PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Grastofil 30 MU/0,5 ml, injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje filgrastimum 30 milionů jednotek

Filgrastim je rekombinantní methionyl faktoru stimulujícího kolonie lidských granulocytů
produkovaný v Escherichia coli
Pomocná látka se známým účinkem
Jeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok.

Čirý bezbarvý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Grastofil je indikován ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní
neutropenie u pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové
onemocnění zkrácení doby trvání neutropenie u pacientů podstupujících myeloablativní léčbu následovanou
transplantací kostní dřeně, u kterých je zvažováno zvýšeně riziko těžké prolongované neutropenie.

Bezpečnost a účinnost přípravku Grastofil jsou podobné u dospělých a dětí léčených cytotoxickou
chemoterapií.

Přípravek Grastofil je indikován k mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve
Dlouhodobé podávání přípravku Grastofil je indikováno ke zvýšení počtu neutrofilů a snížení četnosti
výskytu a doby trvání infekčních komplikací u dětí nebo dospělých s těžkou kongenitální, cyklickou
nebo idiopatickou neutropenií, kteří mají absolutní počet neutrofilů nebo recidivující infekce v anamnéze.

Přípravek Grastofil je určen k léčbě perzistentní neutropenie pokročilou formou HIV infekce pro snížení rizika bakteriálních infekcí v případě, kdy nejsou vhodné
jiné možnosti léčby neutropenie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Grastofil smí být prováděna pouze ve spolupráci s onkologickým centrem, které má
zkušenosti s léčbou faktorem stimulujícím kolonie granulocytů které má potřebné diagnostické vybavení. Procedury mobilizace a aferézy je třeba provádět ve
spolupráci s onkologicko-hematologickým centrem, které má v tomto oboru přijatelné zkušenosti a
které umí správně provádět monitorování hemopoetických progenitorových buněk.

Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie

Dávkování

Doporučená dávka Grastofilu je 0,5 MU/kg/den Grastofil má být podána nejdříve 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. V randomizovaných
klinických hodnoceních byla používána podkožní dávka 230 mikrogramů/m2/den 8,4 mikrogramů/kg/den
Každodenní podávání přípravku Grastofil má pokračovat, dokud není překročena doba očekávaného
nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů rozmezí. Po obvykle používané chemoterapii solidních tumorů, lymfomů a lymfoidních leukémií je
očekávaná doba trvání léčby, potřebná pro splnění těchto kritérií, až 14 dní. Po indukční a
konsolidační léčbě akutní myeloidní leukémie může být trvání léčby podstatně delší závislosti na typu, dávce a schématu podávání použité cytotoxické chemoterapie.

U pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií lze v typickém případě pozorovat přechodný vzestup
počtu neutrofilů za 1-2 dny po zahájení terapie Grastofilem. Pro setrvalou terapeutickou odpověď se
však podávání přípravku Grastofil nemá ukončit dříve, než je překonán očekávaný nadir neutrofilů a
než se počet neutrofilů vrátí do normálního rozmezí. Předčasné přerušení terapie přípravkem Grastofil
před dobou očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů se nedoporučuje.

Způsob podání

Grastofil lze podávat denně jako subkutánní injekci nebo denně jako 30minutovou intravenózní infuzi
ředěnou 5% roztokem glukózy podání. Studie s podáním jedné dávky naznačuje, že při intravenózním podání se může zkrátit trvání
účinku. Klinický význam tohoto nálezu pro podávání více dávek není jasný. Volba způsobu podání by
měla záležet na individuálních klinických okolnostech.

Pacienti léčení myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně

Dávkování

Doporučená počáteční dávka přípravku Grastofil je 1,0 MU/kg/den dávka Grastofilu má být podávána nejméně 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a alespoň 24 hodin
po injekci/infuzi kostní dřeně.

Po překonání nadiru neutrofilů je třeba vytitrovat denní dávku Grastofilu v závislosti na odpovědi
neutrofilů takto:

Absolutní počet neutrofilů ANC > 1,0 x 109/l po dobu 3 po sobě
následujících dní
Snížit na 0,5 MU/kg/den Poté, jestliže ANC zůstává > 1 x 109/l po
další 3 po sobě následující dni
Ukončit podávání Grastofilu
Jestliže ANC v průběhu léčby poklesne na < 1,0 x 109/l, znovu zvyšte dávku Grastofilu podle
výše uvedeného postupu.
ANC = absolutní počet neutrofilů
Způsob podání

Grastofil lze podávat jako 30minutovou nebo 24hodinovou intravenózní injekci/infuzi či jako
kontinuální 24hodinovou subkutánní injekci/infuzi. Přípravek Grastofil se má naředit 20 ml 5%
roztoku glukózy
K mobilizaci progenitorových buněk v periferní krvi myelosupresivní nebo myeloablativní léčbu následovanou autologní transplantací PBPC

Dávkování

Doporučená dávka samostatně podávaného Grastofilu k mobilizaci PBPC je 1,0 MU/kg/den
nebo dvě leukaferézy 5. a 6. den, což často dostačuje. Někdy mohou být nutné další leukaferézy.
Přípravek Grastofil by měl být podáván až do poslední leukaferézy.

Doporučená dávka přípravku Grastofil k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii je
0,5 MU/kg/den doby, kdy již je překročen očekávaný nadir neutrofilů a kdy se počet neutrofilů navrátil do normálního
rozmezí. Leukaferézu je třeba provádět v období, kdy se ANC zvyšuje z < 0,5 x 109/l na > 5,0 x 109/l.
U pacientů, kteří nepodstoupili extenzivní chemoterapii, často dostačuje jediná leukaferéza. Někdy se
doporučují další leukaferézy.

Způsob podání

Grastofil k mobilizaci PBPC při použití samostatně podávaného Grastofilu
Přípravek Grastofil lze podávat jako 24hodinovou subkutánní kontinuální infuzi nebo subkutánní
injekci. Pro injekci/infuzi se má Grastofil naředit 20 ml 5% roztoku glukózy
Grastofil k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii
Přípravek Grastofil se má podávat subkutánní injekcí.

K mobilizaci PBPC - normální dárci před alogenní transplantací PBPC

Dávkování

K mobilizaci PBPC u normálních dárců se přípravek Grastofil podává v dávce 1,0 MU/kg/den
den a má pokračovat do 6. dne, pokud je to nutné k odběru 4 x 106 buněk CD34+/kg tělesné hmotnosti
příjemce.

Způsob podání

Přípravek Grastofil se má podávat subkutánní injekcí.

Pacienti se závažnou chronickou neutropenií
Dávkování

Kongenitální neutropenie: Doporučená počáteční dávka je 1,2 MU/kg/den podaných jednorázově nebo rozděleně.

Idiopatická nebo cyklická neutropenie: Doporučená počáteční dávka je 0,5 MU/kg/den
Úprava dávkování: Přípravek Grastofil by měl být podáván denně subkutánní injekcí, dokud počet
neutrofilů nedosáhne hodnoty více než 1,5 x 109/l a dokud na těchto hodnotách nemůže být udržen. Po
dosažení odpovědi je třeba stanovit nejnižší účinnou dávku k udržení tohoto počtu neutrofilů. Pro
udržení přiměřeného počtu neutrofilů je nutné dlouhodobé každodenní podávání. Po jednom až dvou
týdnech léčby se počáteční dávka může zdvojnásobit nebo snížit na polovinu v závislosti na
pacientově odpovědi. Pak lze dávku individuálně upravovat každé 1-2 týdny tak, aby se udržel
průměrný počet neutrofilů mezi 1,5 x 109/l a 10 x 109/l. Rychlejší zvyšování dávky lze zvážit u
pacientů s těžkými infekcemi. V klinických studiích 97% pacientů, kteří na léčbu reagovali, dosáhlo
kompletní odpovědi při dávkách ≤ 2,4 MU/kg/den podávání Grastofilu v dávkách vyšších než 2,4 MU/kg/den závažnou chronickou neutropenií nebyla stanovena.

Způsob podání

Kongenitální, idiopatická nebo cyklická neutropenie: Grastofil se má podávat subkutánní injekcí.

Pacienti s infekcí HIV

Dávkování

Pro dosažení zvratu neutropenie
Doporučená počáteční dávka Grastofilu je 0,1 MU/kg/den maxima 0,4 MU/kg/den dokud nemůže být tento počet zachován odpovídalo na tyto dávky a dosáhlo reverze neutropenie v mediánu 2 dní.

U malého počtu pacientů
Pro udržení normálních počtů neutrofilů
Po dosažení zvratu neutropenie je třeba stanovit minimální účinnou dávku pro udržení normálního
počtu neutrofilů. Doporučuje se úprava počáteční dávky na podávání dávky 30 MU/den udržení počtu neutrofilů na úrovni > 2,0 x 109/l. V klinických studiích byla nutná dávka 30 MU/den
dávkování 3 dny v týdnu. Pro udržení ANC > 2,0 x 109/l může být potřebné dlouhodobé podávání.

Způsob podání

Reverzibilní neutropenie nebo udržování normálního počtu neutrofilů: Přípravek Grastofil se má
podávat subkutánní injekcí.

Zvláštní populace pacientů

Starší pacienti
Klinické studie s filgrastimem se sice zúčastnil menší počet pacientů v pokročilém věku, ale zvláštní
studie nebyly provedeny v této skupině, a proto nemohou být stanovena žádná specifická doporučení
pro dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin/jater
Studie filgrastimu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater ukazují, že filgrastim
vykazuje podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil jako u normálních jedinců. Za těchto
okolností není nutná úprava dávek.

Použití u pediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií a nádorovým onemocněním
Šedesát pět procent pacientů léčených v programu klinického hodnocení při závažné chronické
neutropenii bylo mladších než 18 let. V této věkové skupině, která zahrnovala většinu pacientů
s kongenitální neutropenií, byla účinnost léčby zřejmá. Mezi profily bezpečnosti u pediatrických
pacientů léčených pro závažnou chronickou neutropenii nebyly zaznamenány žádné rozdíly.
Údaje získané z klinických studií u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost
filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí a dospívajících léčených cytotoxickou
chemoterapií.

Doporučená dávka u pediatrických pacientů je stejná jako u dospělých léčených myelosupresivní
cytotoxickou chemoterapií.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dohledatelnost

Ke zlepšení dohledatelnosti biologických léčivých přípravků je zapotřebí zřetelně zaznamenat název
a číslo šarže podaného léčivého přípravku.

Zvláštní upozornění a opatření v rámci všech indikací

Hypersenzitivita
U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena hypersenzitivita včetně anafylaktických reakcí, a to při
úvodní nebo následné léčbě. U pacientů s klinicky významnou hypersenzitivitou musí být podávání
filgrastimu trvale ukončeno. Filgrastim nesmí být podáván pacientům s hypersenzitivitou na filgrastim
nebo pegfilgrastim v anamnéze.


Plicní nežádoucí účinky
Po podání G-CSF byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, zejména intersticiální plicní onemocnění. U
pacientů s nedávným výskytem plicních infiltrátů nebo pneumonie v anamnéze může být riziko vyšší.
Vznik známek plicního onemocnění, jako jsou kašel, horečka a dušnost, spolu s rentgenologickým
nálezem plicních infiltrátů a zhoršením plicních funkcí mohou být prvními známkami syndromu
akutní dechové tísně přerušit a zahájit vhodnou terapii.

Glomerulonefritida
U pacientů, jimž byl podáván filgrastim nebo pegfilgrastim, byla hlášena glomerulonefritida. Po
snížení dávky nebo ukončení podávání filgrastimu nebo pegfilgrastimu se ale případy
glomerulonefritidy obecně upravily. Doporučuje se monitorování stavu prostřednictvím vyšetření
moči.

Syndrom kapilárního úniku
Syndrom kapilárního úniku, který může být v případě pozdní léčby život ohrožující, byl pozorován po
podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, a je charakterizován hypotenzí, hypoalbuminémií,
otokem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se objeví příznaky syndromu kapilárního úniku, musí
být pečlivě sledováni a musí přijímat standardní protišoková opatření, která mohou zahrnovat potřebu
intenzivní péče
Splenomegalie a ruptura sleziny
Po podání filgrastimu byly hlášeny obecně asymptomatické případy splenomegalie a ruptury sleziny
u pacientů a normálních dárců. Některé případy ruptury sleziny byly smrtelné. Proto je nutno pečlivě
sledovat velikost sleziny hlásí bolesti v levém nadbřišku nebo v horní části levého ramena, je třeba pomýšlet na diagnózu
ruptury sleziny. Bylo zjištěno, že snížení dávek filgrastimu zpomalilo nebo zastavilo progresi
zvětšování sleziny u pacientů se závažnou chronickou neutropenií; u 3 % pacientů byla nutná
splenektomie.

Růst maligních buněk
Faktor stimulující kolonie granulocytů může podporovat růst myeloidních buněk in vitro a podobné
účinky lze pozorovat i u některých nemyeloidních buněk in vitro.

Myelodysplastický syndrom a chronická myeloidní leukémie
Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo
s chronickou myeloidní leukémií nebyly stanoveny. Filgrastim v těchto případech proto není indikován.
Zvláštní pozornost je třeba věnovat rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní
leukémie od akutní myeloidní leukémie.

Akutní myeloidní leukémie
Protože údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární akutní myeloidní leukémií jsou omezené, je třeba filgrastim těmto pacientům podávat s opatrností. Bezpečnost a účinnost
podávání filgrastimu u pacientů s de novo akutní myeloidní leukémií ve věku <55 let s příznivými
cytogenetickými parametry [t
Trombocytopenie
U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena trombocytopenie. Počet trombocytů je třeba pečlivě
sledovat, zejména v průběhu několika prvních týdnů léčby filgrastimem. Je třeba zvážit dočasné
přerušení léčby nebo snížení dávky filgrastimu u pacientů se závažnou chronickou neutropenií, u nichž
se vyvinula trombocytopenie
Leukocytóza
Počty bílých krvinek 100 x 109/l nebo vyšší byly pozorovány u méně než 5% pacientů s nádorovým
onemocněním léčených filgrastimem v dávkách vyšších než 0,3 MU/kg/den Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo přičíst tomuto stupni
leukocytózy. Se zřetelem k možným rizikům spojeným se závažnou leukocytózou je však třeba v
průběhu terapie filgrastimem počet leukocytů v pravidelných intervalech sledovat. Jestliže počty
leukocytů převýší hodnotu 50 x 109/l po očekávaném nadiru, je nutno léčbu filgrastimem okamžitě
přerušit. Při podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je třeba podávání filgrastimu přerušit nebo snížit
dávkování, jestliže počty leukocytů vystoupí nad > 70 x 109/l.

Imunogenicita
Jako u všech terapeutických proteinů existuje i zde potenciál pro vznik imunogenicity. Rychlost
tvorby protilátek proti filgrastimu je obecně nízká. Vazebné protilátky sice vznikají, jak se u všech
biologických přípravků předpokládá, avšak v současné době nejsou spojovány s neutralizační
aktivitou.

Aortitida
Aortitida byla hlášena po podání hormonu G-CSF zdravým osobám i pacientům trpícím nádorovým
onemocněním. Mezi pozorované příznaky patřila horečka, bolest břicha, malátnost, bolest zad a
zvýšené zánětlivé markery aortitida diagnostikována počítačovou tomografií a po vysazení hormonu G-CSF obvykle odezněla.
Viz také bod 4.8.

Zvláštní upozornění a opatření související s komorbiditami

Zvláštní opatření při nosičství genu pro srpkovitou anémii a při srpkovité anémii
U pacientů s nosičstvím genu pro srpkovitou anémii nebo se srpkovitou anémií byly hlášeny při
používání filgrastimu krize srpkovité anémie, v některých případech fatální. Při předepisování
filgrastimu u pacientů s nosičstvím genu pro srpkovitou anémii nebo se srpkovitou anémií by lékaři
měli postupovat opatrně.

Osteoporóza
Monitorování kostní denzity může být indikováno u pacientů se základními osteoporotickými
chorobami kostí, kteří jsou kontinuálně léčeni filgrastimem déle než 6 měsíců.

Zvláštní opatření u pacientů s nádorovým onemocněním

Filgrastim nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec zavedených
režimů dávkování.

