Grastofil

Dohledatelnost

Ke zlepšení dohledatelnosti biologických léčivých přípravků je zapotřebí zřetelně zaznamenat název
a číslo šarže podaného léčivého přípravku.

Zvláštní upozornění a opatření v rámci všech indikací

Hypersenzitivita
U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena hypersenzitivita včetně anafylaktických reakcí, a to při
úvodní nebo následné léčbě. U pacientů s klinicky významnou hypersenzitivitou musí být podávání
filgrastimu trvale ukončeno. Filgrastim nesmí být podáván pacientům s hypersenzitivitou na filgrastim
nebo pegfilgrastim v anamnéze.


Plicní nežádoucí účinky
Po podání G-CSF byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, zejména intersticiální plicní onemocnění. U
pacientů s nedávným výskytem plicních infiltrátů nebo pneumonie v anamnéze může být riziko vyšší.
Vznik známek plicního onemocnění, jako jsou kašel, horečka a dušnost, spolu s rentgenologickým
nálezem plicních infiltrátů a zhoršením plicních funkcí mohou být prvními známkami syndromu
akutní dechové tísně přerušit a zahájit vhodnou terapii.

Glomerulonefritida
U pacientů, jimž byl podáván filgrastim nebo pegfilgrastim, byla hlášena glomerulonefritida. Po
snížení dávky nebo ukončení podávání filgrastimu nebo pegfilgrastimu se ale případy
glomerulonefritidy obecně upravily. Doporučuje se monitorování stavu prostřednictvím vyšetření
moči.

Syndrom kapilárního úniku
Syndrom kapilárního úniku, který může být v případě pozdní léčby život ohrožující, byl pozorován po
podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, a je charakterizován hypotenzí, hypoalbuminémií,
otokem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se objeví příznaky syndromu kapilárního úniku, musí
být pečlivě sledováni a musí přijímat standardní protišoková opatření, která mohou zahrnovat potřebu
intenzivní péče
Splenomegalie a ruptura sleziny
Po podání filgrastimu byly hlášeny obecně asymptomatické případy splenomegalie a ruptury sleziny
u pacientů a normálních dárců. Některé případy ruptury sleziny byly smrtelné. Proto je nutno pečlivě
sledovat velikost sleziny hlásí bolesti v levém nadbřišku nebo v horní části levého ramena, je třeba pomýšlet na diagnózu
ruptury sleziny. Bylo zjištěno, že snížení dávek filgrastimu zpomalilo nebo zastavilo progresi
zvětšování sleziny u pacientů se závažnou chronickou neutropenií; u 3 % pacientů byla nutná
splenektomie.

Růst maligních buněk
Faktor stimulující kolonie granulocytů může podporovat růst myeloidních buněk in vitro a podobné
účinky lze pozorovat i u některých nemyeloidních buněk in vitro.

Myelodysplastický syndrom a chronická myeloidní leukémie
Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo
s chronickou myeloidní leukémií nebyly stanoveny. Filgrastim v těchto případech proto není indikován.
Zvláštní pozornost je třeba věnovat rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní
leukémie od akutní myeloidní leukémie.

Akutní myeloidní leukémie
Protože údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární akutní myeloidní leukémií jsou omezené, je třeba filgrastim těmto pacientům podávat s opatrností. Bezpečnost a účinnost
podávání filgrastimu u pacientů s de novo akutní myeloidní leukémií ve věku <55 let s příznivými
cytogenetickými parametry [t
Trombocytopenie
U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena trombocytopenie. Počet trombocytů je třeba pečlivě
sledovat, zejména v průběhu několika prvních týdnů léčby filgrastimem. Je třeba zvážit dočasné
přerušení léčby nebo snížení dávky filgrastimu u pacientů se závažnou chronickou neutropenií, u nichž
se vyvinula trombocytopenie
Leukocytóza
Počty bílých krvinek 100 x 109/l nebo vyšší byly pozorovány u méně než 5% pacientů s nádorovým
onemocněním léčených filgrastimem v dávkách vyšších než 0,3 MU/kg/den Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo přičíst tomuto stupni
leukocytózy. Se zřetelem k možným rizikům spojeným se závažnou leukocytózou je však třeba v
průběhu terapie filgrastimem počet leukocytů v pravidelných intervalech sledovat. Jestliže počty
leukocytů převýší hodnotu 50 x 109/l po očekávaném nadiru, je nutno léčbu filgrastimem okamžitě
přerušit. Při podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je třeba podávání filgrastimu přerušit nebo snížit
dávkování, jestliže počty leukocytů vystoupí nad > 70 x 109/l.

