Giotrif

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EBMechanismus účinku
Afatinib je silnýaselektivní ireverzibilní blokátor receptorové rodiny ErbB. Afatinib se na tyto
receptory kovalentně váže atím ireverzibilně blokuje signalizaci zprostředkovanou všemi
homo-aheterodimery, které vytvářejí jednotliví členové rodiny receptorů ErbB–EGFR HER2 Kmalignímu fenotypu přispívá aberantní signalizace ErbB spouštěná mutacemi receptorů a/nebo
amplifikacía/nebo nadměrnou expresí ligandupro daný receptor. Mutace EGFR definuje určitý
molekulární podtyp plicního karcinomu.
Vneklinických modelech onemocnění sderegulací drah ErbB monoterapie afatinibem blokuje
efektivně signalizaci přes ErbB receptor, což má za následek inhibici růstu nádoru nebo regresi
nádoru. Na léčbu afatinibem při neklinickém iklinickém použití jsou zvláště citlivénádory NSCLC
sběžnými aktivačními mutacemi EGFR vexonu18 pozorovánaunádorů NSCLCsmutacemi typu inzerce vexonuAkvizice sekundární mutace T790M je významným mechanismem získané rezistence vůči afatinibu
agenovádávkaalel sT790M koreluje se stupněm rezistence invitro. Mutace T790M se vyskytuje
přibližně u50% nádorů pacientů sprogresíonemocnění při léčbě afatinibem, aproto lze vtěchto
případech EGFRTKI cílené na T790M považovat za možnou další linii léčby. Předklinicky byly
zjištěnyidalší možné mechanismy rezistence vůči afatinibu aklinicky byla pozorovánaamplifikace
genu MET.
Klinická účinnost abezpečnost
Přípravek GIOTRIF upacientů snemalobuněčným karcinomem plic LUX-LungPři nasazení vprvní linii byla účinnost abezpečnost přípravku GIOTRIF hodnocena upacientů
slokálně pokročilým nebo metastazujícímNSCLC EGFRvglobálním,randomizovaném,multicentrickém,otevřenémklinickém hodnocení. Upacientů
byl prováděn screeningna přítomnost 29různých mutací EGFR za použití metody na bázi
polymerázové řetězové reakce Ltdkléčběaž 6cykly pemetrexedu/cisplatiny.Mezirandomizovanými pacienty bylo 65% žen, medián
věku byl 61let, výchozí hodnocení stavu výkonnosti dle ECOG bylo 0 pacientů bylo kavkazské rasy a72% tvořili Asiaté.Osmdesát devět procentpacientů mělo často se
vyskytujícímutace EGFR Primárním cílovým parametrembylo přežití bez progrese nezávislého hodnocení; sekundární cílové parametryzahrnovaly celkové přežití amíruobjektivní
odpovědi.Vdobě analýzy, 14.listopadu2013, 176pacientů a70pacientů progrese onemocnění, jak ji stanovilocentrální nezávisléhodnocení, nebo úmrtí. Výsledky účinnosti
jsou uvedeny na obrázku1 avtabulkách6 aLUX-LungÚčinnost abezpečnost přípravku GIOTRIF byla hodnocena vrandomizovaném, multicentrickém,
otevřenémklinickém hodnoceníuasijských pacientů pozitivních na mutace EGFR slokálně
pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem plic ve stadiuIIIB neboIV. Podobně jako
uLUX-Lung3 podstoupili pacienti sdosud neléčeným NSCLC screeningové vyšetření na mutace
EGFR za použití TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit randomizovanými pacienty bylo 65% žen, mediánvěkubyl 58let avšichni pacienti byli asijského
původu. Pacienti sčasto se vyskytujícímimutacemi EGFR představovali 89% studijní populace.
Primárním cílovým parametrem bylo PFS, jak jej vyhodnotilo centrální nezávislé hodnocení;
sekundární cílové parametryzahrnovaly celkové přežití odpovědi Obě hodnoceníprokázalavýznamné zlepšení PFSupacientů pozitivních na mutace EGFR léčených
přípravkem GIOTRIF vporovnání schemoterapií. Výsledky účinnosti jsou shrnuty na obrázkuse dvěma častými mutacemi EGFR–Del19 aL858R.
