6, -1,7)
p = 0,Medián doby do začátku
úlevy od příznaků
(hodiny)

Medián doby do začátku
úlevy od příznaků
(hodiny)

Všechny epizody
(n = 74) 2,0 12,Všechny epizody
(n = 56) 2,5 4,Výskyt odpovědi (%,
CI) po 4 hodinách od
zahájení léčby

Výskyt odpovědi (%,
CI) po 4 hodinách od
zahájení léčby

Všechny epizody
(n = 74)
80,(63,1, 91,6)
30,(16,3, 48,1)
Všechny epizody
(n = 56)
66,(46,0, 83,5)
46,(27,5, 66,1)

Kontrolovaná klinická studie srovnávající IKATIBANT s kyselinou tranexamovou nebo placebem:
Výsledky týkající se účinnosti léčby
FAST-2 FAST- Ikatibant Kyselina
tranexamová
Ikatibant Placebo
Medián doby do začátku
úlevy od příznaků:
všechny příznaky
(hodiny):
Bolest břicha
Otok kůže
Bolestivost kůže
1,2,1,3,18,12,Medián doby do začátku
úlevy od příznaků:
všechny příznaky
(hodiny):
Bolest břicha
Otok kůže
Bolestivost kůže
2,3,1,3,10,9,Medián doby do téměř
úplného odeznění
příznaků (hodiny)

Medián doby do téměř
úplného odeznění
příznaků (hodiny)

Všechny epizody
(n = 74) 10,0 51,Všechny epizody
(n = 56) 8,5 19,Medián doby do regrese
příznaků, podle pacienta
(hodiny)

Medián doby do regrese
příznaků, podle pacienta
(hodiny)

Všechny epizody
(n = 74) 0,8 7,Všechny epizody
(n = 56) 0,8 16,Medián doby do
celkového zlepšení
stavu pacienta, podle
lékaře (hodiny)

Medián doby do
celkového zlepšení stavu
pacienta, podle lékaře
(hodiny)

Všechny epizody
(n = 74) 1,5 6,Všechny epizody
(n = 56) 1,0 5,

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studii FAST-
Výsledky účinnosti: FAST-3; kontrolovaná fáze – ITT populace
Cílový parametr Statistika Ikatibant Placebo p-hodnota
(n = 43) (n = 45)
Primární cílový parametr
Doba do začátku úlevy od
příznaků – kompozitní VAS (h)
Medián 2,0 19,8 < 0,Ostatní cílové parametry
Doba do začátku úlevy od
primárních příznaků (h)
Medián 1,5 18,5 < 0,Změna v kompozitním skóre
VAS 2 hodiny po léčbě
Průměr -19,74 -7,49 < 0,Změna v kompozitním skóre
příznaků po 2 hodinách
hodnoceném subjektem
Průměr -0,53 -0,22 < 0,Změna v kompozitním skóre
příznaků po 2 hodinách
hodnoceném zkoušejícím
Průměr -0,44 -0,19 < 0,
Výsledky účinnosti: FAST-3; kontrolovaná fáze – ITT populace
Cílový parametr Statistika Ikatibant Placebo p-hodnota
Doba do téměř úplného
odeznění příznaků (h)
Medián 8,0 36,0 0,Doba do počátečního zlepšení
příznaků hodnoceného subjektem (h)
Medián 0,8 3,5 < 0,Doba do počátečního
viditelného zlepšení příznaků
hodnoceného zkoušejícím (h)
Medián 0,8 3,4 < 0,
Celkem bylo v těchto kontrolovaných klinických studiích fáze III léčeno 66 pacientů s atakami hereditárního
angioedému postihujícími hrtan. Výsledky ohledně doby do počátku úlevy od příznaků byly podobné jako
u pacientů s nelaryngeálními atakami hereditárního angioedému.

Pediatrická populace
Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie s jedním ramenem (HGT-FIR-086) s celkem 32 pacienty.
Všichni pacienti dostali alespoň jednu dávku ikatibantu (0,4 mg/kg tělesné hmotnosti do maximální dávky mg) a většina pacientů byla sledována po dobu minimálně 6 měsíců. Jedenáct pacientů bylo prepubertálních
a 21 pacientů bylo pubertálních nebo postpubertálních.

