Exferana

Funkce ledvin

Deferasirox byl studován pouze u pacientů s výchozí hodnotou sérového kreatininu odpovídající
normálnímu rozmezí v daném věku.

V klinických studiích se zvýšení hladiny sérového kreatininu o > 33 % při ≥ 2 po sobě jdoucích
měřeních, někdy nad horní hranici normálního rozmezí, vyskytlo asi u 36 % pacientů. Toto zvýšení bylo
závislé na dávce. Asi u dvou třetin pacientů se zvýšeným sérovým kreatininem se hladiny vrátily pod
úroveň 33 % bez úpravy dávkování. U zbývající třetiny pacientů zvýšení hladiny sérového kreatininu
nereagovalo vždy na snížení dávky nebo na přerušení léčby. V některých případech byla po snížení
dávky pozorována pouze stabilizace hodnot sérového kreatininu. Po uvedení deferasiroxu na trh byly
hlášeny případy akutního selhání ledvin (viz bod 4.8). V některých případech po uvedení přípravku na
trh vedlo zhoršení funkce ledvin k jejich selhání, které vyžadovalo přechodnou nebo trvalou dialyzační
léčbu.

Důvody zvýšení hladiny sérového kreatininu nebyly objasněny. Zvláštní pozornost je tedy nutno
věnovat monitorování hladin sérového kreatininu u pacientů, kterým je souběžně podáván léčivý
přípravek snižující funkci ledvin, a u pacientů léčených vysokými dávkami deferasiroxu a/nebo u málo
častých transfuzí krve (erytrocytární masy v dávce 7 ml/kg/měsíc nebo 2 jednotky/měsíc u dospělého).
I když v klinických studiích nebylo po zvýšení dávek deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet
nad 30 mg/kg pozorováno zvýšení počtu nežádoucích účinků týkajících se ledvin, zvýšené riziko
nežádoucích účinků týkajících se ledvin při dávkách deferasiroxu ve formě potahovaných tablet nad mg/kg nelze vyloučit

Stanovení hladin sérového kreatininu se doporučuje provést před zahájením léčby dvakrát. Hladina
sérového kreatininu, clearance kreatininu (odhadnutá Cockcroft-Gaultovou nebo MDRD metodou u
dospělých a Schwartzovou metodou u dětí) a/nebo plazmatické hladiny cystatinu C je nutno
monitorovat před léčbou, každý týden v prvním měsíci po zahájení léčby nebo po změně dávky
přípravku Exferana (včetně změny lékové formy), a poté jednou měsíčně. U pacientů s již existující
poruchou funkce ledvin a pacientů, kteří užívají léčivé přípravky snižující funkci ledvin, může být vyšší
riziko komplikací. U pacientů, u kterých se vyvine průjem nebo zvracení, je nezbytné zajistit
dostatečnou hydrataci.

Po uvedení na trh byly hlášeny případy metabolické acidózy, které se objevovaly během léčby
deferasiroxem. Většina těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii (Fanconiho
syndrom), průjem nebo stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha. Pokud je to
klinicky indikováno, má být u těchto populací sledována acidobazická rovnováha. U pacientů s
metabolickou acidózou má být zvažováno přerušení léčby přípravkem Exferana.


Případy závažných forem renální tubulopatie (např. Fanconiho syndrom) a selhání ledvin spojené se
změnami vědomí v rámci hyperamonemické encefalopatie byly hlášeny po uvedení na trh u pacientů
léčených deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost hyperamonemické encefalopatie a
změřit hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou nevysvětlitelné změny duševního stavu během
léčby přípravkem Exferana.

Tabulka 3 Úprava dávky a přerušení léčby pro renální sledování

Sérový kreatinin Clearance kreatininu
Před začátkem léčby Dvakrát (2×) a Jednou (1×)
Kontraindikováno < 60 ml/min
Sledování
– První měsíc po
zahájení léčby nebo po
úpravě dávky (včetně
změny lékové formy)

Týdně

a

Týdně
– Potom Měsíčně a Měsíčně
Snížení denní dávky o 7 mg/kg/den (potahované tablety),
jsou-li pozorovány následující renální parametry při dvou po sobě jdoucích návštěvách a není ničím
jiným ovlivněno
Dospělí pacienti


Pediatričtí pacienti
>33 % nad průměrnou
hodnotou před léčbou

> věkově odpovídající
ULN **
a


a/nebo
Snížení < LLN* (< ml/min)

Snížení < LLN* (< ml/min)
Po úpravě dávky, přerušení léčby, jestliže
Dospělí a pediatričtí pacienti Zůstává > 33 % nad
průměrnou hodnotou před
léčbou
a/nebo Snížení < LLN* (< ml/min)
* LLN: spodní limit normálního rozmezí
** ULN: horní limit normálního rozmezí

Nová léčba může být zahájena v závislosti na individuálním klinickém obrazu.

