Giotrif

Absorpce
Po perorálním podání přípravku GIOTRIF byly pozorovány Cmaxafatinibu přibližně za 2až 5hodin po
dávce. Hodnoty CmaxaAUC0-∞se vdávkovém rozmezí 20mgaž 50mgpřípravku GIOTRIF zvýšily
nepatrně více než proporcionálně. Systémová expozice afatinibu se snižuje o50% nalačno. Na základě populačních farmakokinetických údajů odvozených zklinických hodnocení
urůzných typů nádorů bylo pozorováno průměrné snížení AUCτ,sso26%, pokud byla konzumována
potrava vprůběhu 3hodin před užitím nebo 1hodinu po užití přípravku GIOTRIF. Proto nesmí být
potrava konzumována nejméně 3hodiny před užitím anejméně 1hodinu po užití přípravku GIOTRIF
Distribuce
Invitroje učlověka afatinib vázán na proteinyplazmy přibližně z95%.Afatinib se váže na proteiny
jak nekovalentně Biotransformace
Metabolické reakce katalyzované enzymy hrají uafatinibuinvivozanedbatelnou roli.Kovalentní
sloučeniny adiční kproteinům představovaly hlavní cirkulující metabolity afatinibu.
Eliminace
Učlověkaprobíhá vylučování afatinibu primárně stolicí. Po podání perorálního roztoku 15mg
afatinibu je 85,4% dávky zachyceno ve stolici a4,3% vmoči. Mateřská sloučenina afatinibu
odpovídala 88% zachycené dávky. Efektivní poločas eliminaceafatinibuje přibližně 37hodin.
Rovnovážného stavu plazmatických koncentrací afatinibu bylo tedy dosaženo během 8dnů při
opakovanémpodávání afatinibu, což vedlo kakumulaci na 2,77násobek 344hodin.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Méně než 5% jedné dávky afatinibu se vylučuje ledvinami. Expozice afatinibu usubjektůsporuchou
funkce ledvin byla porovnána se zdravými dobrovolníky po podání jedné dávky 40mg přípravku
GIOTRIF. Subjektyse středně těžkouporuchou funkce ledvin podle rovnice Modification of Diet in Renal Disease[MDRD]zdravými kontrolami expozici 101% ledvin zdravými kontrolami expozici 122% hodnocení apopulační farmakokinetické analýzy údajů zklinických hodnoceníurůzných typů nádorů
byl učiněn závěr, že není třeba upravovat úvodnídávky upacientů slehkou
ledvin je třeba sledovat abod4.2dialýze.
Porucha funkce jate
Afatinib se vylučuje zejména biliární/fekální exkrecí. Subjektyslehkou středně těžkou zdravými dobrovolníky po podání jedné dávky přípravku GIOTRIF 50mg. To je ve shodě
spopulačními farmakokinetickými údaji odvozenými zklinických hodnoceníurůzných typů nádorů
dávky nenípokládána zanutnouupacientů slehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater
Populační farmakokinetická analýza uzvláštních populací
Populační farmakokinetická analýza bylaprovedena u927pacientůskarcinomemNSCLCnutnoupro kteroukoliv znásledujících testovaných kovariant.
Věk
Nebyl pozorován žádný významný vliv věku Tělesná hmotnost
Plazmatická expozice otělesné hmotnosti62kgPohlaví
Ženy měly o15% vyšší plazmatickou expozici Rasa
Rasa neměla žádný vliv na farmakokinetiku afatinibu na základě populační farmakokinetické analýzy,
včetně pacientů asijského, kavkazského ačernošského původu. Údaje očernošskýchrasových
skupinách byly omezené.
Porucha funkce ledvin
Expozice afatinibu se středně zvýšila spoklesem clearance kreatininu Cockcrofta aGaultaafatinibu zvýšila o13%,respektive 42% asnížila o6%,respektive 20% upacienta sCrCl
90ml/min,respektive 120ml/min,ato ve srovnání spacientem sCrCl 79ml/minpacientů vcelkové analyzované populaci pacientůPorucha funkce jater
Pacienti slehkou až středně těžkou poruchou funkce jater identifikovaní podle abnormálních jaterních
testů nevykazovali korelaci sžádnou významnou změnou expozice afatinibu. Pro středně těžkou
atěžkou poruchu funkce jater byly dostupné omezené údaje.
Další charakteristiky pacientů/vnitřní faktory
Další charakteristiky pacientů/vnitřní faktory, ukterých byl zjištěn významný dopad na expozici
afatinibu, byly: skóre výkonnostidleECOG, hladiny laktátdehydrogenázy, hladiny alkalické fosfatázy
acelková bílkovina. Individuální velikosti účinku těchto kovariant byly považovány za klinicky
nevýznamné.Anamnéza kouření, konzumace alkoholu vjátrech neměly žádný významný dopad na farmakokinetiku afatinibu.
Pediatrická populace
Po podání afatinibu vdávce 18mg/m2byla expozice vustáleném stavu pacientů ve věku od 2let do 18let srovnatelná sexpozicí zjištěnou udospělých po podání 40-50mg
afatinibu Další informace olékových interakcích
Interakce stransportními systémy pro vychytávání léků
Invitroúdaje svědčily otom, že lékové interakce safatinibem dané inhibicí transportérů OATP1B1,
OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 aOCT3jsou nepravděpodobné.
Interakce senzymy cytochromu P450 Učlověka bylo zjištěno, že při metabolismu afatinibu hrají enzymaticky katalyzované reakce
zanedbatelnou roli. Přibližně 2% zdávky afatinibu byla metabolizována FMO3 aN-demethylace
závislá na CYP3A4byla příliš nízká na to, aby ji bylo možno kvantitativně zjistit. Afatinib není
inhibitorem ani induktorem CYP enzymů.Proto je nepravděpodobné, že by tento léčivý přípravek
ovlivňoval metabolismus jiných léků, kterémodulují enzymy CYPnebo jsou jimi metabolizovány.
Účinek inhibice UDP-glukuronosyltransferázy1A1 Invitroúdaje svědčily otom, že lékové interakce safatinibem dané inhibicí UGT1A1 jsou
nepravděpodobné.