Populace k hodnocení účinnosti byla tvořena 22 pacienty, kteří byli léčení ikatibantem (11 prepubertálních a
11 pubertálních/postpubertálních) pro ataku HAE.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do počátku úlevy od příznaků (TOSR) měřená pomocí
kompozitního skóre příznaků hodnoceného zkoušejícím. Doba do úlevy od příznaků byla definována jako
časový úsek
(v hodinách) nutný pro zlepšení příznaků o 20 %.

Celkově byl medián doby do počátku úlevy od příznaků 1,0 hodiny (95% interval spolehlivosti, 1,0-1,hodiny). Po 1 resp. 2 hodinách nastal počátek úlevy od příznaků u 50 %, resp. 90 % pacientů.
Celkově byl medián doby do minimálních příznaků (nejkratší čas po léčbě, kdy byly všechny příznaky již jen
mírné nebo zcela odezněly) 1,1 hodiny (95% interval spolehlivosti, 1,0-2,0 hodiny).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ikatibantu byla popsána studiemi, v nichž byl ikatibant podáván intravenózně a subkutánně
zdravým dobrovolníkům a pacientům. Farmakokinetický profil ikatibantu u pacientů s hereditárním
angioedémem je podobný jako u zdravých dobrovolníků.

Absorpce
Po subkutánním podání je absolutní biologická dostupnost ikatibantu 97 %. Doba potřebná k dosažení
maximální sérové koncentrace je přibližně 30 minut.

Distribuce
Distribuční objem ikatibantu v rovnovážném stavu (Vss) je přibližně 20-25 l. Na proteiny v plazmě se váže
44 % ikatibantu.

Biotransformace
Ikatibant je rozsáhle metabolizován proteolytickými enzymy na inaktivní metabolity, které jsou vylučovány
především močí.

In vitro studie potvrdily, že ikatibant není degradován oxidačními metabolickými cestami, není inhibitorem
izoenzymů nejvýznamnějšího cytochromu P450 (CYP): CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a
3A4 a není induktorem CYP 1A2 a 3A4.


Eliminace
Ikatibant je vylučován převážně ve formě metabolitů, méně než 10 % dávky se vylučuje v nezměněné formě
močí. Hodnota clearance je přibližně 15-20 l/h nezávisle na dávce. Plazmatický poločas eliminace je
přibližně 1-2 hodiny.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Získané údaje naznačují, že dochází k poklesu clearance v souvislosti s věkem, důsledkem čehož je o
50-60 % vyšší expozice u starších osob (ve věku 75-80 let) ve srovnání s pacienty ve věku 40 let.

Pohlaví
Z údajů vyplývá, že není žádný rozdíl v clearance mezi muži a ženami po korekci na tělesnou hmotnost.

Porucha funkce jater a ledvin
Na základě omezených dat se lze domnívat, že expozice ikatibantu není ovlivňována poruchami funkce jater
nebo ledvin.

Rasa
Informace o individuálním vlivu rasy jsou omezené. Dostupné údaje o expozici neukazují žádný rozdíl
v clearance mezi pacienty jiné než bílé rasy (n = 40) a pacienty bílé rasy (n = 132).

Pediatrická populace
Farmakokinetika ikatibantu byla charakterizována u pediatrických pacientů s HAE ve studii HGTFIR-
086 (viz bod 5.1). Po jednom subkutánním podání (0,4 mg/kg do maximálně 30 mg) je čas do maximální
koncentrace asi 30 minut a terminální poločas je asi 2 hodiny. Nebyl pozorován žádný rozdíl v expozici
ikatibantu mezi pacienty s HAE s atakou a bez ataky. Populační farmakokinetické modelování pomocí údajů
od dospělých a dětí ukazuje, že clearance ikatibantu souvisí s tělesnou hmotností s nižšími hodnotami
clearance zaznamenanými u pediatrické populace s HAE. Na základě modelování pro dávkování dle tělesné
hmotnosti je predikovaná expozice ikatibantu u pediatrické populace s HAE (viz bod 4.2) nižší než
pozorovaná expozice ve studiích provedených u dospělých pacientů s HAE.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byly provedeny studie po opakovaném podání dávky trvající až šest měsíců u potkanů a devět měsíců u psů.
U potkanů i u psů bylo zaznamenáno na dávce závislé snížení hladin cirkulujících pohlavních hormonů a
opakované podávání ikatibantu reverzibilně zpozdilo pohlavní dozrávání.

