Fycompa

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku

Perampanel je prvním představitelem selektivního, nekompetitivního antagonisty ionotropního
glutamátového AMPA receptoru postsynaptických neuronech. Glutamát je primární excitační neurotransmiter v centrálním nervovém
systému a je zapojen do několika neurologických poruch způsobených nadměrnou excitací neuronů.
Předpokládá se, že je aktivace AMPA receptorů glutamátem zodpovědná za většinu rychlých
excitačních synaptických přenosů v mozku. V in vitro studiích perampanel nekonkuroval AMPA ve
vaznosti na AMPA receptor, ale vazba perampanelu byla nahrazena nekompetitivními antagonisty
AMPA receptorů, což naznačuje, že perampanel je nekompetitivní antagonista AMPA receptorů. V
podmínkách in vitro perampanel inhiboval zvýšení hladiny intracelulárního vápníku indukované
AMPA prodlužoval latenci záchvatu u modelu záchvatu indukovaného AMPA.

Přesný mechanismus, jakým perampanel vykonává své antiepileptické účinky u lidí, ještě není zcela
objasněn.

Farmakodynamické účinky

Farmakokinetická/farmakodynamická analýza údajů ze 3 studií účinnosti u parciálních záchvatů. Kromě toho byla provedena
farmakokinetická/farmakodynamická analýza generalizovaných tonicko-klonických záchvatů. V obou analýzách koreluje expozice perampanelu s
poklesem četnosti záchvatů.

Psychomotorický výkon
Jednotlivá dávka i vícečetné dávky 8 mg a 12 mg zhoršily psychomotorický výkon u zdravých
dobrovolníků, a to v závislosti na výši dávky. Účinky perampanelu na složité činnosti, jako je
schopnost řídit dopravní prostředky, byly aditivní nebo supraaditivní k účinkům alkoholu. Výsledky
testování psychomotorického výkonu se vrátily do normálu do 2 týdnů od ukončení podávání
perampanelu.

Kognitivní funkce
Ve studii hodnotící účinky perampanelu na ostražitost a paměť u zdravých dobrovolníků pomocí
standardní série testů nebyly po podání jednotlivé dávky i vícečetných dávek perampanelu až
12 mg/den zjištěny žádné účinky perampanelu.

V placebem kontrolované studii, provedené u dospívajících pacientů, nebyly u perampanelu
pozorovány žádné významné změny kognice, měřené pomocí skóre celkové kognice v systému
Cognitive Drug Research v celkovém skóre v systému CDR po 52 týdnech léčby perampanelem pozorovány žádné významné
změny
V otevřené nekontrolované studii provedené u pediatrických pacientů nebyly po přídatné léčbě
perampanelem pozorovány žádné klinicky významné změny kognitivních funkcí ve srovnání
s výchozí hodnotou měřenou pomocí ABNAS
Ostražitost a nálada
Úroveň ostražitosti 12 mg/den. Změny v náladě byly malé a odrážely celkový pokles ostražitosti. Vícečetné podávání
perampanelu v dávce 12 mg/den také zvýraznilo účinky alkoholu na bdělost a ostražitost a zvýšilo
úroveň zlosti, zmatenosti a deprese, což prokázalo hodnocení s použitím pětibodové stupnice POMS

Srdeční elektrofyziologie
Perampanel neprodlužoval QTc interval při podávání v denních dávkách do 12 mg/den a nevykazoval
žádný s dávkou související nebo klinicky důležitý vliv na dobu trvání QRS.

Klinická účinnost a bezpečnost

Parciální záchvaty
Účinnost perampanelu u parciálních záchvatů byla stanovena ve třech 19týdenních, randomizovaných,
dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, multicentrických studiích s přídatnou terapií u
dospělých a dospívajících pacientů. Pacienti měli parciální záchvaty s nebo bez sekundární
generalizace, které nebyly adekvátně kontrolovány jedním až třemi souběžně podávanými
antiepileptiky. Během 6týdenního základního období museli mít pacienti více než pět záchvatů,
přičemž žádné období bez záchvatu nesmělo přesahovat 25 dní. V těchto třech studiích měli pacienti
průměrnou dobu trvání epilepsie přibližně 21,06 let. 85,3 % až 89,1 % pacientů souběžně užívalo dvě
až tři antiepileptika s nebo bez současné stimulace nervus vagus.

