Galantamin viatris

Galantamin je alkalická sloučenina s ionizační konstantou (pKa 8,2), slabě lipofilní s rozdělovacím
koeficientem (Log P) n-oktanol/ tlumivý roztok (pH 12) 1,09. Rozpustnost ve vodě (pH 6) činí
31 mg/ml. Galantamin má tři chirální centra, S, R, S-forma se vyskytuje přirozeně. Galantamin je
parciálně metabolizován různými cytochromy, zejména CYP2D6 a CYP3A4. Některé z metabolitů
vytvářených během degradace galantaminu se jevily aktivními in vitro, avšak nedůležitými in vivo.

Absorpce
Absolutní biologická dostupnost galantaminu je vysoká, 88,5 ±5,4%. Tobolky galantaminu
s prodlouženým uvolňováním jsou s ohledem na AUC24h a Cmin bioekvivalentní tabletám
s okamžitým uvolňováním podávaným 2x denně. Cmax je dosaženo po 4,4 hodinách a je přibližně o
24 % nižší než u tablet. Potrava nemá významný vliv na AUC tobolek s prodlouženým uvolňováním.
Pokud se tobolka podá s jídlem je Cmax je zvýšeno o cca 12 % a Tmax je prodlouženo o cca minut. Tyto změny ale s největší pravděpodobností nemají klinický význam.

Distribuce
Střední distribuční objem je 175 l. Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká, 18%.

Biotransformace
Až 75 % podaného galantaminu je eliminováno metabolizací. Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že
CYP2D6 se podílí na tvorbě O-desmethylgalantaminu a CYP3A4 na tvorbě N-oxid-galantaminu.
V hodnotách vylučování celkové radioaktivity v moči a ve stolici nebyl mezi rychlými a pomalými
metabolizátory CYP2D6 pozorován rozdíl. V plazmě jedinců s pomalým i rychlým metabolizmem
představovaly nezměněný galantamin a jeho glukuronid hlavní zdroj radioaktivity vzorku. V plazmě
jedinců s pomalým i rychlým metabolizmem nebylo možno po jednorázové dávce zjistit žádný
z aktivních metabolitů galantaminu (norgalantamin, O-desmethylgalantamin a O-desmethyl-
norgalantamin) v jejich nekonjugované formě. Norgalantamin byl zjistitelný v plazmě pacientů po
opakovaném podání, nedosahoval však více než 10 % hodnot galantaminu. Pokud jde o hlavní formy
lidského cytochromu P450, byl ve studiích in vitro prokázán velmi nízký inhibiční potenciál
galantaminu.

Eliminace
Plazmatické koncentrace galantaminu klesají biexponenciálně, s terminálním poločasem přibližně 10 hodin u zdravých jedinců. Typická clearance po perorálním podání je u cílové populace přibližně
200 ml/min s interindividuální 30 % variabilitou odvozenou z analýzy populace léčené tabletami
s okamžitým uvolňováním. Sedm dní po jednorázové perorální dávce 4 mg 3H galantaminu bylo
Stránka 12 z
97 % radioaktivity zjištěno v moči a 2,2-6,3 % ve stolici. Po intravenózním a perorálním podání se
18-22 % dávky vyloučilo jako galantamin v nezměněné podobě do moči během 24 hodin, renální
clearance činila přibližně 68,4 ±22,0 ml/min, což představuje 20-25 % celkové plazmatické
clearance.

Závislost na dávce
Farmakokinetika galantaminu po podání tobolek s prodlouženým uvolňováním je u starších a
mladých věkových skupin v rámci studovaného rozmezí 8 až 24 mg užívaných jedenkrát denně
závislá na dávce.

Charakteristika u pacientů s Alzheimerovou chorobou
Výsledky klinických studií svědčí o tom, že plazmatické koncentrace galantaminu u pacientů
s Alzheimerovou chorobou jsou o 30-40 % vyšší než u zdravých mladých jedinců, především
vzhledem k pokročilému věku a snížené funkci ledvin. Z farmakokinetické analýzy vyplývá, že
clearance je u žen o 20 % nižší než u mužů. Clearance galantaminu u jedinců s pomalým
metabolizmem CYP2D6 je přibližně o 25 % nižší než s rychlým metabolizmem, bimodalita se však u
populace nevyskytuje. Z toho důvodu nemá způsob metabolizmu u běžné populace klinický význam.

Speciální populace

Porucha funkce ledvin
Eliminace galantaminu klesá s klesající clearance kreatininu, jak vyplývá ze studie u jedinců
s poruchou funkce ledvin. Ve srovnání s pacienty s Alzheimerovou nemocí nejsou vrcholové a
minimální plazmatické hladiny zvýšeny u pacientů s kreatininovou clearance ≥ 9 ml/min. Z tohoto
důvodu se neočekává zvýšení výskytu nežádoucích účinků a není zapotřebí úpravy dávkování (viz
bod 4.2).

Porucha funkce jater
Farmakokinetika galantaminu u osob s mírnou poruchou jaterních funkcí (stupeň 5-6 podle Child-
Pughovy klasifikace) byla srovnatelná s farmakokinetikou zdravých jedinců. U pacientů se středně
těžkou poruchou jaterních funkcí (stupeň 7-9 podle Child-Pughovy klasifikace) byly hodnoty AUC a
poločasu galantaminu zvýšeny přibližně o 30 % (viz bod 4.2).

Farmakokinetiký/farmakodynamický vztah
V rozsáhlé studii fáze III při dávkovacím režimu 12 a 16 mg 2x denně nebyla pozorována zjevná
korelace mezi průměrnými plazmatickými koncentracemi a parametry účinnosti (tj. změnami
v ADAS-Cog/11 a CIBIC-plus v 6. měsíci).
Plazmatické koncentrace u pacientů se synkopami se pohybovaly ve stejném rozmezí jako u ostatních
pacientů při témže dávkování.
Výskyt nauzey koreluje s vyššími vrcholovými plazmatickými koncentracemi (viz bod 4.5).