Snížení dávky nebo přerušení léčby je též možno zvážit při výskytu abnormálních hodnot indikátorů
ledvinných tubulárních funkcí a/nebo je-li to klinicky indikováno:
• proteinurie (stanovení je nutno provádět před léčbou a pak vždy jednou měsíčně)
• glykosurie u nediabetiků a nízká hladina draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátů v séru, nebo
fosfaturie či aminoacidurie (monitorovat podle potřeby).
Renální tubulopatie byla hlášena především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených přípravkem
Exferana.

Pacienty je nutno předat do péče specialistovi na léčbu onemocnění ledvin a případně zvážit další
specializovaná vyšetření (např. biopsii ledvin) pokud při snížení dávky nebo vysazení:
• zůstává hladina sérového kreatininu významně zvýšen a
• přetrvávají abnormality jiných markerů renálních funkcí (např. proteinurie, Fanconiho syndrom).

Funkce jater

U pacientů léčených deferasiroxem bylo pozorováno zvýšení hodnot jaterních funkčních testů. U
pacientů léčených deferasiroxem byly po jeho uvedení na trh hlášeny případy selhání jater, z nichž
některé byly fatální. Závažné formy spojené se změnami vědomí v rámci hyperamonemické
encefalopatie mohou nastat u pacientů léčených deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost
hyperamonemické encefalopatie a změřit hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou
nevysvětlitelné změny duševního stavu během léčby přípravkem Exferana. U pacientů, ohrožených
dehydratací (např. v důsledku průjmu, zvracení), zejména u dětí s akutním onemocněním, je třeba dbát
na udržení přiměřené hydratace. Většina hlášení jaterního selhání zahrnovala pacienty se závažnými
onemocněními, včetně již dříve existujících chronických onemocnění jater (zahrnující cirhózu jater a
hepatitidu typu C) a multiorgánového selhání. Úloha deferasiroxu, jako přispívajícího nebo
zhoršujícího faktoru, však nemůže být vyloučena (viz bod 4.8).

Kontrolní vyšetření sérových hladin aminotransferáz, bilirubinu a alkalické fosfatázy se doporučuje
provést před zahájením léčby, poté každé 2 týdny během prvního měsíce léčby, a dále pak jednou za
měsíc. Jestliže zvýšená hladina aminotransferáz v séru přetrvává, dále se zvyšuje a nejsou známy žádné
jiné příčiny tohoto zvýšení, léčba deferasiroxem má být přerušena. Jakmile je příčina abnormálních
hodnot jaterních funkčních testů objasněna nebo po návratu hladin k normálním hodnotám, je možné
uvažovat o opatrném opětovném zahájení léčby nižší dávkou s následným postupným zvyšováním
dávky.

Nedoporučuje se podávat přípravek Exferana pacientům s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh
třída C) (viz bod 5.2).

Tabulka 4 Přehled doporučení pro sledování bezpečnosti

Test Frekvence
Sérový kreatinin Dvakrát před léčbou.
Jednou týdně během prvního měsíce léčby nebo
po úpravě dávky (včetně změny lékové formy).
Poté jednou měsíčně.
Clearance kreatininu a/nebo cystatin C v plazmě Před léčbou.
Jednou týdně během prvního měsíce léčby nebo
po úpravě dávky (včetně změny lékové formy).
Poté jednou měsíčně.
Proteinurie Před léčbou.
Poté jednou měsíčně.
Další ukazatele funkce tubulů ledvin (jako je
glykosurie u nediabetických pacientů a nízké
hladiny draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátů v
krevním séru, fosfaturie, aminoacidurie)
Podle potřeby.
Hladiny sérových aminotransferáz, bilirubinu,
alkalické fosfatázy
Před léčbou.
Každé 2 týdny během prvního měsíce léčby.
Poté jednou měsíčně.
Vyšetření sluchu a zraku Před léčbou.
Poté jednou ročně.
Tělesná hmotnost, výška a pohlavní vývoj Před léčbou.
Jednou ročně u pediatrických pacientů.



10
U pacientů s krátkou očekávanou délkou života (například s vysoce rizikovými myelodysplastickými
syndromy), zejména pokud souběžná onemocnění mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků, může
být prospěch z léčby přípravkem Exferana omezen a může být nižší než riziko. Z těchto důvodů není
léčba přípravkem Exferana u těchto pacientů doporučená.

U starších pacientů má být kvůli vyšší četnosti nežádoucích účinků (především průjmu) dbáno
opatrnosti.

Údaje u dětí s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí jsou velmi omezené (viz bod 5.1).
Proto musí být léčba přípravkem Exferana pečlivě sledována, aby bylo možné zjistit nežádoucí účinky
a sledovat zátěž železem u pediatrické populace. Před zahájením léčby přípravkem Exferana u silně
železem přetížených dětí s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí si má být lékař vědom
skutečnosti, že důsledky dlouhodobé expozice u těchto pacientů nejsou v současné době známé.