Obrázek1: Kaplan-Meierova křivka PFS podle nezávislého hodnocení apodleléčebných skupin
vklinickém hodnoceníLUX-Lung3 Tabulka6: Výsledky účinnosti přípravku GIOTRIF oproti pemetrexedu/cisplatině gemcitabinu/cisplatiněLUX-Lung3LUX-LungGIOTRIF
cisplatina
cisplatina
Měsíce 11,26,911,05,Poměr rizik 0,odpovědi4,Měsíce 28,228,223,123,Poměr rizik 0,základě logistické regrese
2CR=kompletní odpověď; PR=částečná odpověď
Tabulka7: Výsledky účinnosti PFSaOSspřípravkem GIOTRIF oproti pemetrexedu/cisplatině
smutacemi Del19 aL858R vEGFRLUX-Lung3LUX-LungDelGIOTRIF
cisplatina
cisplatina
Měsíce 13,85,613,15,Poměr rizik 0,Měsíce 33,321,131,418,Poměr rizik 0,GIOTRIF
cisplatina
cisplatina
Měsíce 10,88,19,65,Poměr rizik 0,Měsíce 27,640,319,624,Poměr rizik 1,Vpředem definované podskupině běžných mutací hodnoceníLUX-Lung3 medián PFS upřípravku GIOTRIF 13,6měsíce oproti 6,9měsíce
uchemoterapie 11,0měsíců oproti 5,6měsíce Přínos vPFS byl provázen zlepšením příznaků souvisejících sonemocněním aoddálením času do
zhoršení zdravotní stav afyzické, funkční, kognitivní, sociální aemocionální fungování bylavýznamně lepší
upřípravku GIOTRIF.
Tabulka8: Dopad napříznakyonemocnění upřípravku GIOTRIF oproti chemoterapii vklinických
hodnoceníchLUX-Lung3 aLUX-Lung6 % zlepšených pacientůa67% vs. 60%;
p=0,65% vs. 50%;
p=0,60% vs. 48%;
p=0,Oddálení mediánudoby do
zhoršení 27,0 vs. 8,HR0,60; p=0,10,4 vs. 2,HR0,68; p=0,4,2 vs. 3,HR0,83; p=0,LUX-LungKašelDyspnoeBolest
% zlepšených pacientůa76% vs. 55%;
p=0,71% vs. 48%;
p<0,65% vs. 47%;
p=0,Oddálení mediánudoby do
zhoršení 31,1 vs. 10,HR0,46; p=0,7,7 vs. 1,HR0,53; p<0,6,9 vs. 3,HR0,70; p=0,aHodnoty uvedeny pro přípravek GIOTRIF oproti chemoterapii, hodnotap založena na logistické regresi
bHodnotap dobydo zhoršení na základě stratifikovaného log-rank testu
LUX-LungLUX-Lung2 bylojednoramennéklinické hodnocenífázeII u129pacientů splicním
adenokarcinomem smutacemi EGFR ve stadiuIIIB neboIVdosud neléčených EGFRTKI. Pacienti
byli zařazeni doléčby první linie předcházejícího režimu chemoterapie65,6%amíra kontroly onemocnění hodnocení. Medián PFS byl 12,0měsíců podle nezávislého hodnocení. Podobně vysoká byla účinnost
ve skupině pacientů, kteří dostali předcházející chemoterapii nezávislého hodnocení 8měsícůrespektive 23,6měsíce.
LUX-LungLUX-Lung7 je randomizované, globální, otevřenéklinickéhodnocenífázeIIb hodnotící účinnost
abezpečnost přípravku GIOTRIF vprvní linii léčby upacientů slokálně pokročilým nebo
metastazujícím adenokarcinomem plic screeningové vyšetření na přítomnost aktivačních mutací EGFR TheraScreen®EGFR RGQ PCR Kit, QiagenManchester Ltd. Pacienti 250mg perorálně jednou denně Mezi randomizovanými pacienty bylo 62%žen, mediánvěkubyl 63let, 16% pacientů mělo
metastázy vmozku, výchozí výkonnostní stavdleECOG byl 0 byli Asiatéa43% byli pacienti jiné rasy než asijské.Pacienti měli vzorek nádorusmutací EGFR
kategorizovanou buď jako delece vexonu19 Další primární cílové parametry zahrnují PFS hodnocené nezávislýmhodnocenímaOS. Sekundární
cílové parametry zahrnují ORR aDCR. Přípravek GIOTRIF významně zlepšil PFS aORR upacientů
pozitivních na mutaci EGFR vporovnání sgefitinibem. Výsledky účinnosti jsou shrnuty vtabulceTabulka9: Výsledky účinnosti přípravku GIOTRIF vporovnání sgefitinibem základě primární analýzy ze srpnaGIOTRIF
poměr šancí
HodnotapMedián PFS populace klinického hodnocení
18měsíčníPFS
24měsíční PFS
11,10,HR 0,populace klinického hodnocení
Naživu po 18měsících
Naživu po 24měsících
27,24,HR 0,spřípravkem GIOTRIF a117 2Hodnotap pro PFS/OS na základě stratifikovaného log-rank testu; hodnotap pro výskyt objektivní odpovědi
založena na stratifikované logistické regresi
3CR=kompletníodpověď; PR=částečná odpověď
Poměr rizik PFS pro afatinib vporovnání sgefitinibem byl 0,76 upacientůsmutacemi DEL19 a0,71 L858R.
Analýza účinnosti přípravku GIOTRIF upacientů dosud neléčenýchEGFRTKI snádory sméně
častýmimutacemi EGFR neléčených TKIspokročilým adenokarcinomem plic EGFR definovanými jako všechny mutace jiné nežDel19 aL858R. Pacienti byli léčeni přípravkem
GIOTRIF vdávce 40mg Upacientů se substituční mutacíG719X ORR 72,2%, 56,3%,respektive75,0%amedián trvání odpovědi byl13,2měsíce, 12,9měsíce,
respektive26,3měsíce.