Rizika spojená se zvýšenými dávkami chemoterapie
Zvláštní opatrnosti je třeba při léčení pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, protože zlepšení
výsledků léčby nádorů nebylo prokázáno a zvýšené dávky chemoterapeutických léčivých přípravků
mohou vést ke zvýšeným projevům toxicity, včetně toxických účinků na srdce a plíce a účinků
neurologických a dermatologických chemoterapeutických léčivých přípravků
Vliv chemoterapie na erytrocyty a trombocyty
Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní
chemoterapií. V případě možné léčby vyššími dávkami chemoterapeutik předepsaném léčebném schématuDoporučuje se pravidelně kontrolovat počet trombocytů a hematokrit. Zvláštní pozornost je třeba
věnovat podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik, o nichž je známo, že
způsobují těžkou trombocytopenii.

Bylo prokázáno, že použití filgrastimem mobilizovaných PBPC snižuje stupeň a dobu trvání
trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii.

Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukémie u pacientů s karcinomem prsu a plic
V rámci postmarketingové observační studie byl pegfilgrastim, alternativní lék s G-CSF, ve spojení s
chemoterapií a/nebo radioterapií spojen s rozvojem myelodysplastického syndromu myeloidní leukémie a MDS/AML nebyla pozorována. Nicméně pacienti s karcinomem prsu a plic mají být sledováni z
hlediska známek a příznaků MDS/AML.

Jiná zvláštní opatření
Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženými počty myeloidních progenitorových buněk
nebyly studovány. Filgrastim primárně působí na prekurzory neutrofilů, takže se jeho účinek projeví
zvýšením počtu neutrofilů. Proto u pacientů se sníženým počtem prekurzorů může být odpověď
neutrofilů slabší s kostní dření infiltrovanou tumorem
Občas byly u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapeutik následovanými transplantací
hlášeny cévní poruchy včetně venookluzivního onemocnění a poruchy objemu tekutin.

U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce
štěpu proti hostiteli Zvýšení hematopoetické aktivity kostní dřeně v odpovědi na léčbu růstovým faktorem bylo spojeno s
přechodnými abnormálními nálezy při kostních skenech. To je třeba zvážit při interpretaci výsledků
zobrazovacích vyšetření kostí.

Zvláštní opatření u pacientů podstupujících mobilizaci PBPC

Mobilizace
Nejsou k dispozici žádná prospektivně randomizovaná srovnání dvou doporučených metod mobilizace
pacientů. Vzhledem ke stupni proměnlivosti mezi jednotlivými pacienty a laboratorními vyšetřeními
buněk CD34+ je přímé srovnání mezi různými studiemi obtížné. Proto je obtížné doporučit optimální
metodu. O výběru metody mobilizace je nutno uvažovat v souvislosti s celkovými cíli léčby u
jednotlivých pacientů.

Předchozí expozice cytotoxickým látkám
U pacientů, kteří podstoupili velmi extenzivní myelosupresivní terapii, nemusí být mobilizace PBPC
dostatečná k dosažení doporučovaného minimálního výtěžku zrychlení obnovy krevních destiček na stejnou úroveň.

Některé cytotoxické látky vykazují obzvláštní toxicitu vůči hemopoetickým progenitorovým buňkám a
mohou nepříznivě ovlivnit mobilizaci progenitorových buněk. Pokud jsou látky, jako např. melfalan,
karmustin buněk, mohou výtěžek progenitorových buněk snížit. Ukázalo se však, že podávání melfalanu,
karboplatiny nebo karmustinu progenitorových buněk. Jestliže se předpokládá, že bude provedena transplantace progenitorových
buněk z periferní krve, doporučuje se naplánovat mobilizaci kmenových buněk v časné fázi léčebného
schématu pacienta. Zvláštní pozornost je potřeba věnovat počtu progenitorových buněk
mobilizovaných u těchto pacientů před nasazením vysokých dávek chemoterapeutik. Jestliže výtěžky
nejsou přiměřené podle kritérií uvedených výše, je třeba uvažovat o alternativních způsobech léčby
nevyžadujících podporu progenitorových buněk.

Hodnocení výtěžků progenitorových buněk
Při hodnocení počtu progenitorových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je třeba
věnovat zvláštní pozornost metodě kvantifikace. Výsledky stanovení počtu buněk CD34+ pomocí
průtokové cytometrie jsou rozdílné v závislosti na přesnosti použité metodologie, a proto je třeba
interpretovat opatrně doporučení ohledně jejich počtů vycházejících ze studií provedených jinými
laboratořemi.

Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných buněk CD34+ a rychlostí obnovy krevních
destiček po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje složitý, ale kontinuální vztah.

Doporučení minimálního výtěžku ≥ 2,0 x 106 CD34+ buněk/kg vychází z publikovaných zkušeností o
případech, kdy bylo dosaženo přiměřené hematologické úpravy. Zdá se, že výtěžky vyšší než tento
korelují s rychlejší obnovou, nižší výtěžky korelují s pomalejší obnovou.

Zvláštní opatření u normálních dárců podstupujících mobilizaci progenitorových buněk v periferní
krvi

Mobilizace PBPC nepřináší normálním dárcům přímý klinický prospěch a má se o ní uvažovat pouze
pro potřebu alogenní transplantace kmenových buněk.

O mobilizaci PBPC se má uvažovat pouze u dárců s normálními klinickými a laboratorními kritérii
vhodnosti pro dárcovství kmenových buněk se zvláštním přihlédnutím k hematologickým hodnotám a
infekčním nemocem.

Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyla stanovena u normálních dárců ve věku do 16 let nebo nad
60 let.

Po podávání filgrastimu a po leukaferéze byla u 35% studovaných osob pozorována přechodná
trombocytopenie počet trombocytů < 50 x 109/l, který byl přičítán leukaferéze.

Jestliže je zapotřebí více než jedna leukaferéza, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem
trombocytů před leukaferézou < 100 x 109/l. Obecně se aferéza nesmí provádět při počtu trombocytů <
75 x 109/l.

Leukaferéza se nesmí provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia, nebo kteří mají poruchy
hemostázy.

Dárce, kteří dostávají G-CSF k mobilizaci PBPC, je třeba pravidelně sledovat, dokud se
hematologické ukazatele nevrátí k normě.

Zvláštní opatření u příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem
Aktuální údaje naznačují, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC a příjemcem
mohou být ve srovnání s transplantací kostní dřeně spojeny se zvýšeným rizikem akutní a chronické
reakce štěpu proti hostiteli
Zvláštní opatření u pacientů se závažnou chronickou neutropenií

Filgrastim se nesmí podávat pacientům se závažnou kongenitální neutropenií, u nichž se rozvine
leukémie nebo kteří mají známky rozvoje leukémie.

Hodnoty krevního obrazu
Mohou se vyskytovat i jiné změny krevního obrazu, včetně anémie a přechodného zvýšení progenitorů
myeloidních buněk, což vyžaduje pečlivé sledování krevního obrazu.

Transformace na leukémii nebo myelodysplastický syndrom
Je třeba věnovat zvláštní pozornost rozlišení diagnózy závažné chronické neutropenie od ostatních
poruch krvetvorby, jako je aplastická anémie, myelodysplazie a myeloidní leukémie. Před zahájením
léčby je nutno vyšetřit kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a stanovením počtu
trombocytů, vyhodnotit morfologii kostní dřeně a karyotyp.

V klinickém hodnocení pacientů se závažnou chronickou neutropenií léčených filgrastimem se s
nízkou četností vývoj byl pozorován pouze u pacientů s kongenitální neutropenií. MDS a leukémie jsou přirozené
komplikace tohoto onemocnění a jejich souvislost s terapií filgrastimem je nejistá. U podskupiny
přibližně 12 % pacientů, jejichž cytogenetické vyšetření bylo za výchozího stavu normální, byly
později při rutinním opakovaném vyšetření nalezeny abnormality včetně monosomie 7. chromozomu.
V současné době není jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů se závažnou chronickou neutropenií
predisponuje pacienty k cytogenetickým abnormalitám, k transformaci v MDS nebo leukémii.
Doporučuje se provádět morfologická a cytogenetická vyšetření kostní dřeně u pacientů v
pravidelných intervalech
Jiná zvláštní opatření
Je třeba vyloučit příčiny přechodné neutropenie, jako jsou například virové infekce.

Hematurie byla častá a u malého počtu pacientů se objevila proteinurie. Je třeba sledovat výskyt těchto
příhod pomocí pravidelného vyšetření moči.

Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a pacientů s autoimunitní neutropenií nebyly
stanoveny.

Zvláštní opatření u pacientů s infekcí HIV

Hodnoty krevního obrazu
Absolutní počet neutrofilů léčby filgrastimem. Někteří pacienti mohou na úvodní dávku filgrastimu reagovat velmi rychle a
značným zvýšením počtu neutrofilů. Doporučuje se během prvních 2 až 3 dnů podávání filgrastimu
měřit ANC denně. Potom se doporučuje měřit ANC minimálně dvakrát týdně po dobu prvních dvou
týdnů a poté v průběhu udržovací léčby jednou týdně nebo jednou za dva týdny. V průběhu
intermitentního dávkování 30 MU/den značné výkyvy v hodnotách ANC. Aby se zjistila minimální hodnota ANC neboli nadir u pacienta,
doporučuje se odebírat vzorky krve pro určení ANC bezprostředně před plánovanou dávkou filgrastimu.

Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčiv
Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané
myelosupresivními léčivými přípravky. V případě možné léčby vyššími dávkami nebo větším počtem
těchto léčivých přípravků spolu s léčbou filgrastimem může být u pacienta zvýšeno riziko vývoje
trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné sledování krevního obrazu Infekce a maligní onemocnění způsobující myelosupresi
Neutropenie může být vyvolána oportunními infekcemi infiltrujícími kostní dřeň, jako je například
komplex Mycobacterium avium, nebo malignitami infiltrujícími kostní dřeň, například lymfomem. U
pacientů se známou infiltrací kostní dřeně infekcemi nebo malignitou je potřeba kromě podávání
filgrastimu pro léčbu neutropenie zvážit vhodnou léčbu základního onemocnění. Účinky filgrastimu na
neutropenii vyvolanou infekcí nebo malignitou infiltrující kostní dřeň nebyly dostatečně stanoveny.

Všichni pacienti

Tento léčivý přípravek obsahuje 50 mg sorbitolu. Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy nesmí
být tento léčivý přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné.

U malých dětí Léčivé přípravky a musí být u této populace kontraindikovány, s výjimkou případů, kdy je podání z klinického hlediska
naprosto nezbytné a nejsou dostupné žádné alternativy léčby.

U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se
zaměřením na symptomy HIF.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní pryž může způsobovat alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost a účinnost filgrastimu podávaného týž den jako myelosupresivní cytotoxická chemoterapie
nebyly definitivně stanoveny. Vzhledem k citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na
myelosupresivní cytotoxickou chemoterapii se nedoporučuje použití filgrastimu v době 24 hodin před
chemoterapií a 24 hodin po chemoterapii. Předběžné nálezy u malého počtu pacientů léčených
současně filgrastimem a 5-fluorouracilem naznačují, že závažnost neutropenie může být zvýšena.

Možné interakce s jinými hemopoetickými růstovými faktory a cytokiny dosud nebyly v klinických
hodnoceních studovány.

Protože lithium zvyšuje uvolňování neutrofilů, je pravděpodobné, že lithium zesiluje účinek
filgrastimu. Ačkoli tato interakce nebyla dosud formálně studována, není k dispozici důkaz, že by
byla škodlivá.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání filgrastimu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. U králíků byl pozorován zvýšený výskyt ztráty embrya při
dávkách mnohonásobně vyšších než je klinická expozice a při výskytu toxicity pro matku bod 5.3
Podávání filgrastimu se v těhotenství nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se filgrastim/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro
novorozence/kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti
léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání filgrastimu.

Fertilita

Filgrastim neměl dopad na reprodukční výkon nebo fertilitu samců ani samic potkanů
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Filgrastim má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání filgrastimu se mohou
vyskytnout závratě
4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky, které se mohou během léčby filgrastimem vyskytnout, zahrnují
anafylaktickou reakci, závažné plicní nežádoucí příhody akutní dechové tísnětransformaci na myelodysplastický syndrom nebo leukémii u pacientů se závažnou chronickou
neutropenií, reakci štěpu proti hostiteli u pacientů podstupujících alogenní transplantaci kostní dřeně
nebo transplantaci progenitorových buněk z periferní krve a krizi srpkovité anémie u pacientů se
srpkovitou anémií.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou pyrexie, muskuloskeletální bolest kostí, bolest zad, artralgii, myalgii, bolest v končetinách, muskuloskeletální bolest, muskuloskeletální
bolest na hrudi, bolest krkus nádorovým onemocněním byla muskuloskeletální bolest mírná až středně těžká u 10 % pacientů
a těžká u 3 % pacientů.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Údaje v níže uvedených tabulkách popisují nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních a
spontánně. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Třída orgánového
systému dle
MedDRA
Nežádoucí účinky
Velmi časté
Časté
Méně časté
Vzácné
<1/1 000Infekce
a infestace
Sepse

Bronchitida

Infekce horních cest
dýchacích

Infekce močových
cest

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie

Anémiee
Splenomegaliea

Hemoglobin
sníženýe
Leukocytózaa

Ruptura slezinya

Srpkovitá anémie
s krizí

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita

Hypersenzitivita na
léčivou látkua

Reakce štěpu proti
hostitelib
Anafylaktická
reakce
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť
k jídlua

Zvýšená
laktátdehydrogenáza
v krvi
Hyperurikémie

Zvýšená kyselina
močová v krvi
Snížení glukózy
v krvi

Pseudodnaa
chondrokalcinóza
Poruchy objemu
tekutin
Psychiatrické
poruchy
Insomnie
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavya Závrať

Hypestezie

Parestezie

Cévní poruchy Hypertenze

Hypotenze
Venookluzivní
onemocněníd

Syndrom
kapilárního únikua

Aortitida
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Hemoptýza

Dušnost

Kašela

Orofaryngeální
bolesta, e

Epistaxe
Syndrom akutní dechové
tísněa

Respirační selhánía

Plicní edéma

Plicní krvácení

Intersticiální plicní
nemoca


Třída orgánového
systému dle
MedDRA
Nežádoucí účinky
Velmi časté
Časté
Méně časté
Vzácné
<1/1 000Plicní infiltrátya

Hypoxie
Gastrointestinální
poruchy
Průjema, e

Zvracenía, e

Nevolnosta
Bolest úst

Zácpae

Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatomegalie

Zvýšená alkalická
fosfatáza v krvi
Zvýšená
aspartátaminotransferáza

Gamaglutamyltransferáza
zvýšená

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopeciea Vyrážkaa

Erytém
Makulopapulózní
vyrážka

Kožní vaskulitidaa

Sweetův syndrom
neutrofilní
dermatózaPoruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Muskuloskeletální
bolestic
Svalové spasmy Osteoporóza Kostní
denzitometrie
snížená

Exacerbace
revmatoidní
artritidy
Poruchy ledvin a
močových cest
Dysurie

Hematurie
Proteinurie

Glomerulonefritida

Močové
abnormality
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únavaa

Zánět sliznica

Pyrexie
Bolesti na hrudníkua

Bolesta

Asteniea

Malátnoste

Periferní edéme
Reakce v místě injekce
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Transfuzní reakcee
aViz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“
bU pacientů po alogenní transplantaci kostní dřeně byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli versus Host Disease, GvHDcZahrnuje bolesti kostí, bolesti zad, bolesti kloubů, bolesti svalů, bolesti v končetinách,
muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti hrudníku, bolesti šíje
dPřípady byly pozorovány po uvedení na trh u pacientů, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně
nebo mobilizaci PBPC
eNežádoucí příhody s vyšší incidencí u pacientů léčených filgrastimem ve srovnání s pacienty, jimž
bylo podáváno placebo, a související s následky základního nádorového onemocnění nebo cytotoxické
chemoterapie

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypersenzitivita
U pacientů byly v klinických hodnoceních a po uvedení na trh hlášeny hypersenzitivní reakce, jako je
anafylaxe, vyrážka, kopřivka, angioedém, dušnost a hypotenze, vyskytující se na začátku léčby
filgrastimem nebo v jejím průběhu. Obecně byly hlášeny častěji po intravenózním podání. V
některých případech se příznaky po opětovném podání objevily znovu, což svědčí pro příčinnou
souvislost. Filgrastim by měl být trvale vysazen u pacientů, u nichž se objevily závažné alergické
reakce.