Dvě studie studie studiích, po 6týdenní základní fázi pro stanovení základní frekvence záchvatů před randomizací, byli
pacienti randomizováni a byla jim natitrována randomizovaná dávka. Během titrační fáze byla ve
všech třech studiích léčba zahájena na dávce 2 mg/den a navyšována týdně o 2 mg/den až na cílovou
dávku. Pacienti zaznamenávající netolerovatelné nežádoucí účinky mohli zůstat na stejné dávce nebo
jim mohla být dávka snížena na předchozí tolerovanou dávku. Ve všech třech studiích byla titrační
fáze následována udržovací fází, která trvala 13 týdnů a během níž byla pacientům podávána stabilní
dávka perampanelu.

Souhrnné 50% podíly respondérů měly tyto hodnoty: placebo 19 %, 4 mg 29 %, 8 mg 35 % a 12 mg
35 %. U léčby perampanelem v dávkách 4 mg/den 12 mg/den záchvatů během 28 dní podíl respondérů ve skupinách s dávkou 4 mg, 8 mg a 12 mg činil 23,0 %, 31,5 %, respektive 30,0 %
u kombinace s antiepileptiky indukujícími enzym a 33,3 %, 46,5 %, respektive 50,0 % při podávání
perampanelu s antiepileptiky, která enzym neindukují. Tyto studie ukazují, že podávání perampanelu
jednou denně v dávkách 4 mg až 12 mg bylo jako přídatná léčba u této populace výrazně účinnější než
placebo.

Údaje z placebem kontrolovaných studií ukazují, že zlepšení kontroly záchvatů je pozorováno u
podávání perampanelu jednou denně v dávce 4 mg a tento přínos se s rostoucí dávkou k 8 mg/den
zvyšuje. U dávky 12 mg nebyl u celkové populace pozorován žádný přínos z hlediska účinnosti
v porovnání s dávkou 8 mg. Přínos u dávky 12 mg byl pozorován u některých pacientů, kteří dávku
mg snáší a jejich odpověď na tuto dávku byla nedostatečná. Klinicky významného snížení frekvence
záchvatů v poměru k placebu bylo dosaženo již ve druhém týdnu podávání, když pacienti začali
dostávat denní dávku 4 mg.

1,7 až 5,8 % pacientů užívajících perampanel v klinických studiích bylo zcela bez záchvatů v průběhu
udržovacího období 3 měsíců v porovnání s 0 % – 1,0 % pacientů s placebem.

Otevřené prodloužení studie
Devadesát sedm procent pacientů, kteří dokončili randomizované studie u pacientů s parciálními
záchvaty, bylo zařazeno do otevřeného prodloužení studie byli převedeni na perampanel podávaný po dobu 16 týdnů a poté následovalo dlouhé udržovací období

Primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty
Perampanel jako adjuvantní léčba u pacientů ve věku 12 let a starších s idiopatickou generalizovanou
epilepsií, kteří trpí primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty, byla stanovena
v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Vhodní pacienti na stabilní dávce 1–3 antiepileptik, u kterých došlo k minimálně 3 primárně
generalizovaným tonicko-klonickým záchvatům v průběhu 8týdenního vstupního období, byli
randomizováni buď do skupiny užívající perampanel, nebo placebo. Do studie bylo zařazeno celkem
164 pacientů týdnů až do cílové dávky 8 mg za den nebo do nejvyšší tolerované dávky, a poté jim byla po dobu
dalších 13 týdnů podávána poslední dávka, které bylo dosaženo na konci titračního období. Celková
doba léčby byla 17 týdnů. Hodnocený lék byl podáván jednou denně.

50% podíl respondérů s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty během udržovacího
období byl ve skupině s perampanelem P = 0,0059. 50% podíl respondérů činil 22,2 % u kombinace s antiepileptiky indukujícími enzym a
69,4 % při podávání perampanelu s antiepileptiky, která enzym neindukují. Počet pacientů užívajících
perampanel v kombinaci s antiepileptiky, která indukují enzym, byl malý změny ve frekvenci primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za 28 dní během
titračního a udržovacího období s perampanelem bylo 30,9 % generalizovaných tonicko-klonických záchvatů v porovnání s 12,3 % s placebem.

Jiné podtypy idiopatických generalizovaných záchvatů
Účinnost a bezpečnost perampanelu u pacientů s myoklonickými záchvaty nebyla stanovena.
Dostupné údaje jsou pro vyvození jakýchkoli závěrů nedostačující.
Účinnost perampanelu v léčbě záchvatů absence nebyla prokázána.
Ve studii 332 bylo u pacientů s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty, kteří trpěli
také souběžnými myoklonickými záchvaty, dosaženo stavu bez záchvatů u 16,7 % skupině s perampanelem a u 13,0 % záchvaty absence bylo dosaženo stavu bez záchvatů u 22,2 % s perampanelem a u 12,1 % typu bylo dosaženo u 23,5 % ve skupině s placebem.