Upacientů snádory sinzercemivexonu20 odpovědi byl 7,1měsíce. Upacientů snádory sdenovomutacemiT790MORR 14,3% amedián trvání odpovědi byl 8,3měsíce.
Přípravek GIOTRIF upacientů sNSCLC skvamózní histologie
Účinnost abezpečnost přípravku GIOTRIF jako druhé linie léčby pacientů spokročilým NSCLC
skvamózní histologie byla zkoumána vrandomizovaném,otevřeném,globálním klinickém hodnocení
fázeIII LUX-Lung8. Pacienti, kterým byly vprvní linii podány nejméně 4cykly terapie na bázi
platiny, byli následně randomizováni 1:1 kpodávání přípravku GIOTRIF 40mg denně nebo
erlotinibu150mg denně do progrese. Randomizace byla stratifikována dle rasy versus jiná než východoasijskásekundárním cílovým parametrem. Kostatním sekundárním cílovým parametrůmpatřily ORR, DCR,
změna ve velikosti nádoruaHRQOL.
Mezi 795randomizovanými pacienty byla většina mužů současných nebo bývalých kuřáků Přípravek GIOTRIFve druhé linii vporovnání serlotinibem významně zlepšil PFS aOS pacientů se
skvamózním NSCLC. Výsledky účinnosti vdobě primární analýzy OS zahrnující všechny
randomizované pacienty jsou shrnuty na obrázku2 avtabulceTabulka10: Výsledky účinnosti přípravku GIOTRIF vporovnání serlotinibem vklinickém hodnocení
LUX-Lung8 na základě primární analýzy OS zahrnující všechny randomizované pacienty
GIOTRIF
poměr šancí HodnotapPFS
Měsíce Měsíce Naživu po
12měsících
Naživu po
18měsících
7,36,22,6,28,14,HR 0,odpovědiMěsíce 7,293,1CR=kompletní odpověď; PR=částečná odpověď
2Hodnotap pro PFS/OS na základě stratifikovaného log-rank testu; hodnotap pro míru objektivní odpovědina
základě logistické regrese
Poměr rizik pro celkové přežití byl 0,68 upacientů ve věku <65let Obrázek2: Kaplan-Meierova křivka pro OS dle léčebné skupiny vklinickém hodnoceníLUX-LungPřínos sohledem na PFS ssebou nesl zlepšení příznaků souvisejících sonemocněním aoddálení doby
do zhoršení Tabulka11: Dopad na příznaky onemocnění upřípravkuGIOTRIF vporovnání serlotinibem
vklinickém hodnoceníLUX-Lung8 % zlepšených
pacientůa, c
43% vs. 35%;
p=0,51% vs. 44%;
p=0,40% vs. 39%;
p=0,Oddálení doby do
zhoršení
4,5 vs. 3,HR0,89; p=0,2,6 vs. 1,HR0,79; p=0,2,5 vs. 2,HR0,99; p=0,aPrezentovány jsou hodnoty pro přípravek GIOTRIF vporovnání serlotinibem, hodnotap vychází zlogistické
regrese
bHodnotap pro dobu do zhoršení na základě stratifikovaného log-rank testu
cHodnotyp nebyly upraveny sohledem na multiplicitu
Účinnost uEGFR negativních nádorů nebyla stanovena.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky klinických
hodnocenístímto léčivým přípravkemuvšech podskupin pediatrické populacevindikacích NSCLC
upediatrických pacientů sjinými onemocněními.
Votevřeném multicentrickém klinickém hodnocení fázeI/II se zvyšováním dávky byly posuzovány
bezpečnost aúčinnost přípravku GIOTRIF upediatrických pacientů ve věku od 2let do 18let
srecidivujícími/refrakterními neuroektodermálními nádory, rabdomyosarkomem a/nebo jinými
solidními nádory se známou deregulací drah ErbB bez ohledu na histologický charakter nádoru.
Včásti klinického hodnocení zjišťující optimální dávku bylo léčeno celkem17pacientů. Vrozšiřující
části klinického hodnocení zjišťující maximální tolerovanou dávkudostávalo 39pacientů vybraných na základěbiomarkerůderegulacedrah ErbBpřípravekGIOTRIF
vdávce18mg/m²/den. Vtéto rozšiřující části nebyla zjištěna žádná objektivní odpověď u38pacientů
včetně 6pacientů srefrakterním gliomemvyššího stupně sdifuzním intrinsickým pontinnímgliomemsependymomem a20pacientů sjinýmhistologickým nálezem. Ujednohopacientasneurogliálním
nádorem mozku sfúzí genůCLIP2-EGFR bylapotvrzenačástečnáodpověďupediatrické populacevizbod4.2pacientů odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému udospělých.