Plicní nežádoucí účinky
V klinických studiích a po uvedení na trh byly v některých případech hlášeny plicní nežádoucí účinky,
jako například intersticiální plicní nemoc, plicní edém a plicní infiltráty, v některých případech
s následným respiračním selháním nebo se syndromem akutní dechové tísně fatální
Splenomegalie a ruptura sleziny
Po podání filgrastimu byly hlášeny případy splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury
sleziny byly fatální
Syndrom kapilárního úniku
Při použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů byly hlášeny případy syndromu kapilárního
úniku. K tomu došlo obecně u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním, sepsí, pacientů, kteří
užívali větší množství chemoterapeutik nebo kteří prodělávali aferézu
Kožní vaskulitida
U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena kožní vaskulitida. Mechanismus vzniku vaskulitidy
u pacientů používajících filgrastim není znám. Kožní vaskulitida byla při dlouhodobém používání
hlášena u 2 % pacientů se závažnou chronickou neutropenií.

Leukocytóza
Po podání filgrastimu byla u 41 % normálních dárců pozorována leukocytóza >50 x 109/lu 35 % dárců
Sweetův syndrom
Byly hlášeny případy Sweetova syndromu
Pseudodna U pacientů se zhoubnými nádory léčených filgrastimem byla zaznamenána pseudodna chondrokalcinóza
Reakce štěpu proti hostiteli U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce
štěpu proti hostiteli
Pediatrická populace

Údaje získané z klinických studií s filgrastimem u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a
účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých a dětí léčených cytotoxickou chemoterapií, což
nenaznačuje žádné rozdíly ve farmakokinetice filgrastimu související s věkem. Jedinou shodně
hlášenou nežádoucí příhodou byla bolest svalů a kostí, která se neliší od zkušenosti u dospělé
populace.

Pro další posouzení použití filgrastimu u pediatrických subjektů není k dispozici dostatek údajů.

Jiné zvláštní populace

Použití u starších pacientů
Žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti nebyly pozorovány mezi subjekty nad 65 let ve
srovnání s mladšími dospělými nebyly zjištěny rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími dospělými pacienty. Nejsou k dispozici
dostatečné údaje pro vyhodnocení použití filgrastimu u starších pacientů pro jiné schválené indikace
přípravku Grastofil.

Pediatričtí pacienti se závažnou chronickou neutropenií
U pediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií, kterým byl dlouhodobě podáván
filgrastim, byly hlášeny případy snížené denzity kostní tkáně a osteoporózy.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Účinky předávkování přípravkem Grastofil nebyly stanoveny. Ukončení léčby filgrastimem obvykle
vede k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50% během 1 až 2 dní, s návratem k normálním hodnotám
během 1 až 7 dní.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulancia, faktory stimulující kolonie, ATC kód: L03AA
Grastofil je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Farmakodynamické účinky

Lidský G-CSF je glykoprotein, který reguluje produkci a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní
dřeně. Přípravek Grastofil, který obsahuje r-metHuG-CSF významné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi a mírné zvýšení monocytů. U některých pacientů se
závažnou chronickou neutropenií může filgrastim také vyvolat mírné zvýšení počtu cirkulujících
eosinofilů a bazofilů nad výchozí hodnoty; někteří z těchto pacientů mohou mít eosinofilii nebo bazofilii
již před léčením. Zvýšení počtu neutrofilů je při doporučeném dávkování závislé na dávce. Neutrofily
vytvářené v odpovědi na filgrastim mají normální nebo zvýšenou funkci, jak se ukázalo v testech
chemotaktických a fagocytárních funkcí. Po ukončení léčby filgrastimem dochází během 1 až 2 dní k
poklesu cirkulujících neutrofilů o 50% s návratem k normálním hodnotám během 1 až 7 dní.

Použití filgrastimu u pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií významně snižuje incidenci,
závažnost a trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Terapie filgrastimem významně zkracuje trvání
febrilní neutropenie, podávání antibiotik a hospitalizaci po indukční chemoterapii pro akutní
myeloidní leukémii nebo po myeloablativní léčbě s následnou transplantací kostní dřeně. Incidence
horečky a zdokumentovaných infekcí nebyla snížena v žádné z těchto skupin pacientů. Trvání horečky
u pacientů s myeloablativní terapií s následnou transplantací kostní dřeně nebylo zkráceno.

Použití filgrastimu, buď samotného, anebo po chemoterapii, mobilizuje hemopoetické kmenové buňky
do periferní krve. Tyto autologní PBPC lze odebrat a infundovat zpět po terapii vysokými dávkami
cytotoxických látek, a to buď namísto transplantace kostní dřeně, anebo jako její doplněk. Infúze
PBPC urychluje obnovu krvetvorby snížením trvání rizika krvácivých komplikací a snížením potřeby
transfuzí trombocytů. U příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem docházelo k
významně rychlejšímu hematologickému zotavení, což v porovnání s alogenní transplantací kostní
dřeně vedlo k významnému zkrácení doby do obnovy hodnot trombocytů bez podpory.

Jedna retrospektivní evropská studie hodnotící užívání G-CSF po transplantaci alogenní kostní dřeně u
pacientů s akutní leukémií naznačila při podání G-CSF zvýšené riziko reakce štěpu proti hostiteli
mezinárodní retrospektivní studii u pacientů s akutní a chronickou myeloidní leukémií nebyl prokázán
žádný vliv na riziko reakce štěpu proti hostiteli, mortalitu související s léčbou ani na mortalitu.
Metaanalýza studií alogenní transplantace, včetně výsledků 9 prospektivních randomizovaných
klinických hodnocení, 8 retrospektivních studií a 1 studie s kontrolovanými případy, nezjistila žádný
vliv na riziko akutní reakce štěpu proti hostiteli, chronické reakce štěpu proti hostiteli ani na časnou
mortalitu související s léčbou.

Relativní riziko mortality související s léčbou Publikace Délka trvání
studie
N Akutní GvHD
II. – IV.
stupně
Chronická
GvHD
TRM
Metaanalýza
1986 - 2001a 1198 1,1,0,Evropská
retrospektivní
studie 1992 - 2002b 1789 1,1,1,Mezinárodní
retrospektivní
studie 1995 - 2000b 2110 1,1,1,aAnalýza obsahuje studie zahrnující transplantaci kostní dřeně během tohoto období; některé studie
použily GM-CSF
bAnalýza zahrnuje pacienty, kteří během tohoto období obdrželi transplantaci kostní dřeně

Použití filgrastimu pro mobilizaci PBPC u normálních dárců před transplantací alogenních PBPC

U normálních dárců dávka 10 mikrogramů/kg/den podávaná subkutánně v průběhu 4-5 po sobě
následujících dnů umožňuje odběr ≥ 4 x 106 CD34+ buněk/kg příjemcovy tělesné hmotnosti od většiny
dárců po dvou leukaferézách.

Použití filgrastimu u pacientů, dětí nebo dospělých, se závažnou chronickou neutropenií kongenitální, cyklickou a idiopatickou neutropeniíneutrofilů v periferní krvi a snížení počtu infekcí a souvisejících příhod.

Použití filgrastimu u pacientů s infekcí HIV udržuje normální počty neutrofilů, což umožňuje
podávání antivirových a/nebo jiných myelosupresivních léčivých přípravků podle plánovaného
rozpisu. Nejsou důkazy o tom, že by u pacientů s infekcí HIV léčených filgrastimem byla zvýšena
replikace HIV.

Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů vykazoval G-CSF in vitro stimulační
vlastnosti na lidské endoteliální buňky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po subkutánním podání doporučených dávek se sérové koncentrace po dobu 8 až 16 hodin udržovaly
nad 10 ng/ml.

Distribuce

Distribuční objem v krvi je přibližně 150 ml/kg.

Eliminace

Bylo prokázáno, že po intravenózním i subkutánním podání se clearance filgrastimu řídí
farmakokinetikou prvního řádu. Poločas eliminace filgrastimu z krevního séra je přibližně 3,5 hodiny,
přičemž clearance je přibližně 0,6 ml/min/kg. Kontinuální infuze filgrastimu po dobu až 28 dní u
pacientů zotavujících se po autologní transplantaci kostní dřeně nevedla ke známkám akumulace léku
a poločasy eliminace byly srovnatelné.

Linearita

Mezi dávkou a sérovou koncentrací filgrastimu existuje pozitivní lineární korelace bez ohledu na to,
zda je podán intravenózně nebo subkutánně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Filgrastim byl zkoumán ve studiích toxicity po opakovaných dávkách v trvání až 1 rok, které
prokázaly změny, jež lze přisoudit očekávaným farmakologickým účinkům včetně zvyšování počtu
leukocytů, myeloidní hyperplazie v kostní dřeni, extramedulární granulopoezy a zvětšení sleziny.
Všechny tyto změny byly po ukončení léčby reverzibilní.

Účinky filgrastimu na prenatální vývoj byly sledovány u potkanů a králíků. Intravenózní podání
filgrastimu králíkům zvýšení počtu samovolných abortů a postimplantačních ztrát; pozorováno bylo rovněž snížení počtu
živých zvířat ve vrhu a nižší hmotnost plodu.

Srovnatelné nálezy a zvýšený výskyt malformací plodu byly zaznamenány na základě hlášení u jiného
přípravku obsahujícího filgrastim podobného přípravku Grastofil při dávce 100 μg/kg/den, což je
dávka toxická pro matku, odpovídající přibližně 50-90násobku systémové expozice pozorované
u pacientů léčených klinickou dávkou 5 μg/kg/den. Dávka bez pozorovaného nežádoucího účinku na
embryo-fetální toxicitu činila v této studii 10 μg/kg/den, což odpovídá přibližně 3-5násobku
systémové expozice pozorované u pacientů léčených klinickou dávkou.

U březích samic potkanů nebyla při dávkách až 575 μg/kg/den pozorována žádná mateřská ani fetální
toxicita. Potomci potkanů. jimž byl podáván filgrastim během perinatálního a laktačního období,
vykazovali opoždění externí diferenciace a zpomalení růstu míru přežití
U filgrastimu nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic potkanů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Ledová kyselina octová
Hydroxid sodný
Sorbitol Polysorbát Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Naředěný filgrastim se může adsorbovat na sklo a plasty.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita při používání naředěných roztoků připravených pro
injekci/infuzi po dobu 24 hodin při teplotách 2 °C až 8 °C. Z mikrobiologického hlediska je třeba
použít roztok ihned. Pokud není přípravek okamžitě použit, je za časové intervaly při uchovávání
naředěných roztoků a podmínky před použitím odpovědný uživatel. Za normálních okolností nesmí
být překročena doba 24 hodin při teplotách 2 °C až 8 °C, pokud nebylo ředění prováděno za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce
Uchovávejte injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Pokud omylem dojde k jednorázovému vystavení teplotám pod bodem mrazu, není stabilita přípravku
Grastofil nepříznivě ovlivněna. Jestliže expozice trvala déle než 24 hodin nebo přípravek Grastofil více
než jednou zmrznul, nesmí být používán.

Během doby použitelnosti přípravku a pro účely ambulantního použití může pacient přípravek
Grastofil vyjmout z chladničky a uchovávat jej při pokojové teplotě délce až 15 dní. Na konci tohoto období nesmí být přípravek vrácen do chladničky a musí být
zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Předplněná injekční stříkačka ze skla typu I s trvale nasazenou jehlou z nerezové oceli, na těle
stříkačky vytištěná stupnice 1/40 od 0,1 ml až do 1 ml. Chránič jehly nasazený na předplněné injekční
stříkačce obsahuje přírodní pryž
Velikost balení: Krabičky obsahují 1 nebo 5 předplněných injekčních stříkaček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokud je třeba, může se Grastofil naředit 5% žádném případě se nedoporučuje ředit na konečnou koncentraci méně než 0,2 MU/ml
Roztok je třeba před použitím prohlédnout. Použít lze pouze čirý roztok bez částic. Netřepte.

Pro pacienty léčené filgrastimem zředěným na koncentrace nižší než 1,5 MU/ml je třeba přidat lidský sérový albumin mg/ml. Příklad: V konečném objemu 20 ml, který má být podán injekcí, by celkové dávky
filgrastimu nižší než 30 MU Grastofil neobsahuje žádné konzervační látky. Vzhledem k možnému riziku mikrobiální kontaminace
jsou Grastofilem předplněné injekční stříkačky určeny pouze k jednorázovému použití.
Pokud je naředěn v 5% roztoku glukózy, je Grastofil kompatibilní se sklem a s různými plasty včetně
polyvinylchloridu, polyolefinu
Likvidace

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/13/EU/1/13/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. října Datum posledního prodloužení registrace: 4. října

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Grastofil 48 MU/0,5 ml, injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ


Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje filgrastimum 48 milionů jednotek
Filgrastim je rekombinantní methionyl faktoru stimulujícího kolonie lidských granulocytů
produkovaný v Escherichia coli
Pomocná látka se známým účinkem
Jeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok.

Čirý bezbarvý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Grastofil je indikován ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní
neutropenie u pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové
onemocnění zkrácení doby trvání neutropenie u pacientů podstupujících myeloablativní léčbu následovanou
transplantací kostní dřeně, u kterých je zvažováno zvýšeně riziko těžké prolongované neutropenie.

Bezpečnost a účinnost přípravku Grastofil jsou podobné u dospělých a dětí léčených cytotoxickou
chemoterapií.

Přípravek Grastofil je indikován k mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve
Dlouhodobé podávání přípravku Grastofil je indikováno ke zvýšení počtu neutrofilů a snížení četnosti
výskytu a doby trvání infekčních komplikací u dětí nebo dospělých s těžkou kongenitální, cyklickou
nebo idiopatickou neutropenií, kteří mají absolutní počet neutrofilů nebo recidivující infekce v anamnéze..

Přípravek Grastofil je určen k léčbě perzistentní neutropenie pokročilou formou HIV infekce pro snížení rizika bakteriálních infekcí v případě, kdy nejsou vhodné
jiné možnosti léčby neutropenie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Grastofil smí být prováděna pouze ve spolupráci s onkologickým centrem, které má
zkušenosti s léčbou faktorem stimulujícím kolonie granulocytů které má potřebné diagnostické vybavení. Procedury mobilizace a aferézy je třeba provádět ve
spolupráci s onkologicko-hematologickým centrem, které má v tomto oboru přijatelné zkušenosti a
které umí správně provádět monitorování hemopoetických progenitorových buněk.

Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie

Dávkování

Doporučená dávka Grastofilu je 0,5 MU/kg/den Grastofil má být podána nejdříve 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. V randomizovaných
klinických hodnoceních byla používána podkožní dávka 230 mikrogramů/m2/den 8,4 mikrogramů/kg/den
Každodenní podávání přípravku Grastofil má pokračovat, dokud není překročena doba očekávaného
nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů rozmezí. Po obvykle používané chemoterapii solidních tumorů, lymfomů a lymfoidních leukémií je
očekávaná doba trvání léčby, potřebná pro splnění těchto kritérií, až 14 dní. Po indukční a
konsolidační léčbě akutní myeloidní leukémie může být trvání léčby podstatně delší závislosti na typu, dávce a schématu podávání použité cytotoxické chemoterapie.

U pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií lze v typickém případě pozorovat přechodný vzestup
počtu neutrofilů za 1-2 dny po zahájení terapie Grastofilem. Pro setrvalou terapeutickou odpověď se
však podávání přípravku Grastofil nemá ukončit dříve, než je překonán očekávaný nadir neutrofilů a
než se počet neutrofilů vrátí do normálního rozmezí. Předčasné přerušení terapie přípravkem Grastofil
před dobou očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů se nedoporučuje.

Způsob podání

Grastofil lze podávat denně jako subkutánní injekci nebo denně jako 30 minutovou intravenózní infuzi
ředěnou 5% roztokem glukózy podání. Studie s podáním jedné dávky naznačuje, že při intravenózním podání se může zkrátit trvání
účinku. Klinický význam tohoto nálezu pro podávání více dávek není jasný. Volba způsobu podání by
měla záležet na individuálních klinických okolnostech.

Pacienti léčení myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně

Dávkování

Doporučená počáteční dávka přípravku Grastofil je 1,0 MU/kg/den dávka Grastofilu má být podávána nejméně 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a alespoň 24 hodin
po injekci/infuzi kostní dřeně.