V devítiměsíční studii u psů byla maximální denní expozice definovaná plochou pod křivkou (AUC) při
dávkách, při kterých nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky (No Observed Adverse Effect Levels,
NOAEL), 2,3krát vyšší než AUC u dospělých osob po subkutánním podání dávky 30 mg. Ve studii u
potkanů nebyla hodnota NOAEL měřitelná, nicméně všechna zjištění této studie prokázala buď plně, nebo
částečně reverzibilní účinky u léčených potkanů. Při všech dávkách testovaných na potkanech byla
pozorována hypertrofie nadledvin. Hypertrofie nadledvin odezněla po ukončení podávání ikatibantu.
Klinický význam nálezů týkajících se nadledvin není znám.

Ikatibant neměl žádný vliv na fertilitu samců myší (maximální dávka 80,8 mg/kg/den) a potkanů (maximální
dávka 10 mg/kg/den).

Ve dvouleté studii, která hodnotila kancerogenní potenciál ikatibantu u potkanů, neměly denní dávky na
úrovni přibližně dvojnásobně vyšší expozice, než je expozice dosažená terapeutickou dávkou u člověka,
žádný vliv na výskyt či morfologii nádorů. Z výsledků nevyplývá kancerogenní potenciál ikatibantu.

Standardní série in vitro a in vivo testů neprokázala genotoxicitu ikatibantu.

Ikatibant neměl teratogenní vlastnosti při podávání formou subkutánní injekce během časného
embryonálního a fetálního vývoje potkanům (v maximální dávce 25 mg/kg/den) a králíkům (v maximální

dávce 10 mg/kg/den). Ikatibant je silný antagonista bradykininu, proto ve vysokých dávkách může
ovlivňovat implantaci v děloze a následně děložní stabilitu v časné fázi těhotenství. Tento vliv na dělohu se
projevuje také v pozdní fázi těhotenství, kdy se objevují tokolytické účinky ikatibantu, což má u potkanů za
následek zpoždění porodu s častějším ohrožením plodu a ve vysokých dávkách (10 mg/kg/den) perinatálním
úmrtím.

Dvoutýdenní studie subkutánního podávání hledající dávkové rozmezí u mladých potkanů identifikovala
dávku 25 mg/kg/den jako maximálně tolerovanou dávku. V pivotní studii toxicity u mláďat, ve které byly
pohlavně nezralým potkanům podávány dávky 3 mg/kg/den po dobu 7 týdnů, byla pozorována atrofie varlat
a nadvarlat. Pozorované mikroskopické nálezy byly částečně reverzibilní. Podobné účinky ikatibantu na
reprodukční tkáň byly zaznamenány u pohlavně zralých potkanů a psů. Tyto nálezy ve tkáních byly
konzistentní s popsanými účinky na gonadotropiny a během následného období bez léčby se jevily jako
reverzibilní.

Ikatibant nevyvolal žádné změny převodního systému srdce in vitro (hERG kanál) ani in vivo u zdravých
psů, ani u různých modelů u psů (programovaná stimulace komor, fyzická námaha a ligatura koronární
artérie), kde nebyly pozorovány žádné přidružené hemodynamické změny. Bylo potvrzeno, že ikatibant
zhoršuje vyvolanou srdeční ischémii u několika neklinických modelů, ačkoli u akutní ischémie nebyl
konzistentně zjišťován škodlivý účinek.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Ledová kyselina octová
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

ml roztoku v 3ml předplněné injekční stříkačce (čiré sklo třídy I) s šedým chlorbutylovým pístovým
uzávěrem (plunžr), luer koncovka s bílým polypropylenovým uzávěrem.
Součástí přípravku je samostatně balená jehla 25 G, 16 mm určená k podání injekce.

Velikost balení: jedna předplněná injekční stříkačka s jednou jehlou nebo vícečetné balení obsahující
tři předplněné injekční stříkačky se třemi jehlami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Roztok musí být čirý a bezbarvý, bez jakýchkoli viditelných částic.


Použití u pediatrické populace.

Vhodná dávka pro podání vychází z tělesné hmotnosti (viz bod 4.2).

Pokud je požadovaná dávka nižší než 30 mg (3 ml), je pro odběr a podání vhodné dávky nutné
následující vybavení:
- Adaptér (proximální a/nebo distální samičí luer lock konektor/spojka)
- 3ml (doporučeno) stříkačka se stupnicí

Předplněná injekční stříkačka s ikatibantem a všechny další součásti jsou jen na jedno použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Všechny jehly a stříkačky se musí zlikvidovat v nádobě určené pro ostré předměty.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

87/262/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 10.