Otevřená prodloužená fáze
Ze 140 pacientů, kteří dokončili studii 332, vstoupilo 114 pacientů Pacienti z randomizované studie byli převedeni na perampanel v průběhu 6 týdnů, následovaných
dlouhodobou udržovací fází denní dávku perampanelu vyšší než 4–8 mg/den a 16,7 % než 8–12 mg/den. Pokles frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů nejméně
o 50 % byl pozorován u 65,9 % k počáteční frekvenci záchvatů před léčbou perampanelemvyjadřují procentuální změnu ve frekvenci záchvatů, a prokázaly, že 50% podíl respondérů s primárně
generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty byl celkově stabilní v čase od 26. týdne až do konce
2. roku. Podobné výsledky byly zaznamenány u všech záchvatů a absencí vs. myoklonických
záchvatů, které byly hodnoceny v průběhu času.

Přechod na monoterapii
V retrospektivní studii klinické praxe přešlo 51 pacientů s epilepsií, kteří užívali perampanel jako
přídatnou terapii, na monoterapii perampanelem. Většina těchto pacientů měla v anamnéze parciální
záchvaty. Čtrnáct Třicet čtyři perampanelem v monoterapii po dobu alespoň 6 měsíců. Deset alespoň 18 měsíců a 3 z nich 18 měsíců.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Fycompa u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u farmakorezistentních
epilepsií a u dětí viz bod 4.2
Tři pivotní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze 3 zahrnovaly 143 dospívajících
ve věku 12 až 18 let. Výsledky u těchto dospívajících byly podobné výsledkům pozorovaným
u dospělé populace.

Studie 332 zahrnovala 22 dospívajících ve věku 12 až 18 let. Výsledky u těchto dospívajících byly
podobné výsledkům pozorovaným u dospělé populace.

Za účelem hodnocení krátkodobých účinků přípravku Fycompa denněplacebem kontrolovaná studie s otevřenou prodlouženou fází parciálními záchvaty. Kognitivní funkce byla hodnocena pomocí t-skóre celkové kognice v systému
Cognitive Drug Research schopnost pozornosti, souvislost pozornosti, kvalitu epizodické sekundární paměti, kvalitu pracovní
paměti a rychlost paměti. Průměrná změna CDR od začátku do konce dvojitě zaslepené léčby a nejmenších čtverců Mezi léčebnými skupinami nebyl nalezen statisticky významý rozdíl celkové kognice v systému CDR bylo 41,2 U pacientů s perampanelem v otevřeném prodloužení odchylkaperampanelem
Byla provedena otevřená nekontrolovaná studie perampanelu jako přídatné léčby u 180 pediatrických pacientů kontrolovanými parciálními záchvaty nebo primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty.
Po dobu 11 týdnů byla u pacientů prováděna titrace na cílovou dávku 8 mg/den nebo nejvyšší
snášenou dávku nejvyšší snášenou dávku indukující CYP3A. Dávka perampanelu dosažená na konci titrace byla udržována po dobu 12 týdnů
léčeni dalších 29 týdnů s celkovou dobou expozice 52 týdnů.

U pacientů s parciálními záchvaty podílu 50% nebo vyšší odpovědi a podílu dnů bez záchvatu po 23 týdnech léčby
perampanelem -40,1 %, 46,6 % záchvatů. Účinky léčby na medián snížení četnosti záchvatů podílu 50% odpovědi 13,0 %, n = 14/108
V podskupině pacientů s parciálními záchvaty se sekundárně generalizovanými záchvaty 54 pacientůse sekundárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty. Účinky léčby na medián snížení
četnosti záchvatů 80,5 %, n = 33/41perampanelem přetrvávaly.

U pacientů s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty ve věku 7-< 12 let a 3 pacienty ve věku 4-< 7 letpodílu 50% nebo vyšší odpovědi a podílu dnů bez záchvatu byla -69,2 %, 63,6 % 100,0 %třeba zvažovat opatrně, protože počet pacientů je velmi malý.

Podobné výsledky byly získány u podskupiny pacientů s primárně generalizovanými tonicko-
klonickými záchvaty idiopatické generalizované epilepsie 12 let a 2 pacienty ve věku 4-< 7 let; odpovídající hodnoty byly -56,5 %, 63,2 % a 52,6 % -100,0 %třeba zvažovat opatrně, protože počet pacientů je velmi malý.