Po překonání nadiru neutrofilů je třeba vytitrovat denní dávku Grastofilu v závislosti na odpovědi
neutrofilů takto:

Absolutní počet neutrofilů ANC > 1,0 x 109/l po dobu 3 po sobě
následujících dní
Snížit na 0,5 MU/kg/den Poté, jestliže ANC zůstává > 1 x 109/l po
další 3 po sobě následující dni
Ukončit podávání Grastofilu
Jestliže ANC v průběhu léčby poklesne na < 1,0 x 109/l, znovu zvyšte dávku Grastofilu podle
výše uvedeného postupu.
ANC = absolutní počet neutrofilů

Způsob podání

Grastofil lze podávat jako 30minutovou nebo 24hodinovou intravenózní injekci/infuzi či jako
kontinuální 24hodinovou subkutánní injekci/infuzi. Přípravek Grastofil se má naředit 20 ml 5%
roztoku glukózy
K mobilizaci progenitorových buněk v periferní krvi myelosupresivní nebo myeloablativní léčbu, následovanou autologní transplantací PBPC

Dávkování

Doporučená dávka samostatně podávaného Grastofilu k mobilizaci PBPC je 1,0 MU/kg/den
nebo dvě leukaferézy 5 a 6 den, což často dostačuje. Někdy mohou být nutné další leukaferézy.
Přípravek Grastofil by měl být podáván až do poslední leukaferézy.

Doporučená dávka přípravku Grastofil k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii je
0,5 MU/kg/den doby, kdy již je překročen očekávaný nadir neutrofilů a kdy se počet neutrofilů navrátil do normálního
rozmezí. Leukaferézu je třeba provádět v období, kdy se ANC zvyšuje z < 0,5 x 109/l na > 5,0 x 109/l.
U pacientů, kteří nepodstoupili extenzivní chemoterapii, často dostačuje jediná leukaferéza. Někdy se
doporučují další leukaferézy.

Způsob podání

Grastofil k mobilizaci PBPC při použití samostatně podávaného Grastofilu
Přípravek Grastofil lze podávat jako 24hodinovou subkutánní kontinuální infuzi nebo subkutánní
injekci. Pro injekci/infuzi se má Grastofil naředit 20 ml 5% roztok glukózy
Grastofil k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii
Přípravek Grastofil se má podávat subkutánní injekcí.

K mobilizaci PBPC - normální dárci před alogenní transplantací PBPC

Dávkování

K mobilizaci PBPC u normálních dárců se přípravek Grastofil podává v dávce 1,0 MU/kg/den
příjemce.

Způsob podání

Přípravek Grastofil se má podávat subkutánní injekcí.

Pacienti se závažnou chronickou neutropenií
Dávkování

Kongenitální neutropenie: Doporučená počáteční dávka je 1,2 MU/kg/den podaných jednorázově nebo rozděleně. Idiopatická nebo cyklická neutropenie: Doporučená počáteční
dávka je 0,5 MU/kg/den
Úprava dávkování: Přípravek Grastofil by měl být podáván denně subkutánní injekcí, dokud počet
neutrofilů nedosáhne hodnoty více než 1,5 x 109/l a dokud na těchto hodnotách nemůže být udržen. Po
dosažení odpovědi je třeba stanovit nejnižší účinnou dávku k udržení tohoto počtu neutrofilů. Pro
udržení přiměřeného počtu neutrofilů je nutné dlouhodobé každodenní podávání. Po jednom až dvou
týdnech léčby se počáteční dávka může zdvojnásobit nebo snížit na polovinu v závislosti na
pacientově odpovědi. Pak lze dávku individuálně upravovat každé 1-2 týdny tak, aby se udržel
průměrný počet neutrofilů mezi 1,5 x 109/l a 10 x 109/l. Rychlejší zvyšování dávky lze zvážit u
pacientů s těžkými infekcemi. V klinických studiích 97% pacientů, kteří na léčbu reagovali, dosáhlo
kompletní odpovědi při dávkách ≤ 2,4 MU/kg/den podávání Grastofilu v dávkách vyšších než 2,4 MU/kg/den závažnou chronickou neutropenií nebyla stanovena.

Způsob podání

Kongenitální, idiopatická nebo cyklická neutropenie: Grastofil se má podávat subkutánní injekcí.

Pacienti s infekcí HIV

Dávkování

Pro dosažení zvratu neutropenie
Doporučená počáteční dávka Grastofilu je 0,1 MU/kg/den maxima 0,4 MU/kg/den dokud nemůže být tento počet zachován odpovídalo na tyto dávky a dosáhlo reverze neutropenie v mediánu 2 dní.

U malého počtu pacientů
Pro udržení normálních počtů neutrofilů
Po dosažení zvratu neutropenie je třeba stanovit minimální účinnou dávku pro udržení normálního
počtu neutrofilů. Doporučuje se úprava počáteční dávky na podávání dávky 30 MU/den udržení počtu neutrofilů na úrovni > 2,0 x 109/l. V klinických studiích byla nutná dávka 30 MU/den
dávkování 3 dny v týdnu. Pro udržení ANC > 2,0 x 109/l může být potřebné dlouhodobé podávání.

Způsob podání

Reverzibilní neutropenie nebo udržování normálního počtu neutrofilů: Přípravek Grastofil se má
podávat subkutánní injekcí.

Zvláštní populace pacientů

Starší pacienti
Klinické studie s filgrastimem se sice zúčastnil menší počet pacientů v pokročilém věku, ale zvláštní
studie nebyly provedeny v této skupině, a proto nemohou být stanovena žádná specifická doporučení
pro dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin/jater
Studie filgrastimu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater ukazují, že filgrastim
vykazuje podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil jako u normálních jedinců. Za těchto
okolností není nutná úprava dávek.

Použití u pediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií a nádorovým onemocněním
Šedesát pět procent pacientů léčených v programu klinického hodnocení při závažné chronické
neutropenii bylo mladších než 18 let. V této věkové skupině, která zahrnovala většinu pacientů
s kongenitální neutropenií, byla účinnost léčby zřejmá. Mezi profily bezpečnosti u pediatrických
pacientů léčených pro závažnou chronickou neutropenii nebyly zaznamenány žádné rozdíly.

Údaje získané z klinických studií u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost
filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí a dospívajících léčených cytotoxickou
chemoterapií.

Doporučená dávka u pediatrických pacientů je stejná jako u dospělých léčených myelosupresivní
cytotoxickou chemoterapií.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dohledatelnost

Ke zlepšení dohledatelnosti biologických léčivých přípravků je zapotřebí zřetelně zaznamenat název
a číslo šarže podaného léčivého přípravku.

Zvláštní upozornění a opatření v rámci všech indikací

Hypersenzitivita
U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena hypersenzitivita včetně anafylaktických reakcí, a to při
úvodní nebo následné léčbě. U pacientů s klinicky významnou hypersenzitivitou musí být podávání
filgrastimu trvale ukončeno. Filgrastim nesmí být podáván pacientům s hypersenzitivitou na filgrastim
nebo pegfilgrastim v anamnéze.

Plicní nežádoucí účinky
Po podání G-CSF byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, zejména intersticiální plicní onemocnění. U
pacientů s nedávným výskytem plicních infiltrátů nebo pneumonie v anamnéze může být riziko vyšší.
Vznik známek plicního onemocnění, jako jsou kašel, horečka a dušnost, spolu s rentgenologickým
nálezem plicních infiltrátů a zhoršením plicních funkcí mohou být prvními známkami syndromu
akutní dechové tísně přerušit a zahájit vhodnou terapii.

Glomerulonefritida
U pacientů, jimž byl podáván filgrastim nebo pegfilgrastim, byla hlášena glomerulonefritida. Po
snížení dávky nebo ukončení podávání filgrastimu nebo pegfilgrastimu se ale případy
glomerulonefritidy obecně upravily. Doporučuje se monitorování stavu prostřednictvím vyšetření
moči.

Syndrom kapilárního úniku
Syndrom kapilárního úniku, který může být v případě pozdní léčby život ohrožující, byl pozorován po
podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, a je charakterizován hypotenzí, hypoalbuminémií,
otokem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se objeví příznaky syndromu kapilárního úniku musí
být pečlivě sledováni a musí přijímat standardní protišoková opatření, která mohou zahrnovat potřebu
intenzivní péče
Splenomegalie a ruptura sleziny
Po podání filgrastimu byly hlášeny obecně asymptomatické případy splenomegalie a ruptury sleziny
u pacientů a normálních dárců. Některé případy ruptury sleziny byly smrtelné. Proto je nutno pečlivě
sledovat velikost sleziny hlásí bolesti v levém nadbřišku nebo v horní části levého ramena, je třeba pomýšlet na diagnózu
ruptury sleziny. Bylo zjištěno, že snížení dávek filgrastimu zpomalilo nebo zastavilo progresi
zvětšování sleziny u pacientů se závažnou chronickou neutropenií; u 3 % pacientů byla nutná
splenektomie.

Růst maligních buněk
Faktor stimulující kolonie granulocytů může podporovat růst myeloidních buněk in vitro a podobné
účinky lze pozorovat i u některých nemyeloidních buněk in vitro.

Myelodysplastický syndrom a chronická myeloidní leukémie
Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo
s chronickou myeloidní leukémií nebyly stanoveny. Filgrastim v těchto případech proto není indikován.
Zvláštní pozornost je třeba věnovat rozlišení diagnózy blastické transformace chronické myeloidní
leukémie od akutní myeloidní leukémie.

Akutní myeloidní leukémie
Protože údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární akutní myeloidní leukémií jsou omezené, je třeba filgrastim těmto pacientům podávat s opatrností. Bezpečnost a účinnost
podávání filgrastimu u pacientů s de novo akutní myeloidní leukémií ve věku <55 let s příznivými
cytogenetickými parametry [t
Trombocytopenie
U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena trombocytopenie. Počet trombocytů je třeba pečlivě
sledovat, zejména v průběhu několika prvních týdnů léčby filgrastimem. Je třeba zvážit dočasné
přerušení léčby nebo snížení dávky filgrastimu u pacientů se závažnou chronickou neutropenií, u nichž
se vyvinula trombocytopenie
Leukocytóza
Počty bílých krvinek 100 x 109/l nebo vyšší byly pozorovány u méně než 5% pacientů s nádorovým
onemocněním léčených filgrastimem v dávkách vyšších než 0,3 MU/kg/den Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo přičíst tomuto stupni
leukocytózy. Se zřetelem k možným rizikům spojeným se závažnou leukocytózou je však třeba v
průběhu terapie filgrastimem počet leukocytů v pravidelných intervalech sledovat. Jestliže počty
leukocytů převýší hodnotu 50 x 109/l po očekávaném nadiru, je nutno léčbu filgrastimem okamžitě
přerušit. Při podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je třeba podávání filgrastimu přerušit nebo snížit
dávkování, jestliže počty leukocytů vystoupí nad > 70 x 109/l.

Imunogenicita
Jako u všech terapeutických proteinů existuje i zde potenciál pro vznik imunogenicity. Rychlost
tvorby protilátek proti filgrastimu je obecně nízká. Vazebné protilátky sice vznikají, jak se u všech
biologických přípravků předpokládá, avšak v současné době nejsou spojovány s neutralizační
aktivitou.

Aortitida
Aortitida byla hlášena po podání hormonu G-CSF zdravým osobám i pacientům trpícím nádorovým
onemocněním. Mezi pozorované příznaky patřila horečka, bolest břicha, malátnost, bolest zad a
zvýšené zánětlivé markery aortitida diagnostikována počítačovou tomografií a po vysazení hormonu G-CSF obvykle odezněla.
Viz také bod 4.8.

Zvláštní upozornění a opatření související s komorbiditami

Zvláštní opatření při nosičství genu pro srpkovitou anémii a při srpkovité anémii
U pacientů s nosičstvím genu pro srpkovitou anémii nebo se srpkovitou anémií byly hlášeny při
používání filgrastimu krize srpkovité anémie, v některých případech fatální. Při předepisování
filgrastimu u pacientů s nosičstvím genu pro srpkovitou anémii nebo se srpkovitou anémií by lékaři
měli postupovat opatrně.

Osteoporóza
Monitorování kostní denzity může být indikováno u pacientů se základními osteoporotickými
chorobami kostí, kteří jsou kontinuálně léčeni filgrastimem déle než 6 měsíců.

Zvláštní opatření u pacientů s nádorovým onemocněním

Filgrastim nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec zavedených
režimů dávkování.

Rizika spojená se zvýšenými dávkami chemoterapie
Zvláštní opatrnosti je třeba při léčení pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, protože zlepšení
výsledků léčby nádorů nebylo prokázáno a zvýšené dávky chemoterapeutických léčivých přípravků
mohou vést ke zvýšeným projevům toxicity, včetně toxických účinků na srdce a plíce a účinků
neurologických a dermatologických chemoterapeutických léčivých přípravků
Vliv chemoterapie na erytrocyty a krevní trombocyty
Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní
chemoterapií. V případě možné léčby vyššími dávkami chemoterapeutik předepsaném léčebném schématuDoporučuje se pravidelně kontrolovat počet trombocytů a hematokrit. Zvláštní pozornost je třeba
věnovat podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik, o nichž je známo, že
způsobují těžkou trombocytopenii.

Bylo prokázáno, že použití filgrastimem mobilizovaných PBPC snižuje stupeň a dobu trvání
trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii.

Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukémie u pacientů s karcinomem prsu a plic
V rámci postmarketingové observační studie byl pegfilgrastim, alternativního léku G-CSF, ve spojení s
chemoterapií a/nebo radioterapií spojen s rozvojem myelodysplastického syndromu myeloidní leukémie MDS/AML nebyla pozorována. Nicméně pacienti s karcinomem prsu a plic mají být sledovány z hlediska
známek a příznaků MDS/AML.

Jiná zvláštní opatření
Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženými počty myeloidních progenitorových buněk
nebyly studovány. Filgrastim primárně působí na prekurzory neutrofilů, takže se jeho účinek projeví
zvýšením počtu neutrofilů. Proto u pacientů se sníženým počtem prekurzorů může být odpověď
neutrofilů slabší s kostní dření infiltrovanou tumorem
Občas byly u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapeutik následovanými transplantací
hlášeny cévní poruchy včetně venookluzivního onemocnění a poruchy objemu tekutin.

U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce
štěpu proti hostiteli
Zvýšení hematopoetické aktivity kostní dřeně v odpovědi na léčbu růstovým faktorem bylo spojeno s
přechodnými abnormálními nálezy při kostních skenech. To je třeba zvážit při interpretaci výsledků
zobrazovacích vyšetření kostí.

Zvláštní opatření u pacientů podstupujících mobilizaci PBPC

Mobilizace
Nejsou k dispozici žádná prospektivně randomizovaná srovnání dvou doporučených metod mobilizace
pacientů. Vzhledem ke stupni proměnlivosti mezi jednotlivými pacienty a laboratorními vyšetřeními
buněk CD34+ je přímé srovnání mezi různými studiemi obtížné. Proto je obtížné doporučit optimální
metodu. O výběru metody mobilizace je nutno uvažovat v souvislosti s celkovými cíli léčby u
jednotlivých pacientů.

Předchozí expozice cytotoxickým látkám
U pacientů, kteří podstoupili velmi extenzivní myelosupresivní terapii, nemusí být mobilizace PBPC
dostatečná k dosažení doporučovaného minimálního výtěžku zrychlení obnovy krevních destiček na stejnou úroveň.

Některé cytotoxické látky vykazují obzvláštní toxicitu vůči hemopoetickým progenitorovým buňkám a
mohou nepříznivě ovlivnit mobilizaci progenitorových buněk. Pokud jsou látky, jako např. melfalan,
karmustin buněk, mohou výtěžek progenitorových buněk snížit. Ukázalo se však, že podávání melfalanu,
karboplatiny nebo karmustinu progenitorových buněk. Jestliže se předpokládá, že bude provedena transplantace progenitorových
buněk z periferní krve, doporučuje se naplánovat mobilizaci kmenových buněk v časné fázi léčebného
schématu pacienta. Zvláštní pozornost je potřeba věnovat počtu progenitorových buněk
mobilizovaných u těchto pacientů před nasazením vysokých dávek chemoterapeutik. Jestliže výtěžky
nejsou přiměřené podle kritérií uvedených výše, je třeba uvažovat o alternativních způsobech léčby
nevyžadujících podporu progenitorových buněk.