Gastrointestinální onemocnění
U pacientů, kteří užívali deferasirox, včetně dětí a dospívajících, byly hlášeny ulcerace a krvácení z
horní části gastrointestinálního traktu. U některých pacientů byly pozorovány mnohočetné ulcerace
(viz bod 4.8). Byla zaznamenána hlášení tvorby ulcerací komplikovaných perforací gastrointestinálního
traktu (GIT). Také byla zaznamenána hlášení fatální gastrointestinální hemoragie, především u starších
pacientů s hematologickými malignitami a/nebo nízkými počty trombocytů. Lékaři i pacienti mají
během léčby přípravkem Exferana zůstat ostražití k výskytu známek a příznaků gastrointestinálního
vředu a krvácení z gastrointestinálního traktu a v případě podezření na závažný gastrointestinální
nežádoucí účinek neprodleně zahájit další vyšetření a léčbu. V případě podezření na gastrointestinální
vřed či krvácení z gastrointestinálního traktu má být přípravek Exferana vysazen a musí být okamžitě
zahájeny příslušná vyšetření a léčba. Je třeba věnovat pozornost pacientům, kteří užívají přípravek
Exferana v kombinaci s látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou nesteroidní
antiflogistika (NSAID), kortikosteroidy nebo perorální bisfosfonáty, pacientům užívajícím
antikoagulancia a pacientům s počtem trombocytů pod 50 000/mm³ (50 × 109/l) (viz bod 4.5).

Kožní onemocnění
Během léčby přípravkem Exferana se může objevit kožní vyrážka. Vyrážka většinou vymizí spontánně.
Je-li nutné léčbu přerušit, může být po vymizení vyrážky léčba obnovena nižší dávkou s následným
postupným zvyšováním. V závažných případech může být obnovení léčby prováděno v kombinaci s
krátkodobým perorálním podáváním kortikosteroidů. Byly hlášeny závažné nežádoucí kožní reakce
(SCARs) zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a
lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo
fatální. Při podezření na závažnou nežádoucí kožní reakci musí být podávání přípravku Exferana
okamžitě ukončeno a nesmí být znovu zahájeno. Při předepisování tohoto léku mají být pacienti
upozorněni na možné známky a příznaky závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni.

Hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených deferasiroxem byly hlášeny případy závažných hypersenzitivních reakcí (jako
anafylaxe a angioedém), u většiny případů se reakce vyskytla během prvního měsíce léčby (viz bod
4.8). Objeví-li se takové reakce, je nutné ukončit podávání přípravku Exferana a zavést přiměřenou
léčbu. U pacientů, u nichž se objevila hypersenzitivní reakce, nesmí být léčba deferasiroxem znovu
zahájena vzhledem k riziku anafylaktického šoku (viz bod 4.3).

Zrak a sluch
Byly hlášeny poruchy sluchu (zhoršení sluchu) a zraku (zákal čočky) (viz bod 4.8). Před zahájením léčby
se doporučuje vyšetření sluchu a zraku (včetně očního pozadí), které se má dále provádět v pravidelných

11
intervalech (každých 12 měsíců). Při zaznamenání poruch během léčby je nutné uvažovat o snížení
dávky nebo přerušení léčby.

Poruchy krve
V období po uvedení na trh byly hlášeny případy leukopenie, trombocytopenie nebo pancytopenie
(popřípadě zhoršení stavu cytopenií) a zhoršení stavu anémie u pacientů léčených deferasiroxem.
Většina z těchto pacientů měla již existující hematologické poruchy, které jsou často spojené se selháním
kostní dřeně. Nicméně přispívající nebo přitěžující vliv nelze vyloučit. Přerušení léčby má být zváženo
u pacientů, u nichž se vyvinula nevysvětlitelná cytopenie.

Další pokyny
Hladinu sérového feritinu se doporučuje vyšetřovat každý měsíc, aby se zhodnotila odpověď pacienta
na léčbu a zabránilo se nadměrné chelataci (viz bod 4.2). V období léčby vysokými dávkami nebo v
případě, že se hladiny sérového feritinu blíží cílovému rozmezí, se doporučuje dávku snížit nebo
podrobněji sledovat funkce ledvin a jater a hladinu sérového feritinu. Pokud hladina sérového feritinu
soustavně klesá pod 500 μg/l (u potransfuzního přetížení železem) nebo pod 300 μg/l (u syndromů
talasemie nezávislých na podávání krevních transfuzí), je nutno uvažovat o přerušení léčby.

Výsledky testů sérového kreatininu, sérového feritinu a sérových aminotransferáz je nutno
zaznamenávat a pravidelně vyhodnocovat z hlediska vývoje.

Ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem po dobu až 5 let nebylo
zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.8). Avšak, jako obecné preventivní opatření při
léčbě pediatrických pacientů s nadměrnou zátěží železem způsobenou transfuzemi, musí být u
pediatrickýc pacientů sledovány tělesná hmotnost, výška a sexuální vývoj, a to před léčbou a pak v
pravidelných intervalech (každých 12 měsíců).

Srdeční poruchy jsou známou komplikací závažného přetížení železem. Při dlouhodobé léčbě
přípravkem Exferana je nutno u pacientů se závažným přetížením železem monitorovat funkce srdce.

Pomocné látky
Přípravek Exferana obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.