Gemcitabin ebewe

Farmakoterapeutická skupina: analoga pyrimidinu
ATC kód: L01BC
Cytotoxická aktivita v buněčných kulturách
Gemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxický účinek proti různým myším i lidským kulturám
nádorových buněk. Jeho účinek je specifický vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, ve
kterých probíhá syntéza DNA (S-fáze) a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze.
In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci a času.

Protinádorový účinek v předklinických modelech
Ve zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování.
Pokud je gemcitabin podáván každý den, je dosaženo vysoké mortality zvířat, ale s minimálním
protinádorovým účinkem. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být
podáván v neletálních dávkách se značným protinádorovým účinkem proti širokému spektru nádorů u
myší.

Mechanismus účinku
Buněčný metabolismus a mechanismus účinku: Gemcitabin (dFdC) je antimetabolitem pyrimidinu, je
metabolizován intracelulárně pomocí nukleosid-kinázy na aktivní difosfát (dFdCDP) a trifosfát
(dFdCTP) nukleosid. Cytotoxický účinek gemcitabinu spočívá v inhibici syntézy DNA dvojím
mechanismem účinku pomocí dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje ribonukleotid-
reduktázu, která je jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP)
pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je příčinou snížení koncentrací
deoxynukleotidů obecně, v tomto případě především koncentrace dCTP. Za druhé dFdCTP soutěží s
dCTP o zařazení do řetězce DNA (autopotenciace).

Podobně může být také malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy snížená
intracelulární koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon
není schopna odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu do
DNA je do rostoucího řetězce DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení nastává
kompletní inhibice další syntézy DNA (skrytá terminace řetězců). Po inkorporaci do DNA se zdá, že
gemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza.

Klinické údaje
12/16
Karcinom močového měchýře
Randomizovaná studie fáze III, provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem
z přechodných buněk urotelu, neprokázala rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny, gemcitabin/cisplatina
oproti methotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC), pokud jde o střední dobu přežití (12,8,
respektive 14,8 měsíců, p = 0,547), dobu do progrese nemoci (7,4, respektive 7,6 měsíců, p = 0,842) a
četnost odpovědi na léčbu (49,4 %, respektive 45,7 %, p = 0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny
měla ovšem lepší profil toxicity oproti MVAC.

Karcinom pankreatu
V randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu
prokázal gemcitabin statisticky významně vyšší poměr klinické odpovědi proti 5-fluorouracilu (23,8 %,
respektive 4,8 %, p = 0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo ve srovnání s 5-fluorouracilem
také pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíce (log-rank p <
0,0002) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p <
0,0024).

Nemalobuněčný karcinom plic
V randomizované studii fáze 3 u 522 pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím
NSCLC prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významnou vyšší četnost odpovědi
oproti samotné cisplatině (31,0 %, respektive 12,0 %, p < 0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem a
cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou pozorováno statisticky významné
prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p < 0,0012) a statisticky významné
prodloužení střední doby přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p < 0,004).
V další randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV byla kombinace
gemcitabinu a cisplatiny spojena se statisticky vyšší četností odpovědi na léčbu než kombinace cisplatiny
a etoposidu (40,6 %, respektive 21,2 %, p = 0,025). Statisticky významné prodloužení doby do progrese
ze 4,3 na 6,9 měsíců (p = 0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou ve
srovnání s pacienty léčenými etoposidem a cisplatinou.
V obou studiích byla tolerabilita podobná u obou léčebných ramen.

Karcinom ovaria
V randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria
relabujícím po 6 a více měsících po ukončené terapii založené na platině randomizováno k léčbě
gemcitabinem a karboplatinou (GCb), nebo pouze karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo
ve srovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese
nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p = 0,0038). Rozdíly v četnosti odpovědi 47,2 % ve skupině GCb
oproti 30,9 % u Cb skupiny (p = 0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p =
0,73) upřednostňují GCb skupinu.

Karcinom prsu
V randomizované studii fáze III u 529 pacientek s inoperabilním, lokálně rekurentním nebo
metastazujícím karcinomem prsu relabujícím po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii prokázal
gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované
progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p = 0,0002) ve srovnání s paklitaxelem samotným. Po
377 úmrtích byla celková doba přežití 18,6 měsíců u pacientek léčených gemcitabinem a paklitaxelem
oproti 15,8 měsícům (log rank p = 0,0489, HR 0,82) u pacientek léčených paklitaxelem a celková četnost
odpovědi byla 41,4 %, respektive 26,2 % (p = 0,0002).