Hodnocení výtěžků progenitorových buněk
Při hodnocení počtu progenitorových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je třeba
věnovat zvláštní pozornost metodě kvantifikace. Výsledky stanovení počtu buněk CD34+ pomocí
průtokové cytometrie jsou rozdílné v závislosti na přesnosti použité metodologie, a proto je třeba
interpretovat opatrně doporučení ohledně jejich počtů, vycházejících ze studií provedených jinými
laboratořemi.

Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných buněk CD34+ a rychlostí obnovy krevních
destiček po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje složitý, ale kontinuální vztah.

Doporučení minimálního výtěžku ≥ 2,0 x 106 CD34+ buněk/kg vychází z publikovaných zkušeností o
případech, kdy bylo dosaženo přiměřené hematologické úpravy. Zdá se, že výtěžky vyšší než tento
korelují s rychlejší obnovou, nižší výtěžky korelují s pomalejší obnovou.

Zvláštní opatření u normálních dárců podstupujících mobilizaci progenitorových buněk v periferní
krvi

Mobilizace PBPC nepřináší normálním dárcům přímý klinický prospěch a má se o ní uvažovat pouze
pro potřebu alogenní transplantace kmenových buněk.

O mobilizaci PBPC se má uvažovat pouze u dárců s normálními klinickými a laboratorními kritérii
vhodnosti pro dárcovství kmenových buněk se zvláštním přihlédnutím k hematologickým hodnotám a
infekčním nemocem.

Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyla stanovena u normálních dárců ve věku do 16 let nebo nad
60 let.

Po podávání filgrastimu a po leukaferéze byla u 35% studovaných osob pozorována přechodná
trombocytopenie počet trombocytů < 50 x 109/l, který byl přičítán leukaferéze.

Jestliže je zapotřebí více než jedna leukaferéza, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem
trombocytů před leukaferézou < 100 x 109/l. Obecně se aferéza nesmí provádět při počtu trombocytů <
75 x 109/l.

Leukaferéza se nesmí provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia, nebo kteří mají poruchy
hemostázy.

Dárce, kteří dostávají G-CSF k mobilizaci PBPC, je třeba pravidelně sledovat, dokud se
hematologické ukazatele nevrátí k normě.

Zvláštní opatření u příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem
Aktuální údaje naznačují, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC a příjemcem
mohou být ve srovnání s transplantací kostní dřeně spojeny se zvýšeným rizikem akutní a chronické
reakce štěpu proti hostiteli
Zvláštní opatření u pacientů se závažnou chronickou neutropenií

Filgrastim se nesmí podávat pacientům se závažnou kongenitální neutropenií, u nichž se rozvine
leukémie nebo kteří mají známky rozvoje leukémie.

Hodnoty krevního obrazu
Mohou se vyskytovat i jiné změny krevního obrazu, včetně anémie a přechodného zvýšení progenitorů
myeloidních buněk, což vyžaduje pečlivé sledování krevního obrazu.

Transformace na leukémii nebo myelodysplastický syndrom
Je třeba věnovat zvláštní pozornost rozlišení diagnózy závažné chronické neutropenie od ostatních
poruch krvetvorby, jako je aplastická anémie, myelodysplazie a myeloidní leukémie. Před zahájením
léčby je nutno vyšetřit kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a stanovením počtu
trombocytů, vyhodnotit morfologii kostní dřeně a karyotyp.

V klinickém hodnocení pacientů se závažnou chronickou neutropenií léčených filgrastimem se s
nízkou četností vývoj byl pozorován pouze u pacientů s kongenitální neutropenií. MDS a leukémie jsou přirozené
komplikace tohoto onemocnění a jejich souvislost s terapií filgrastimem je nejistá. U podskupiny
přibližně 12 % pacientů, jejichž cytogenetické vyšetření bylo za výchozího stavu normální, byly
později při rutinním opakovaném vyšetření nalezeny abnormality včetně monosomie 7. chromozomu.
V současné době není jasné, zda dlouhodobá léčba pacientů se závažnou chronickou neutropenií
predisponuje pacienty k cytogenetickým abnormalitám, k transformaci v MDS nebo leukémii.
Doporučuje se provádět morfologická a cytogenetická vyšetření kostní dřeně u pacientů v
pravidelných intervalech
Jiná zvláštní opatření
Je třeba vyloučit příčiny přechodné neutropenie, jako jsou například virové infekce.

Hematurie byla častá a u malého počtu pacientů se objevila proteinurie. Je třeba sledovat výskyt těchto
příhod pomocí pravidelného vyšetření moči.

Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a pacientů s autoimunitní neutropenií nebyly
stanoveny.

Zvláštní opatření u pacientů s infekcí HIV

Hodnoty krevního obrazu
Absolutní počet neutrofilů léčby filgrastimem. Někteří pacienti mohou na úvodní dávku filgrastimu reagovat velmi rychle a
značným zvýšením počtu neutrofilů. Doporučuje se během prvních 2 až 3 dnů podávání filgrastimu
měřit ANC denně. Potom se doporučuje měřit ANC minimálně dvakrát týdně po dobu prvních dvou
týdnů a poté v průběhu udržovací léčby jednou týdně nebo jednou za dva týdny. V průběhu
intermitentního dávkování 30 MU/den značné výkyvy v hodnotách ANC. Aby se zjistila minimální hodnota ANC neboli nadir u pacienta,
doporučuje se odebírat vzorky krve pro určení ANC bezprostředně před plánovanou dávkou filgrastimu.

Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčiv
Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané
myelosupresivními léčivými přípravky. V případě možné léčby vyššími dávkami nebo větším počtem
těchto léčivých přípravků spolu s léčbou filgrastimem může být u pacienta zvýšeno riziko vývoje
trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné sledování krevního obrazu
Infekce a maligní onemocnění způsobující myelosupresi
Neutropenie může být vyvolána oportunními infekcemi infiltrujícími kostní dřeň, jako je například
komplex Mycobacterium avium, nebo malignitami infiltrujícími kostní dřeň, například lymfomem. U
pacientů se známou infiltrací kostní dřeně infekcemi nebo malignitou je potřeba kromě podávání
filgrastimu pro léčbu neutropenie zvážit vhodnou léčbu základního onemocnění. Účinky filgrastimu na
neutropenii vyvolanou infekcí nebo malignitou infiltrující kostní dřeň nebyly dostatečně stanoveny.

Všichni pacienti

Tento léčivý přípravek obsahuje 50 mg sorbitolu. Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy nesmí
být tento léčivý přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné.

U malých dětí Léčivé přípravky a musí být u této populace kontraindikovány, s výjimkou případů, kdy je podání z klinického hlediska
naprosto nezbytné a nejsou dostupné žádné alternativy léčby.

U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se
zaměřením na symptomy HIF.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní pryž může způsobovat alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost a účinnost filgrastimu podávaného týž den jako myelosupresivní cytotoxická chemoterapie
nebyly definitivně stanoveny. Vzhledem k citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na
myelosupresivní cytotoxickou chemoterapii se nedoporučuje použití filgrastimu v době 24 hodin před
chemoterapií a 24 hodin po chemoterapii. Předběžné nálezy u malého počtu pacientů léčených
současně filgrastimem a 5-fluorouracilem naznačují, že závažnost neutropenie může být zvýšena.

Možné interakce s jinými hemopoetickými růstovými faktory a cytokiny dosud nebyly v klinických
hodnoceních studovány.

Protože lithium zvyšuje uvolňování neutrofilů, je pravděpodobné, že lithium zesiluje účinek
filgrastimu. Ačkoli tato interakce nebyla dosud formálně studována, není k dispozici důkaz, že by
byla škodlivá.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání filgrastimu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. U králíků byl pozorován zvýšený výskyt ztráty embrya při
dávkách mnohonásobně vyšších než je klinická expozice a při výskytu toxicity pro matku bod 5.3
Podávání filgrastimu se v těhotenství nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se filgrastim/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro
novorozence/kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti
léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání filgrastimu.

Fertilita

Filgrastim neměl dopad na reprodukční výkon nebo fertilitu samců ani samic potkanů
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Filgrastim má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání filgrastimu se mohou
vyskytnout závratě
4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky, které se mohou během léčby filgrastimem vyskytnout, zahrnují
anafylaktickou reakci, závažné plicní nežádoucí příhody akutní dechové tísnětransformaci na myelodysplastický syndrom nebo leukémii u pacientů se závažnou chronickou
neutropenií, reakci štěpu proti hostiteli u pacientů podstupujících alogenní transplantaci kostní dřeně
nebo transplantaci progenitorových buněk z periferní krve a krizi srpkovité anémie u pacientů se
srpkovitou anémií.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou pyrexie, muskuloskeletální bolest kostí, bolest zad, artralgii, myalgii, bolest v končetinách, muskuloskeletální bolest, muskuloskeletální
bolest na hrudi, bolest krkus nádorovým onemocněním byla muskuloskeletální bolest mírná až středně těžká u 10 % pacientů
a těžká u 3 % pacientů.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Údaje v níže uvedených tabulkách popisují nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních a
spontánně. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánového
systému dle
MedDRA
Nežádoucí účinky
Velmi časté
Časté
Méně časté
Vzácné
<1/1 000Infekce
a infestace
Sepse

Bronchitida

Infekce horních cest
dýchacích

Infekce močových
cest

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie

Anémiee
Splenomegaliea

Hemoglobin
sníženýe
Leukocytózaa

Ruptura slezinya

Srpkovitá anémie
s krizí
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita

Hypersenzitivita na
léčivou látkua

Reakce štěpu proti
hostitelib
Anafylaktická
reakce
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť
k jídlua

Zvýšená
laktátdehydrogenáza
v krvi

Hyperurikémie

Zvýšená kyselina
močová v krvi
Snížení glukózy
v krvi

Pseudodnaa
chondrokalcinóza
Poruchy objemu
tekutin
Psychiatrické
poruchy
Insomnie
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavya Závrať

Hypestezie

Parestezie

Cévní poruchy Hypertenze

Hypotenze
Venookluzivní
onemocněníd

Syndrom
kapilárního únikua

Aortitida
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Hemoptýza

Dušnost

Kašela

Orofaryngeální
bolesta, e

Epistaxe
Syndrom akutní dechové
tísněa

Respirační selhánía

Plicní edéma

Plicní krvácení

Intersticiální plicní
nemoca

Plicní infiltrátya

Třída orgánového
systému dle
MedDRA
Nežádoucí účinky
Velmi časté
Časté
Méně časté
Vzácné
<1/1 000
Hypoxie
Gastrointestinální
poruchy
Průjema, e

Zvracenía, e

Nevolnosta
Bolest úst

Zácpae

Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatomegalie

Zvýšená alkalická
fosfatáza v krvi
Zvýšená
aspartátaminotransferáza

Gamaglutamyltransferáza
zvýšená

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopeciea Vyrážkaa

Erytém
Makulopapulózní
vyrážka

Kožní vaskulitidaa

Sweetův syndrom
neutrofilní
dermatózaPoruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Muskuloskeletální
bolestic
Svalové spasmy Osteoporóza Kostní
denzitometrie
snížená

Exacerbace
revmatoidní
artritidy
Poruchy ledvin a
močových cest
Dysurie

Hematurie
Proteinurie

Glomerulonefritida

Močové
abnormality
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únavaa

Zánět sliznica

Pyrexie
Bolesti na hrudníkua

Bolesta

Asteniea

Malátnoste

Periferní edéme
Reakce v místě injekce
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Transfuzní reakcee
aViz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“
bU pacientů po alogenní transplantaci kostní dřeně byly hlášeny reakce štěpu proti hostiteli versus Host Disease, GvHDcZahrnuje bolesti kostí, bolesti zad, bolesti kloubů, bolesti svalů, bolesti v končetinách,
muskuloskeletální bolesti, muskuloskeletální bolesti hrudníku,bolesti šíje
dPřípady byly pozorovány po uvedení na trh u pacientů, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně
nebo mobilizaci PBPC
eNežádoucí příhody s vyšší incidencí u pacientů léčených filgrastimem ve srovnání s pacienty, jimž
bylo podáváno placebo, a související s následky základního nádorového onemocnění nebo cytotoxické
chemoterapie


Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypersenzitivita
U pacientů byly v klinických hodnoceních a po uvedení na trh hlášeny hypersenzitivní reakce, jako je
anafylaxe, vyrážka, kopřivka, angioedém, dušnost a hypotenze, vyskytující se na začátku léčby
filgrastimem nebo v jejím průběhu. Obecně byly hlášeny častěji po intravenózním podání. V
některých případech se příznaky po opětovném podání objevily znovu, což svědčí pro příčinnou
souvislost. Filgrastim by měl být trvale vysazen u pacientů, u nichž se objevily závažné alergické
reakce.

Plicní nežádoucí účinky
V klinických studiích a po uvedení na trh byly v některých případech hlášeny plicní nežádoucí účinky,
jako například intersticiální plicní nemoc, plicní edém a plicní infiltráty, v některých případech
s následným respiračním selháním nebo se syndromem akutní dechové tísně fatální
Splenomegalie a ruptura sleziny
Po podání filgrastimu byly hlášeny případy splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury
sleziny byly fatální
Syndrom kapilárního úniku
Při použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů byly hlášeny případy syndromu kapilárního
úniku. K tomu došlo obecně u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním, sepsí, pacientů, kteří
užívali větší množství chemoterapeutik nebo kteří prodělávali aferézu
Kožní vaskulitida
U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena kožní vaskulitida. Mechanismus vzniku vaskulitidy
u pacientů používajících filgrastim není znám. Kožní vaskulitida byla při dlouhodobém používání
hlášena u 2 % pacientů se závažnou chronickou neutropenií.

Leukocytóza
Po podání filgrastimu byla u 41 % normálních dárců pozorována leukocytóza >50 x 109/lu 35 % dárců
Sweetův syndrom
Byly hlášeny případy Sweetova syndromu
Pseudodna U pacientů se zhoubnými nádory léčených filgrastimem byla zaznamenána pseudodna chondrokalcinóza
Reakce štěpu proti hostiteli U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce
štěpu proti hostiteli
Pediatrická populace

Údaje získané z klinických studií s filgrastimem u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a
účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých a dětí léčených cytotoxickou chemoterapií, což
nenaznačuje žádné rozdíly ve farmakokinetice filgrastimu související s věkem. Jedinou shodně
hlášenou nežádoucí příhodou byla bolest svalů a kostí, která se neliší od zkušenosti u dospělé
populace.

Pro další posouzení použití filgrastimu u pediatrických subjektů není k dispozici dostatek údajů.

Jiné zvláštní populace

Použití u starších pacientů
Žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti nebyly pozorovány mezi subjekty nad 65 let ve
srovnání s mladšími dospělými nebyly zjištěny rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími dospělými pacienty. Nejsou k dispozici
dostatečné údaje pro vyhodnocení použití filgrastimu u starších pacientů pro jiné schválené indikace
přípravku Grastofil.

Pediatričtí pacienti se závažnou chronickou neutropenií
U pediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií, kterým byl dlouhodobě podáván
filgrastim, byly hlášeny případy snížené denzity kostní tkáně a osteoporózy.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Účinky předávkování přípravkem Grastofil nebyly stanoveny. Ukončení léčby filgrastimem obvykle
vede k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50% během 1 až 2 dní, s návratem k normálním hodnotám
během 1 až 7 dní.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulancia, faktory stimulující kolonie, ATC kód: L03AA
Grastofil je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Farmakodynamické účinky

Lidský G-CSF je glykoprotein, který reguluje produkci a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní
dřeně. Přípravek Grastofil, který obsahuje r-metHuG-CSF významné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi a mírné zvýšení monocytů. U některých pacientů se
závažnou chronickou neutropenií může filgrastim také vyvolat mírné zvýšení počtu cirkulujících
eosinofilů a bazofilů nad výchozí hodnoty; někteří z těchto pacientů mohou mít eosinofilii nebo bazofilii
již před léčením. Zvýšení počtu neutrofilů je při doporučeném dávkování závislé na dávce. Neutrofily
vytvářené v odpovědi na filgrastim mají normální nebo zvýšenou funkci, jak se ukázalo v testech
chemotaktických a fagocytárních funkcí. Po ukončení léčby filgrastimem dochází během 1 až 2 dní k
poklesu cirkulujících neutrofilů o 50% s návratem k normálním hodnotám během 1 až 7 dní.