Imunogenicita
Jako u všech terapeutických proteinů existuje i zde potenciál pro vznik imunogenicity. Rychlost
tvorby protilátek proti filgrastimu je obecně nízká. Vazebné protilátky sice vznikají, jak se u všech
biologických přípravků předpokládá, avšak v současné době nejsou spojovány s neutralizační
aktivitou.

Aortitida
Aortitida byla hlášena po podání hormonu G-CSF zdravým osobám i pacientům trpícím nádorovým
onemocněním. Mezi pozorované příznaky patřila horečka, bolest břicha, malátnost, bolest zad a
zvýšené zánětlivé markery aortitida diagnostikována počítačovou tomografií a po vysazení hormonu G-CSF obvykle odezněla.
Viz také bod 4.8.

Zvláštní upozornění a opatření související s komorbiditami

Zvláštní opatření při nosičství genu pro srpkovitou anémii a při srpkovité anémii
U pacientů s nosičstvím genu pro srpkovitou anémii nebo se srpkovitou anémií byly hlášeny při
používání filgrastimu krize srpkovité anémie, v některých případech fatální. Při předepisování
filgrastimu u pacientů s nosičstvím genu pro srpkovitou anémii nebo se srpkovitou anémií by lékaři
měli postupovat opatrně.

Osteoporóza
Monitorování kostní denzity může být indikováno u pacientů se základními osteoporotickými
chorobami kostí, kteří jsou kontinuálně léčeni filgrastimem déle než 6 měsíců.

Zvláštní opatření u pacientů s nádorovým onemocněním

Filgrastim nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec zavedených
režimů dávkování.

Rizika spojená se zvýšenými dávkami chemoterapie
Zvláštní opatrnosti je třeba při léčení pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, protože zlepšení
výsledků léčby nádorů nebylo prokázáno a zvýšené dávky chemoterapeutických léčivých přípravků
mohou vést ke zvýšeným projevům toxicity, včetně toxických účinků na srdce a plíce a účinků
neurologických a dermatologických chemoterapeutických léčivých přípravků
Vliv chemoterapie na erytrocyty a trombocyty
Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní
chemoterapií. V případě možné léčby vyššími dávkami chemoterapeutik předepsaném léčebném schématuDoporučuje se pravidelně kontrolovat počet trombocytů a hematokrit. Zvláštní pozornost je třeba
věnovat podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik, o nichž je známo, že
způsobují těžkou trombocytopenii.

Bylo prokázáno, že použití filgrastimem mobilizovaných PBPC snižuje stupeň a dobu trvání
trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii.

Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukémie u pacientů s karcinomem prsu a plic
V rámci postmarketingové observační studie byl pegfilgrastim, alternativní lék s G-CSF, ve spojení s
chemoterapií a/nebo radioterapií spojen s rozvojem myelodysplastického syndromu myeloidní leukémie a MDS/AML nebyla pozorována. Nicméně pacienti s karcinomem prsu a plic mají být sledováni z
hlediska známek a příznaků MDS/AML.

Jiná zvláštní opatření
Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženými počty myeloidních progenitorových buněk
nebyly studovány. Filgrastim primárně působí na prekurzory neutrofilů, takže se jeho účinek projeví
zvýšením počtu neutrofilů. Proto u pacientů se sníženým počtem prekurzorů může být odpověď
neutrofilů slabší s kostní dření infiltrovanou tumorem
Občas byly u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapeutik následovanými transplantací
hlášeny cévní poruchy včetně venookluzivního onemocnění a poruchy objemu tekutin.

U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce
štěpu proti hostiteli Zvýšení hematopoetické aktivity kostní dřeně v odpovědi na léčbu růstovým faktorem bylo spojeno s
přechodnými abnormálními nálezy při kostních skenech. To je třeba zvážit při interpretaci výsledků
zobrazovacích vyšetření kostí.

Zvláštní opatření u pacientů podstupujících mobilizaci PBPC

Mobilizace
Nejsou k dispozici žádná prospektivně randomizovaná srovnání dvou doporučených metod mobilizace
pacientů. Vzhledem ke stupni proměnlivosti mezi jednotlivými pacienty a laboratorními vyšetřeními
buněk CD34+ je přímé srovnání mezi různými studiemi obtížné. Proto je obtížné doporučit optimální
metodu. O výběru metody mobilizace je nutno uvažovat v souvislosti s celkovými cíli léčby u
jednotlivých pacientů.

Předchozí expozice cytotoxickým látkám
U pacientů, kteří podstoupili velmi extenzivní myelosupresivní terapii, nemusí být mobilizace PBPC
dostatečná k dosažení doporučovaného minimálního výtěžku zrychlení obnovy krevních destiček na stejnou úroveň.

Některé cytotoxické látky vykazují obzvláštní toxicitu vůči hemopoetickým progenitorovým buňkám a
mohou nepříznivě ovlivnit mobilizaci progenitorových buněk. Pokud jsou látky, jako např. melfalan,
karmustin buněk, mohou výtěžek progenitorových buněk snížit. Ukázalo se však, že podávání melfalanu,
karboplatiny nebo karmustinu progenitorových buněk. Jestliže se předpokládá, že bude provedena transplantace progenitorových
buněk z periferní krve, doporučuje se naplánovat mobilizaci kmenových buněk v časné fázi léčebného
schématu pacienta. Zvláštní pozornost je potřeba věnovat počtu progenitorových buněk
mobilizovaných u těchto pacientů před nasazením vysokých dávek chemoterapeutik. Jestliže výtěžky
nejsou přiměřené podle kritérií uvedených výše, je třeba uvažovat o alternativních způsobech léčby
nevyžadujících podporu progenitorových buněk.

Hodnocení výtěžků progenitorových buněk
Při hodnocení počtu progenitorových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je třeba
věnovat zvláštní pozornost metodě kvantifikace. Výsledky stanovení počtu buněk CD34+ pomocí
průtokové cytometrie jsou rozdílné v závislosti na přesnosti použité metodologie, a proto je třeba
interpretovat opatrně doporučení ohledně jejich počtů vycházejících ze studií provedených jinými
laboratořemi.

Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných buněk CD34+ a rychlostí obnovy krevních
destiček po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje složitý, ale kontinuální vztah.

Doporučení minimálního výtěžku ≥ 2,0 x 106 CD34+ buněk/kg vychází z publikovaných zkušeností o
případech, kdy bylo dosaženo přiměřené hematologické úpravy. Zdá se, že výtěžky vyšší než tento
korelují s rychlejší obnovou, nižší výtěžky korelují s pomalejší obnovou.

Zvláštní opatření u normálních dárců podstupujících mobilizaci progenitorových buněk v periferní
krvi

Mobilizace PBPC nepřináší normálním dárcům přímý klinický prospěch a má se o ní uvažovat pouze
pro potřebu alogenní transplantace kmenových buněk.

O mobilizaci PBPC se má uvažovat pouze u dárců s normálními klinickými a laboratorními kritérii
vhodnosti pro dárcovství kmenových buněk se zvláštním přihlédnutím k hematologickým hodnotám a
infekčním nemocem.

Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyla stanovena u normálních dárců ve věku do 16 let nebo nad
60 let.

Po podávání filgrastimu a po leukaferéze byla u 35% studovaných osob pozorována přechodná
trombocytopenie počet trombocytů < 50 x 109/l, který byl přičítán leukaferéze.

Jestliže je zapotřebí více než jedna leukaferéza, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem
trombocytů před leukaferézou < 100 x 109/l. Obecně se aferéza nesmí provádět při počtu trombocytů <
75 x 109/l.

Leukaferéza se nesmí provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia, nebo kteří mají poruchy
hemostázy.

Dárce, kteří dostávají G-CSF k mobilizaci PBPC, je třeba pravidelně sledovat, dokud se
hematologické ukazatele nevrátí k normě.

Zvláštní opatření u příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem
Aktuální údaje naznačují, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC a příjemcem
mohou být ve srovnání s transplantací kostní dřeně spojeny se zvýšeným rizikem akutní a chronické
reakce štěpu proti hostiteli
Zvláštní opatření u pacientů se závažnou chronickou neutropenií

Filgrastim se nesmí podávat pacientům se závažnou kongenitální neutropenií, u nichž se rozvine
leukémie nebo kteří mají známky rozvoje leukémie.