Použití filgrastimu u pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií významně snižuje incidenci,
závažnost a trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Terapie filgrastimem významně zkracuje trvání
febrilní neutropenie, podávání antibiotik a hospitalizaci po indukční chemoterapii pro akutní
myeloidní leukémii nebo po myeloablativní léčbě s následnou transplantací kostní dřeně. Incidence
horečky a zdokumentovaných infekcí nebyla snížena v žádné z těchto skupin pacientů. Trvání horečky
u pacientů s myeloablativní terapií s následnou transplantací kostní dřeně nebylo zkráceno.

Použití filgrastimu, buď samotného, anebo po chemoterapii, mobilizuje hemopoetické kmenové buňky
do periferní krve. Tyto autologní PBPC lze odebrat a infundovat zpět po terapii vysokými dávkami
cytotoxických látek, a to buď namísto transplantace kostní dřeně, anebo jako její doplněk. Infúze
PBPC urychluje obnovu krvetvorby snížením trvání rizika krvácivých komplikací a snížením potřeby
transfuzí trombocytů. U příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem docházelo k
významně rychlejšímu hematologickému zotavení, což v porovnání s alogenní transplantací kostní
dřeně vedlo k významnému zkrácení doby do obnovy hodnot trombocytů bez podpory.

Jedna retrospektivní evropská studie hodnotící užívání G-CSF po transplantaci alogenní kostní dřeně u
pacientů s akutní leukémií naznačila při podání G-CSF zvýšené riziko reakce štěpu proti hostiteli
mezinárodní retrospektivní studii u pacientů s akutní a chronickou myeloidní leukémií nebyl prokázán
žádný vliv na riziko reakce štěpu proti hostiteli, mortalitu související s léčbou ani na mortalitu.
Metaanalýza studií alogenní transplantace, včetně výsledků 9 prospektivních randomizovaných
klinických hodnocení, 8 retrospektivních studií a 1 studie s kontrolovanými případy, nezjistila žádný
vliv na riziko akutní reakce štěpu proti hostiteli, chronické reakce štěpu proti hostiteli ani na časnou
mortalitu související s léčbou.

Relativní riziko mortality související s léčbou Publikace Délka trvání
studie
N Akutní GvHD
II. – IV.
stupně
Chronická
GvHD
TRM
Metaanalýza
1,0,Evropská
retrospektivní
studie 1992- -2002b 1789 1,33 Mezinárodní
retrospektivní
studie 1995 - 2000b 2110 1,11 aAnalýza obsahuje studie zahrnující transplantaci kostní dřeně během tohoto období; některé studie
použily GM-CSF
bAnalýza zahrnuje pacienty, kteří během tohoto období obdrželi transplantaci kostní dřeně

Použití filgrastimu pro mobilizaci PBPC u normálních dárců před transplantací alogenních PBPC

U normálních dárců dávka 10 mikrogramů/kg/den podávaná subkutánně v průběhu 4-5 po sobě
následujících dnů umožňuje odběr ≥ 4 x 106 CD34+ buněk/kg příjemcovy tělesné hmotnosti od většiny
dárců po dvou leukaferézách.

Použití filgrastimu u pacientů, dětí nebo dospělých, se závažnou chronickou neutropenií kongenitální, cyklickou a idiopatickou neutropeniíneutrofilů v periferní krvi a snížení počtu infekcí a souvisejících příhod.

Použití filgrastimu u pacientů s infekcí HIV udržuje normální počty neutrofilů, což umožňuje
podávání antivirových a/nebo jiných myelosupresivních léčivých přípravků podle plánovaného
rozpisu. Nejsou důkazy o tom, že by u pacientů s infekcí HIV léčených filgrastimem byla zvýšena
replikace HIV.
Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů vykazoval G-CSF in vitro stimulační
vlastnosti na lidské endoteliální buňky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po subkutánním podání doporučených dávek se sérové koncentrace po dobu 8 až 16 hodin udržovaly
nad 10 ng/ml.

Distribuce

Distribuční objem v krvi je přibližně 150 ml/kg.

Eliminace

Bylo prokázáno, že po intravenózním i subkutánním podání se clearance filgrastimu řídí
farmakokinetikou prvního řádu. Poločas eliminace filgrastimu z krevního séra je přibližně 3,5 hodiny,
přičemž clearance je přibližně 0,6 ml/min/kg. Kontinuální infuze filgrastimu po dobu až 28 dní u
pacientů zotavujících se po autologní transplantaci kostní dřeně nevedla ke známkám akumulace léku
a poločasy eliminace byly srovnatelné.

Linearita

Mezi dávkou a sérovou koncentrací filgrastimu existuje pozitivní lineární korelace, bez ohledu na to,
zda je podán intravenózně nebo subkutánně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Filgrastim byl zkoumán ve studiích toxicity po opakovaných dávkách v trvání až 1 rok, které
prokázaly změny, jež lze přisoudit očekávaným farmakologickým účinkům včetně zvyšování počtu
leukocytů, myeloidní hyperplazie v kostní dřeni, extramedulární granulopoezy a zvětšení sleziny.
Všechny tyto změny byly po ukončení léčby reverzibilní.

Účinky filgrastimu na prenatální vývoj byly sledovány u potkanů a králíků. Intravenózní podání
filgrastimu králíkům zvýšení počtu samovolných potratů a postimplantačních ztrát; pozorováno bylo rovněž snížení počtu
živých zvířat ve vrhu a nižší hmotnost plodu.

Srovnatelné nálezy a zvýšený výskyt malformací plodu byly zaznamenány na základě hlášení u jiného
přípravku obsahujícího filgrastim podobného přípravku Grastofil při dávce 100 μg/kg/den, což je
dávka toxická pro matku, odpovídající přibližně 50-90násobku systémové expozice pozorované
u pacientů léčených klinickou dávkou 5 μg/kg/den. Dávka bez pozorovaného nežádoucího účinku na
embryo-fetální toxicitu činila v této studii 10 μg/kg/den, což odpovídá přibližně 3-5násobku
systémové expozice pozorované u pacientů léčených klinickou dávkou.

U březích samic potkanů nebyla při dávkách až 575 μg/kg/den pozorována žádná mateřská ani fetální
toxicita. Potomci potkanů. jimž byl podáván filgrastim během perinatálního a laktačního období,
vykazovali opoždění externí diferenciace a zpomalení růstu míru přežití
U filgrastimu nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic potkanů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Ledová kyselina octová
Hydroxid sodný
Sorbitol Polysorbát Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Naředěný filgrastim se může adsorbovat na sklo a plasty.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita při používání naředěných roztoků připravených pro
injekci/infuzi po dobu 24 hodin při teplotách 2 °C až 8 °C. Z mikrobiologického hlediska je třeba
použít roztok ihned. Pokud není přípravek okamžitě použit, je za časové intervaly při uchovávání
naředěných roztoků a podmínky před použitím odpovědný uživatel. Za normálních okolností nesmí
být překročena doba 24 hodin při teplotách 2 °C až 8 °C, pokud nebylo ředění prováděno za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce
Uchovávejte injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Pokud omylem dojde k jednorázovému vystavení teplotám pod bodem mrazu, není stabilita přípravku
Grastofil nepříznivě ovlivněna. Jestliže expozice trvala déle než 24 hodin nebo přípravek Grastofil více
než jednou zmrznul, nesmí být používán.

Během doby použitelnosti přípravku a pro účely ambulantního použití může pacient přípravek
Grastofil vyjmout z chladničky a uchovávat jej při pokojové teplotě délce až 15 dní. Na konci tohoto období nesmí být přípravek vrácen do chladničky a musí být
zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Předplněná injekční stříkačka ze skla typu I s trvale nasazenou jehlou z nerezové oceli, na těle
stříkačky vytištěná stupnice 1/40 od 0,1 ml až do 1 ml. Chránič jehly nasazený na předplněné injekční
stříkačce obsahuje přírodní pryž
Velikost balení: Krabičky obsahují 1 nebo 5 předplněných injekčních stříkaček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokud je třeba, může se Grastofil naředit 5% žádném případě se nedoporučuje ředit na konečnou koncentraci méně než 0,2 MU/ml
Roztok je třeba před použitím prohlédnout. Použít lze pouze čirý roztok bez částic. Netřepte

Pro pacienty léčené filgrastimem zředěným na koncentrace nižší než 1,5 MU/ml je třeba přidat lidský sérový albumin mg/ml. Příklad: V konečném objemu 20 ml, který má být podán injekcí, by celkové dávky
filgrastimu nižší než 30 MU Grastofil neobsahuje žádné konzervační látky. Vzhledem k možnému riziku mikrobiální kontaminace
jsou Grastofilem předplněné injekční stříkačky určeny pouze k jednorázovému použití.

Pokud je naředěn v 5% roztoku glukózy, je Grastofil kompatibilní se sklem a s různými plasty včetně
polyvinylchloridu, polyolefinu
Likvidace

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/13/EU/1/13/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. října Datum posledního prodloužení registrace: 4. října

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY
/BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/BIOLOGICKÝCH
LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky/biologických léčivých látek

Intas Pharmaceuticals Limited
Plot no: 423 P/A
Sarkhej Bavla Highway
Moraiya; Taluka: Sanand,
Ahmedabad – 382213 Gujarat, Indie

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Apotex Nederland B.V.
Archimedesweg 2333 CN Leiden
Nizozemsko

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

 Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek
jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

 na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

 při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Grastofil 30 MU/0,5 ml, injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce
filgrastimum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční stříkačka s 0,5 ml roztoku obsahuje 30 MU

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Ledová kyselina octová, hydroxid sodný, sorbitol údaje naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční/infuzní roztok
předplněná injekční stříkačka předplněných injekčních stříkaček

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pouze k jednorázovému použití.
Netřepejte.
Subkutánní nebo intravenózní podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP:

Naředěný injekční/infuzní roztok přípravku Grastofil se má použít do 24 hodin, je-li uchováván při
teplotě 2 °C až 8 °C.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/877/001 1 předplněná injekční stříkačka
EU/1/13/877/002 5 předplněných injekčních stříkaček


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Grastofil 30 MU/0,5 ml


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

PŘEDPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Grastofil 30 MU/0,5 ml injekční/ infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce
filgrastimum
s.c./i.v.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

0,5 ml


6. JINÉ


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Grastofil 48 MU/0,5 ml, injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce
filgrastimum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční stříkačka s 0,5 ml roztoku obsahuje 48 MU 960 mikrogramů/ml

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Ledová kyselina octová, hydroxid sodný, sorbitol údaje naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Injekční/infuzní roztok
předplněná injekční stříkačka předplněných injekčních stříkaček

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pouze k jednorázovému použití.
Netřepejte.
Subkutánní nebo intravenózní podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP:

Naředěný injekční/infuzní roztok přípravku Grastofil se má použít do 24 hodin, je-li uchováván při
teplotě 2 °C až 8 °C.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/877/003 1 předplněná injekční stříkačka
EU/1/13/877/004 5 předplněných injekčních stříkaček


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Grastofil 48 MU/0,5 ml


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

PŘEDPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Grastofil 48 MU/0,5 ml injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce
filgrastimum
s.c./i.v.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

0,5 ml


6. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Grastofil 30 MU/0,5 ml injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce
filgrastimum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

 Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
 Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
 Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
 Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v příbalové informaci

1. Co je přípravek Grastofil a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Grastofil používat
3. Jak se přípravek Grastofil používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Grastofil uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Grastofil a k čemu se používá

Grastofil obsahuje léčivou látku filgrastim. Přípravek Grastofil je růstový faktor bílých krvinek stimulující kolonie granulocytůbílkoviny, které se přirozeně tvoří v těle, ale mohou být vyrobeny také uměle s pomocí biotechnologie
a použity jako lék. Grastofil funguje tak, že stimuluje kostní dřeň ke zvýšené tvorbě bílých krvinek.

Ke snížení počtu bílých krvinek způsobuje, že Vaše tělo je méně odolné vůči infekci. Filgrastim stimuluje kostní dřeň k rychlé tvorbě
nových bílých krvinek.

Grastofil lze používat:

 ke zvýšení počtu bílých krvinek po léčbě chemoterapií, a tedy k prevenci infekcí,
 ke zvýšení počtu bílých krvinek po transplantaci kostní dřeně, a tedy k prevenci infekcí,
 ke zvýšení počtu bílých krvinek, pokud trpíte závažnou chronickou neutropenií, a tedy
k prevenci infekcí,
 u pacientů s pokročilou infekcí HIV ke snížení rizika infekcí,
 před chemoterapií ve vysokých dávkách, aby kostní dřeň vytvářela více kmenových buněk,
které by Vám mohly být odebrány a po léčbě opět vráceny. Kmenové buňky lze odebrat Vám
nebo dárci; tyto buňky budou pak znovu vpraveny do kostní dřeně, kde budou vyrábět další
krevní buňky.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Grastofil používat

Nepoužívejte Grastofil
 jestliže jste alergický
Upozornění a opatření
Před použitím přípravku Grastofil se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Před zahájením léčby řekněte svému lékaři, pokud máte:

 osteoporózu  srpkovitou anémii, neboť filgrastim může vyvolat krizi srpkovité anémie.

Prosím, okamžitě informujte svého lékaře, pokud během léčby přípravkem Grastofil:

 máte náhlé příznaky alergie, jako je vyrážka, svědění nebo kopřivka na pokožce, otok obličeje,
rtů, jazyka nebo jiných částí těla, dušnost, sípání nebo potíže s dechem, protože se může jednat
o příznaky závažné alergické reakce  máte otok obličeje nebo kotníků, krev v moči nebo hnědě zabarvenou moč nebo si všimnete, že
močíte méně než obvykle  dostanete bolesti v levé části břicha, v levém podžebří nebo v levé horní části ramene mohou být příznaky zvětšené sleziny  zaznamenáte neobvyklé krvácení nebo tvorbu podlitin krevních destiček  máte příznaky zánětu aorty trpících nádorovým onemocněním i zdravých dárců hlášen vzácně. Mezi příznaky patří horečka,
bolest břicha, malátnost, bolest zad a zvýšené zánětlivé ukazately. Pokud se u Vás tyto příznaky
objeví, upozorněte na to svého lékaře.

Ztráta odpovědi na filgrastim
Pokud u Vás dojde ke ztrátě odpovědi nebo ztrátě schopnosti udržet odpověď na léčbu filgrastimem,
Váš lékař bude zkoumat důvody, proč k tomu došlo, mimo jiné i možnost, že ve Vašem těle vznikly
protilátky, které účinek filgrastimu neutralizují.

Váš lékař Vás může chtít pečlivě sledovat, viz bod 4 příbalové informace.

Pokud trpíte závažnou chronickou neutropenií, může se u Vás objevit riziko rozvoje rakoviny krve
rizicích rozvoje rakoviny krve a o tom, jaké testy je třeba provést. Pokud se u Vás rozvine nebo se u
Vás pravděpodobně rozvine rakovina krve, nemělpokynem Vašeho lékaře.

Pokud jste dárce kmenových buněk, musíte být ve věkovém rozmezí 16 a 60 let.

Buďte zvláště opatrní u dalších léků, které stimulují tvorbu bílých krvinek
Přípravek Grastofil je jedním ze skupiny léků. které stimulují tvorbu bílých krvinek. Je třeba, aby Váš
ošetřující lékař vždy zaznamenal přesný název léku, který užíváte.

Další léčivé přípravky a Grastofil
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Těhotenství a kojení
Grastofil nebyl testován u těhotných nebo kojících žen.

Grastofil se v těhotenství nedoporučuje.

Je důležité informovat Vašeho lékaře, pokud
 jste těhotná nebo kojíte,
 domníváte se, že můžete být těhotná, nebo
 plánujete otěhotnět.

Jestliže během léčby přípravkem Grastofil otěhotníte, informujte o tom svého lékaře.

Pokud lékař nerozhodne jinak, musíte v době, kdy používáte přípravek Grastofil, přestat kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Grastofil může mít malý vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Tento
lék může způsobit závratě. Doporučujeme vyčkat, jak se budete po podání přípravku Grastofil cítit,
než začnete řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.

Přípravek Grastofil obsahuje sorbitol
Přípravek Grastofil obsahuje 50 mg sorbitolu v jednom mililitru.
Sorbitol je zdrojem fruktózy. Pokud máte je vzácné genetické onemocnění, nesmí Vám s vrozenou nesnášenlivostí fruktózy nejsou schopni rozložit fruktózu, což může způsobit závažné
nežádoucí účinky.

Informujte lékaře před zahájením léčby tímto přípravkem, pokud máte nesnášenlivost fruktózy nebo pokud Vaše dítě nemůže jíst sladké potraviny nebo pít sladké nápoje,
protože to způsobuje pocit na zvracení nebo nepříjemné pocity jako nadýmání, žaludeční křeče nebo
průjem.

Přípravek Grastofil obsahuje sodík
Přípravek Grastofil obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.

Předplněná injekční stříkačka Grastofil obsahuje přírodní pryž
Kryt jehly předplněné stříkačky obsahuje suchou přírodní pryž alergickou reakci.


3. Jak se přípravek Grastofil používá

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýse svým lékařem, zdravotní sestrou nebo lékárníkem.

Jak se přípravek Grastofil podává a kolik ho mám používat?

Přípravek Grastofil se obvykle podává každý den injekčně do podkožní tkáně Lze jej rovněž podávat každý den pomalou injekcí do žíly podle Vašeho onemocnění a tělesné hmotnosti. Váš Lékař Vám sdělí, kolik přípravku Grastofil máte
používat.

Pacienti po transplantaci kostní dřeně po chemoterapii:
Svou první dávku přípravku Grastofil obvykle dostanete nejméně 24 hodin po chemoterapii a nejméně
24 hodin po transplantaci kostní dřeně.

Vy nebo Vaši pečovatelé se můžete naučit podávat podkožní injekce, abyste si mohldoma sámzdravotní sestrou.

Jak dlouho budu muset přípravek Grastofil používat?

Přípravek Grastofil budete muset používat tak dlouho, dokud počet bílých krvinek ve Vašem těle
nebude normální. Jejich hladina bude kontrolována pomocí pravidelných krevních testů. Lékař Vám
sdělí, jak dlouho musíte přípravek Grastofil používat.

Použití u dětí

Přípravek Grastofil se používá k léčbě dětí, kteří podstupují chemoterapii nebo kteří mají výrazně
snížený počet bílých krvinek u dospělých.

Instrukce, jak si sám
Tato část obsahuje informace o tom, jak si podat injekci přípravku Grastofil.

Důležité: nesnažte se dát si injekci, pokud jste neabsolvovali výcvik od svého lékaře nebo zdravotní
sestry.

Grastofil je vstřikován do tkáně těsně pod kůží. Toto je známé jako podkožní injekce.

Vybavení, které budete potřebovat

Pro podání podkožní injekce budete potřebovat:
 novou předplněnou injekční stříkačku Grastofil a
 alkoholové tampóny nebo podobné.

Co bych měl udělat předtím, než si podám podkožní injekci přípravku Grastofil?

1. Vyjměte stříkačku z chladničky. Nechte injekční stříkačku při pokojové teplotě po dobu přibližně 30 minut, nebo držte předplněnou injekční stříkačku jemně v ruce po dobu
několika minut. To umožní, aby injekce byla pohodlnější. Nezahřívejte Grastofil žádným jiným
způsobem 2. Neprotřepávejte předplněnou injekční stříkačku.
3. Neodstraňujte kryt jehly, dokud nejste připraven4. Důkladně si umyjte ruce.
5. Najděte si pohodlné, dobře osvětlené, čisté místo a dejte veškeré vybavení, které potřebujete, na
dosah ruky.

Jak si připravit injekci Grastofil?

Než podáte Grastofil, musíte provést následující kroky:
1. Aby nedošlo k ohnutí jehly, jemně vytáhněte kryt jehly, aniž byste s ním otáčel2. Nedotýkejte se jehly a netlačte na píst.
3. Můžete si všimnout malé vzduchové bubliny v předplněné injekční stříkačce. Nemusíte odstranit
vzduchovou bublinu před aplikací. Injikování roztoku se vzduchovou bublinou je neškodné.
4. Injekční stříkačka pro přípravek Grastofil je opatřena objemovou stupnicí. Držte stříkačku
jehlou směřující nahoru. Stiskněte píst a posuňte jej pomalu k číslu které odpovídá dávce přípravku Grastofil předepsané Vaším lékařem.
5. Nyní můžete použít předplněnou injekční stříkačku.

Kam si mám injekci aplikovat?

Nejlepší místa k injekci je horní část stehen a břicho. Pokud Vám injekci aplikuje někdo jiný, může
využít také zadní plochu paží.

Můžete změnit místo vpichu, pokud si všimnete, že je červené nebo bolavé.



Jak si mám injekci aplikovat?

1. Kůži dezinfikujte pomocí alkoholového čtverečku a uchopte kůži ukazováčkem.
2. Zaveďte celou jehlu do kůže, jak Vám ukázali zdravotní sestra nebo lékař.
3. Zlehka zatáhněte za píst, abyste se přesvědčil, že nebyla nabodnuta céva. Pokud vidíte ve
stříkačce krev, vytáhněte jehlu a znovu ji vpíchněte na jiném místě.
4. Stlačujte píst pomalým konstantním tlakem, stále držte kožní řasu, dokud nebude injekční
stříkačka prázdná.
5. Vytáhněte jehlu a uvolněte kůži. Na použitou jehlu již nenasazujte kryt, neboť byste se
nedopatřením mohl6. Pokud si všimnete krvavé skvrny, můžete ji jemně setřít smotkem bavlny nebo ubrouskem.
Netřete místo vpichu. Pokud je to nutné, můžete místo vpichu zakrýt náplastí.
7. Každou stříkačku použijte jen pro jednu injekci. Nepoužívejte Grastofil, který může zbýt v
injekční stříkačce.



Pamatujte: máte-li jakýkoli problém, požádejte o radu či pomoc svého lékaře nebo zdravotní sestru.

Jestliže jste použil
Nezvyšujte si dávku, kterou Vám lékař předepsal. Jestliže si myslíte, že jste použilnež jste měl
Jestliže jste zapomněl
Pokud jste vynechalsvého lékaře.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, zdravotní
sestry nebo lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Sdělte svému lékaři ihned během léčby, jestliže:

 se u Vás objeví alergická reakce zahrnující slabost, pokles krevního tlaku, potíže s dýcháním,
otok obličeje jazyka nebo hrdla  se u Vás objeví kašel, horečka a potíže s dýcháním syndromu akutní dechové tísně  u Vás dojde k poškození ledvin u pacientů, kterým byl podáván filgrastim. Pokud se u Vás dostaví otok obličeje nebo kotníků,
budete mít krev v moči nebo hnědě zabarvenou moč nebo si všimnete, že močíte méně než
obvykle, ihned se obraťte na svého lékaře;
 trpíte některým z následujících nežádoucích účinků nebo jejich kombinací:
o otok nebo otoky, které mohou být spojeny s méně častým močením, potíže s
dýcháním, otok břicha a pocit plnosti, a celkový pocit únavy. Tyto příznaky se
obvykle objevují velmi rychle.
Může se jednat o příznaky onemocnění s názvem syndrom kapilárního úniku, které způsobuje
průnik krve z drobných vlásečnic do těla, což vyžaduje okamžitou lékařskou pomoc;
 máte kombinaci kterýchkoli z následujících příznaků:
o horečka, třesení nebo výrazný pocit chladu, zrychlený srdeční rytmus, zmatenost
nebo dezorientace, dušnost, mimořádná bolest nebo nepohodlí a zvlhlá nebo opocená
kůže.
Mohlo by se jednat o příznaky stavu zvaného sepse na niž odpovídá celý organismus zánětem; tato infekce může být život ohrožující a vyžaduje
okamžitý lékařský zásah;
 dostanete bolesti v levé části břicha, v levém podžebří nebo v levé horní části ramene, protože to
mohou být problémy se slezinou  jste léčenmůže pravidleně vyšetřovat moč, jestliže se u Vás objeví tento nežádoucí účinek nebo jestliže je
ve Vaší moči nalezena bílkovina
Častým nežádoucím účinkem při použití přípravku Grastofil jsou bolesti ve svalech nebo kostech
vyskytnout reakce štěpu proti hostiteli proti pacientovi, který obdržel transplantát; známky a příznaky zahrnují vyrážku na dlaních nebo
chodidlech a vředy a defekty v ústech, střevě, játrech, kůži, nebo očích, plicích, pochvě a kloubech.

U zdravých dárců kmenových buněk lze pozorovat zvýšení počtu bílých krvinek snížení počtu krevních destiček, které snižuje srážlivost krve lékař.

Velmi časté nežádoucí účinky  snížení počtu krevních destiček, které snižuje srážlivost krve  nízký počet červených krvinek  bolest hlavy
 průjem
 zvracení
 nevolnost
 neobvyklá ztráta nebo řídnutí vlasů  únava
 bolestivost a otok výstelky trávicího ústrojí v rozsahu od dutiny ústní ke konečníku sliznic horečka
Časté nežádoucí účinky  zánět plic  infekce horních cest dýchacích
 infekce močových cest
 snížená chuť k jídlu
 nespavost  závratě
 snížený pocit citlivosti, zejména v kůži  brnění nebo necitlivost v rukou nebo chodidlech  nízký krevní tlak  vysoký krevní tlak  kašel
 vykašlávání krve  bolest v ústech a hrdle  krvácení z nosu  zácpa
 bolest úst
 zvětšení jater  vyrážka
 zarudnutí kůže  svalové křeče
 bolest při močení  bolest na hrudníku
 bolest
 celková slabost  celkový pocit, kdy se člověk necítí dobře  otok rukou a chodidel  zvýšení hladiny některých enzymů v krvi
 změny chemického složení krve
 transfuzní reakce

Méně časté nežádoucí účinky  zvýšení počtu bílých krvinek  alergická reakce  odmítnutí transplantované kostní dřeně  vysoká hladina kyseliny močové v krvi, která může vyvolat dnu hladina kyseliny močové v krvi poškození jater způsobené ucpáním malých žil v játrech  plíce nepracují, jak by měly, což způsobuje dušnost  otok plic a/nebo tekutina na plicích  zánět plic  abnormální rentgen plic  krvácení z plic  nedostatečné vstřebávání kyslíku v plicích  hrbolkovitá kožní vyrážka  onemocnění, které způsobuje, že kosti řídnou, slábnou a křehnou, a jsou tedy náchylnější ke
zlomeninám  reakce v místě injekce

Vzácné nežádoucí účinky  silná bolest kostí, hrudníku, střev nebo kloubů  náhlá život ohrožující alergická reakce  bolest a otoky kloubů podobné dně  změna způsobu, jakým Vaše tělo hospodaří s tekutinami, která může mít za následek opuchlost
 zánět krevních cév v kůži  švestkově zbarvené, vyvýšené, bolestivé boláky na končetinách a někdy na obličeji a krku
s horečkou  zhoršení revmatoidní artritidy
 neobvyklá změna moči
 snížená hustota kostí
 zánět aorty
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Grastofil uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a předplněné
injekční stříkačce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce
Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Grastofil lze vyjmout z chladničky a ponechat jej při pokojové teplotě období v maximální délce 15 dní, které skončí uplynutím označené doby použitelnosti. Jakmile byl
přípravek Grastofil při pokojové teplotě, neměl by se vracet zpátky do chladničky. Všechny injekční
stříkačky s přípravkem Grastofil, které byly mimo chladničku po dobu delší než 15 dní, by neměly být
používány a měly by být zlikvidovány v souladu s místními požadavky.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že je zakalený, je zbarven nebo v něm jsou přítomny
částice.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit
životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Grastofil obsahuje

 Léčivou látkou je filgrastimum. Jeden ml roztoku obsahuje 60 milionů jednotek odpovídá 600 mikrogramů [μg]30 MU  Dalšími složkami jsou: ledová kyselina octová, hydroxid sodný, sorbitol voda pro injekci. Viz bod 2. “Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Grastofil
používat“.

Jak přípravek Grastofil vypadá a co obsahuje toto balení

Grastofil je čirý bezbarvý injekční nebo infuzní roztok. Dodává se v předplněné injekční stříkačce s
trvale nasazenou jehlou na těle stříkačky s vytištěnou stupnicí 1/40 od 0,1 ml až do 1 ml. Jedna
předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,5 ml roztoku.

Grastofil je k dispozici v baleních obsahujících 1 a 5 předplněných injekčních stříkaček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko

Výrobce

Apotex Nederland B.V.
Archimedesweg 2333 CN Leiden
Nizozemsko

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polsko


Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / ES / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LX / MT /
NL / NO / PL / PT / RO / SE / SI / SK / UKAccord Healthcare S.L.U.
Tel: +34 93 301 00
EL
Rafarm AEBE
Κορίνθου 12, Ν. Ψυχικό, 15451, Αθήνα
Τηλ:+
Tato příbalová informace byla naposledy schválena: MM.RRRR

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

Ke zlepšení dohledatelnosti biologických léčivých přípravků je zapotřebí zřetelně zaznamenat název
a číslo šarže podaného léčivého přípravku.

Pokud je to nutné, může být Grastofil ředěn 5% roztokem glukózy. Ředění na výslednou koncentraci
nižší než 0,2 MU
Roztok by měl být před použitím vizuálně zkontrolován. Pouze čirý roztok bez částic může být použit.

Pro pacienty léčené filgrastimem zředěným na koncentrace nižší než 1,5 MU/ml je třeba přidat lidský sérový albumin mg/ml. Příklad: V konečném objemu 20 ml, který má být podán injekcí, by celkové dávky
filgrastimu nižší než 30 MU Pokud je naředěn v 5% roztoku glukózy, je Grastofil kompatibilní se sklem a s různými plasty včetně
polyvinylchloridu, polyolefinu

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Grastofil 48 MU/0,5 ml injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce
filgrastimum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

 Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
 Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
 Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
 Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v příbalové informaci

1. Co je přípravek Grastofil a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Grastofil používat
3. Jak se přípravek Grastofil používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Grastofil uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Grastofil a k čemu se používá

Grastofil obsahuje léčivou látku filgrastim. Přípravek Grastofil je růstový faktor bílých krvinek stimulující kolonie granulocytůbílkoviny, které se přirozeně tvoří v těle, ale mohou být vyrobeny také uměle s pomocí biotechnologie
a použity jako lék. Grastofil funguje tak, že stimuluje kostní dřeň ke zvýšené tvorbě bílých krvinek.

Ke snížení počtu bílých krvinek způsobuje, že Vaše tělo je méně odolné vůči infekci. Filgrastim stimuluje kostní dřeň k rychlétvorbě
nových bílých krvinek.

Grastofil lze používat:

 ke zvýšení počtu bílých krvinek po léčbě chemoterapií, a tedy k prevenci infekcí,
 ke zvýšení počtu bílých krvinek po transplantaci kostní dřeně, a tedy k prevenci infekcí,
 ke zvýšení počtu bílých krvinek, pokud trpíte závažnou chronickou neutropenií, a tedy
k prevenci infekcí,
 u pacientů s pokročilou infekcí HIV ke snížení rizika infekcí,
 před chemoterapií ve vysokých dávkách, aby kostní dřeň vytvářela více kmenových buněk,
které by Vám mohly být odebrány a po léčbě opět vráceny. Kmenové buňky lze odebrat Vám
nebo dárci; tyto buňky budou pak znovu vpraveny do kostní dřeně, kde budou vyrábět další
krevní buňky.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Grastofil používat

Nepoužívejte Grastofil
 jestliže jste alergický
Upozornění a opatření
Před použitím přípravku Grastofil se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Před zahájením léčby řekněte svému lékaři, pokud máte:

 osteoporózu  srpkovitou anémii, neboť filgrastim může vyvolat krizi srpkovité anémie.