Hodnoty krevního obrazu
Mohou se vyskytovat i jiné změny krevního obrazu, včetně anémie a přechodného zvýšení progenitorů
myeloidních buněk, což vyžaduje pečlivé sledování krevního obrazu.

Transformace na leukémii nebo myelodysplastický syndrom
Je třeba věnovat zvláštní pozornost rozlišení diagnózy závažné chronické neutropenie od ostatních
poruch krvetvorby, jako je aplastická anémie, myelodysplazie a myeloidní leukémie. Před zahájením
léčby je nutno vyšetřit kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a stanovením počtu
trombocytů, vyhodnotit morfologii kostní dřeně a karyotyp.

V klinickém hodnocení pacientů se závažnou chronickou neutropenií léčených filgrastimem se s
nízkou četností vývoj byl pozorován pouze u pacientů s kongenitální neutropenií. MDS a leukémie jsou přirozené
komplikace tohoto onemocnění a jejich souvislost s terapií filgrastimem je nejistá. U podskupiny
přibližně 12 % pacientů, jejichž cytogenetické vyšetření bylo za výchozího stavu normální, byly
později při rutinním opakovaném vyšetření nalezeny abnormality včetně monosomie 7. chromozomu.
V současné době není jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů se závažnou chronickou neutropenií
predisponuje pacienty k cytogenetickým abnormalitám, k transformaci v MDS nebo leukémii.
Doporučuje se provádět morfologická a cytogenetická vyšetření kostní dřeně u pacientů v
pravidelných intervalech
Jiná zvláštní opatření
Je třeba vyloučit příčiny přechodné neutropenie, jako jsou například virové infekce.

Hematurie byla častá a u malého počtu pacientů se objevila proteinurie. Je třeba sledovat výskyt těchto
příhod pomocí pravidelného vyšetření moči.

Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a pacientů s autoimunitní neutropenií nebyly
stanoveny.

Zvláštní opatření u pacientů s infekcí HIV

Hodnoty krevního obrazu
Absolutní počet neutrofilů léčby filgrastimem. Někteří pacienti mohou na úvodní dávku filgrastimu reagovat velmi rychle a
značným zvýšením počtu neutrofilů. Doporučuje se během prvních 2 až 3 dnů podávání filgrastimu
měřit ANC denně. Potom se doporučuje měřit ANC minimálně dvakrát týdně po dobu prvních dvou
týdnů a poté v průběhu udržovací léčby jednou týdně nebo jednou za dva týdny. V průběhu
intermitentního dávkování 30 MU/den značné výkyvy v hodnotách ANC. Aby se zjistila minimální hodnota ANC neboli nadir u pacienta,
doporučuje se odebírat vzorky krve pro určení ANC bezprostředně před plánovanou dávkou filgrastimu.

Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčiv
Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané
myelosupresivními léčivými přípravky. V případě možné léčby vyššími dávkami nebo větším počtem
těchto léčivých přípravků spolu s léčbou filgrastimem může být u pacienta zvýšeno riziko vývoje
trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné sledování krevního obrazu Infekce a maligní onemocnění způsobující myelosupresi
Neutropenie může být vyvolána oportunními infekcemi infiltrujícími kostní dřeň, jako je například
komplex Mycobacterium avium, nebo malignitami infiltrujícími kostní dřeň, například lymfomem. U
pacientů se známou infiltrací kostní dřeně infekcemi nebo malignitou je potřeba kromě podávání
filgrastimu pro léčbu neutropenie zvážit vhodnou léčbu základního onemocnění. Účinky filgrastimu na
neutropenii vyvolanou infekcí nebo malignitou infiltrující kostní dřeň nebyly dostatečně stanoveny.

Všichni pacienti

Tento léčivý přípravek obsahuje 50 mg sorbitolu. Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy nesmí
být tento léčivý přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné.

U malých dětí Léčivé přípravky a musí být u této populace kontraindikovány, s výjimkou případů, kdy je podání z klinického hlediska
naprosto nezbytné a nejsou dostupné žádné alternativy léčby.

U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se
zaměřením na symptomy HIF.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní pryž může způsobovat alergické reakce.