Prosím, okamžitě informujte svého lékaře, pokud během léčby přípravkem Grastofil:

 máte náhlé příznaky alergie, jako je vyrážka, svědění nebo kopřivka na pokožce, otok obličeje,
rtů, jazyka nebo jiných částí těla, dušnost, sípání nebo potíže s dechem, protože se může jednat
o příznaky závažné alergické reakce  máte otok obličeje nebo kotníků, krev v moči nebo hnědě zabarvenou moč nebo si všimnete, že
močíte méně než obvykle  dostanete bolesti v levé části břicha, v levém podžebří nebo v levé horní části ramene mohou být příznaky zvětšené sleziny  zaznamenáte neobvyklé krvácení nebo tvorbu podlitin krevních destiček  máte příznaky zánětu aorty trpících nádorovým onemocněním i zdravých dárců hlášen vzácně. Mezi příznaky patří horečka,
bolest břicha, malátnost, bolest zad a zvýšené zánětlivé ukazately. Pokud se u Vás tyto příznaky
objeví, upozorněte na to svého lékaře.

Ztráta odpovědi na filgrastim
Pokud u Vás dojde ke ztrátě odpovědi nebo ztrátě schopnosti udržet odpověď na léčbu filgrastimem,
Váš lékař bude zkoumat důvody, proč k tomu došlo, mimo jiné i možnost, že ve Vašem těle vznikly
protilátky, které účinek filgrastimu neutralizují.

Váš lékař Vás může chtít pečlivě sledovat, viz bod 4 příbalové informace.

Pokud trpíte závažnou chronickou neutropenií, může se u Vás objevit riziko rozvoje rakoviny krve
rizicích rozvoje rakoviny krve a o tom, jaké testy je třeba provést. Pokud se u Vás rozvine nebo se u
Vás pravděpodobně rozvine rakovina krve, nemělpokynem Vašeho lékaře.

Pokud jste dárce kmenových buněk, musíte být ve věkovém rozmezí 16 a 60 let.

Buďte zvláště opatrní u dalších léků, které stimulují tvorbu bílých krvinek
Přípravek Grastofil je jedním ze skupiny léků, které stimulují tvorbu bílých krvinek. Je třeba, aby Váš
ošetřující lékař vždy zaznamenal přesný název léku, který užíváte.

Další léčivé přípravky a Grastofil
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Těhotenství a kojení
Grastofil nebyl testován u těhotných nebo kojících žen.

Grastofil se v těhotenství nedoporučuje.

Je důležité informovat Vašeho lékaře, pokud
 jste těhotná nebo kojíte,
 domníváte se, že můžete být těhotná, nebo
 plánujete otěhotnět.

Jestliže během léčby přípravkem Grastofil otěhotníte, informujte o tom svého lékaře.

Pokud lékař nerozhodne jinak, musíte v době, kdy používáte přípravek Grastofil, přestat kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Grastofil může mít malý vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Tento
lék může způsobit závratě. Doporučujeme vyčkat, jak se budete po podání přípravku Grastofil cítit,
než začnete řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.

Přípravek Grastofil obsahuje sorbitol
Přípravek Grastofil obsahuje 50 mg sorbitolu v jednom mililitru.
Sorbitol je zdrojem fruktózy. Pokud máte je vzácné genetické onemocnění, nesmí Vám s vrozenou nesnášenlivostí fruktózy nejsou schopni rozložit fruktózu, což může způsobit závažné
nežádoucí účinky.

Informujte lékaře před zahájením léčby tímto přípravkem, pokud máte nesnášenlivost fruktózy nebo pokud Vaše dítě nemůže jíst sladké potraviny nebo pít sladké nápoje,
protože to způsobuje pocit na zvracení nebo nepříjemné pocity jako nadýmání, žaludeční křeče nebo
průjem.

Přípravek Grastofil obsahuje sodík
Přípravek Grastofil obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.

Předplněná injekční stříkačka Grastofil obsahuje přírodní pryž
Kryt jehly předplněné stříkačky obsahuje suchou přírodní pryž alergickou reakci.


3. Jak se přípravek Grastofil používá

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýse svým lékařem, zdravotní sestrou nebo lékárníkem.

Jak se přípravek Grastofil podává a kolik ho mám používat?

Přípravek Grastofil se obvykle podává každý den injekčně do podkožní tkáně Lze jej rovněž podávat každý den pomalou injekcí do žíly podle Vašeho onemocnění a tělesné hmotnosti. Lékař Vám sdělí, kolik přípravku Grastofil máte
používat.

Pacienti po transplantaci kostní dřeně po chemoterapii:
Svou první dávku přípravku Grastofil obvykle dostanete nejméně 24 hodin po chemoterapii a nejméně
24 hodin po transplantaci kostní dřeně.

Vy nebo Vaši pečovatelé se můžete naučit podávat podkožní injekce, abyste si mohldoma sámzdravotní sestrou.

Jak dlouho budu muset přípravek Grastofil používat?

Přípravek Grastofil budete muset používat tak dlouho, dokud počet bílých krvinek ve Vašem těle
nebude normální. Jejich hladina bude kontrolována pomocí pravidelných krevních testů. Lékař Vám
sdělí, jak dlouho musíte přípravek Grastofil používat.

Použití u dětí

Přípravek Grastofil se používá k léčbě dětí, kteří podstupují chemoterapii nebo kteří mají výrazně
snížený počet bílých krvinek u dospělých.

Instrukce, jak si sám
Tato část obsahuje informace o tom, jak si podat injekci přípravku Grastofil.

Důležité: nesnažte se dát si injekci, pokud jste neabsolvovali výcvik od svého lékaře nebo zdravotní
sestry.

Grastofil je vstřikován do tkáně těsně pod kůží. Toto je známé jako podkožní injekce.

Vybavení, které budete potřebovat

Pro podání podkožní injekce budete potřebovat:
 novou předplněnou injekční stříkačku Grastofil a
 alkoholové tampóny nebo podobné.

Co bych měl udělat předtím, než si podám podkožní injekci přípravku Grastofil?

1. Vyjměte stříkačku z chladničky. Nechte injekční stříkačku při pokojové teplotě po dobu přibližně 30 minut, nebo držte předplněnou injekční stříkačku jemně v ruce po dobu
několika minut. To umožní, aby injekce byla pohodlnější. Nezahřívejte Grastofil žádným jiným
způsobem 2. Neprotřepávejte předplněnou injekční stříkačku.
3. Neodstraňujte kryt jehly, dokud nejste připraven4. Důkladně si umyjte ruce.
5. Najděte si pohodlné, dobře osvětlené, čisté místo a dejte veškeré vybavení, které potřebujete, na
dosah ruky.

Jak si připravit injekci Grastofil?

Než podáte Grastofil, musíte provést následující kroky:
1. Aby nedošlo k ohnutí jehly, jemně vytáhněte kryt jehly, aniž byste s ním otáčel2. Nedotýkejte se jehly a netlačte na píst.
3. Můžete si všimnout malé vzduchové bubliny v předplněné injekční stříkačce. Nemusíte odstranit
vzduchovou bublinu před aplikací. Injikování roztoku se vzduchovou bublinou je neškodné.
4. Injekční stříkačka pro přípravek Grastofil je opatřena objemovou stupnicí. Držte stříkačku
jehlou směřující nahoru. Stiskněte píst a posuňte jej pomalu k číslu které odpovídá dávce přípravku Grastofil předepsané Vaším lékařem.
5. Nyní můžete použít předplněnou injekční stříkačku.

Kam si mám injekci aplikovat?

Nejlepší místa k injekci je horní část stehen a břicho. Pokud Vám injekci aplikuje někdo jiný, může
využít také zadní plochu paží.

Můžete změnit místo vpichu, pokud si všimnete, že je červené nebo bolavé..



Jak si mám injekci aplikovat?


1. Kůži dezinfikujte pomocí alkoholového čtverečku a uchopte kůži ukazováčkem.

2. Zaveďte celou jehlu do kůže, jak Vám ukázali zdravotní sestra nebo lékař.
3. Zlehka zatáhněte za píst, abyste se přesvědčil, že nebyla nabodnuta céva. Pokud vidíte ve
stříkačce krev, vytáhněte jehlu a znovu ji vpíchněte na jiném místě.
4. Stlačujte píst pomalým konstantním tlakem, stále držte kožní řasu, dokud nebude injekční
stříkačka prázdná.
5. Vytáhněte jehlu a uvolněte kůži. Na použitou jehlu již nenasazujte kryt, neboť byste se
nedopatřením mohl6. Pokud si všimnete krvavé skvrny, můžete ji jemně setřít smotkem bavlny nebo ubrouskem.
Netřete místo vpichu. Pokud je to nutné, můžete místo vpichu zakrýt náplastí.
7. Každou stříkačku použijte jen pro jednu injekci. Nepoužívejte Grastofil, který může zbýt v
injekční stříkačce.



Pamatujte: máte-li jakýkoli problém, požádejte o radu či pomoc svého lékaře nebo zdravotní sestru.

Jestliže jste použil
Nezvyšujte si dávku, kterou Vám lékař předepsal. Jestliže si myslíte, že jste použilnež jste měl
Jestliže jste zapomněl
Pokud jste vynechalsvého lékaře.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, zdravotní
sestry nebo lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Sdělte svému lékaři ihned během léčby, jestliže:

 se u Vás objeví alergická reakce zahrnující slabost, pokles krevního tlaku, potíže s dýcháním,
otok obličeje jazyka nebo hrdla  se u Vás objeví kašel, horečka a potíže s dýcháním syndromu akutní dechové tísně  u Vás dojde k poškození ledvin u pacientů, kterým byl podáván filgrastim. Pokud se u Vás dostaví otok obličeje nebo kotníků,
budete mít krev v moči nebo hnědě zabarvenou moč nebo si všimnete, že močíte méně než
obvykle, ihned se obraťte na svého lékaře;
 trpíte některým z následujících nežádoucích účinků nebo jejich kombinací:
o otok nebo otoky, které mohou být spojeny s méně častým močením, potíže s
dýcháním, otok břicha a pocit plnosti, a celkový pocit únavy. Tyto příznaky se
obvykle objevují velmi rychle.
Může se jednat o příznaky onemocnění s názvem syndrom kapilárního úniku, které způsobuje
průnik krve z drobných vlásečnic do těla, což vyžaduje okamžitou lékařskou pomoc;
 máte kombinaci kterýchkoli z následujících příznaků:
o horečka, třesení nebo výrazný pocit chladu, zrychlený srdeční rytmus, zmatenost
nebo dezorientace, dušnost, mimořádná bolest nebo nepohodlí a zvlhlá nebo opocená
kůže.
Mohlo by se jednat o příznaky stavu zvaného sepse na niž odpovídá celý organismus zánětem; tato infekce může být život ohrožující a vyžaduje
okamžitý lékařský zásah;
 dostanete bolesti v levé části břicha, v levém podžebří nebo v levé horní části ramene, protože to
mohou být problémy se slezinou  jste léčenmůže pravidleně vyšetřovat moč, jestliže se u Vás objeví tento nežádoucí účinek nebo jestliže je
ve Vaší moči nalezena bílkovina
Častým nežádoucím účinkem při použití přípravku Grastofil jsou bolesti ve svalech nebo kostech
vyskytnout reakce štěpu proti hostiteli proti pacientovi, který obdržel transplantát; známky a příznaky zahrnují vyrážku na dlaních nebo
chodidlech a vředy a defekty v ústech, střevě, játrech, kůži, nebo očích, plicích, pochvě a kloubech.

U zdravých dárců kmenových buněk lze pozorovat zvýšení počtu bílých krvinek snížení počtu krevních destiček, které snižuje srážlivost krve lékař.

Velmi časté nežádoucí účinky  snížení počtu krevních destiček, které snižuje srážlivost krve  nízký počet červených krvinek  bolest hlavy
 průjem
 zvracení
 nevolnost
 neobvyklá ztráta nebo řídnutí vlasů  únava
 bolestivost a otok výstelky trávicího ústrojí v rozsahu od dutiny ústní ke konečníku sliznic horečka
Časté nežádoucí účinky  zánět plic  infekce horních cest dýchacích
 infekce močových cest
 snížená chuť k jídlu
 nespavost  závratě
 snížený pocit citlivosti, zejména v kůži  brnění nebo necitlivost v rukou nebo chodidlech  nízký krevní tlak  vysoký krevní tlak  kašel
 vykašlávání krve  bolest v ústech a hrdle  krvácení z nosu  zácpa
 bolest úst
 zvětšení jater  vyrážka
 zarudnutí kůže  svalové křeče
 bolest při močení  bolest na hrudníku
 bolest
 celková slabost  celkový pocit, kdy se člověk necítí dobře  otok rukou a chodidel  zvýšení hladiny některých enzymů v krvi
 změny chemického složení krve
 transfuzní reakce

Méně časté nežádoucí účinky  zvýšení počtu bílých krvinek  alergická reakce  odmítnutí transplantované kostní dřeně  vysoká hladina kyseliny močové v krvi, která může vyvolat dnu hladina kyseliny močové v krvi poškození jater způsobené ucpáním malých žil v játrech  plíce nepracují, jak by měly, což způsobuje dušnost  otok plic a/nebo tekutina na plicích  zánět plic  abnormální rentgen plic  krvácení z plic  nedostatečné vstřebávání kyslíku v plicích  hrbolkovitá kožní vyrážka  onemocnění, které způsobuje, že kosti řídnou, slábnou a křehnou, a jsou tedy náchylnější ke
zlomeninám  reakce v místě injekce

Vzácné nežádoucí účinky  silná bolest kostí, hrudníku, střev nebo kloubů  náhlá život ohrožující alergická reakce  bolest a otoky kloubů podobné dně  změna způsobu, jakým Vaše tělo hospodaří s tekutinami, která může mít za následek opuchlost
 zánět krevních cév v kůži  švestkově zbarvené, vyvýšené, bolestivé boláky na končetinách a někdy na obličeji a krku
s horečkou  zhoršení revmatoidní artritidy
 neobvyklá změna moči
 snížená hustota kostí
 zánět aorty
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři,nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Grastofil uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a předplněné
injekční stříkačce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce
Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Grastofil lze vyjmout z chladničky a ponechat jej při pokojové teplotě období v maximální délce 15 dní, které skončí uplynutím označené doby použitelnosti. Jakmile byl
přípravek Grastofil při pokojové teplotě, neměl by se vracet zpátky do chladničky. Všechny injekční
stříkačky s přípravkem Grastofil, které byly mimo chladničku po dobu delší než 15 dní, by neměly být
používány a měly by být zlikvidovány v souladu s místními požadavky.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že je zakalený, je zbarven nebo v něm jsou přítomny
částice.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit
životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Grastofil obsahuje

 Léčivou látkou je filgrastimum. Jeden ml roztoku obsahuje 90 milionů jednotek odpovídá 900 mikrogramů [μg]48 MU  Dalšími složkami jsou: ledová kyselina octová, hydroxid sodný, sorbitol voda pro injekci. Viz bod 2. “Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Grastofil
používat“.

Jak přípravek Grastofil vypadá a co obsahuje toto balení

Grastofil je čirý bezbarvý injekční nebo infuzní roztok. Dodává se v předplněné injekční stříkačce s
trvale nasazenou jehlou na těle stříkačky s vytištěnou stupnicí 1/40 od 0,1 ml až do 1 ml. Jedna
předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,5 ml roztoku.

Grastofil je k dispozici v baleních obsahujících 1 a 5 předplněných injekčních stříkaček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko

Výrobce

Apotex Nederland B.V.
Archimedesweg 2333 CN Leiden
Nizozemsko

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / ES / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LX / MT /
NL / NO / PL / PT / RO / SE / SI / SK / UKAccord Healthcare S.L.U.
Tel: +34 93 301 00
EL
Rafarm AEBE
Κορίνθου 12, Ν. Ψυχικό, 15451, Αθήνα
Τηλ:+

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: MM.RRRR

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.


Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

Ke zlepšení dohledatelnosti biologických léčivých přípravků je zapotřebí zřetelně zaznamenat název
a číslo šarže podaného léčivého přípravku.

Pokud je to nutné, může být Grastofil ředěn 5% roztokem glukózy. Ředění na výslednou koncentraci
nižší než 0,2 MU
Roztok by měl být před použitím vizuálně zkontrolován. Pouze čirý roztok bez částic může být použit.

Pro pacienty léčené filgrastimem zředěným na koncentrace nižší než 1,5 MU/ml je třeba přidat lidský sérový albumin mg/ml. Příklad: V konečném objemu 20 ml, který má být podán injekcí, by celkové dávky
filgrastimu nižší než 30 MU Pokud je naředěn v 5% roztoku glukózy, je Grastofil kompatibilní se sklem a s různými plasty včetně
polyvinylchloridu, polyolefinu