Exferana

Deferasirox ve formě potahovaných tablet vykazuje vyšší biologickou dostupnost v porovnání s
deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet. Po úpravě síly byla léková forma potahovaná tableta
(síla 360 mg) ekvivalentní k deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (síla 500 mg), s ohledem
na průměr plochy pod křivkou koncentrace léčiva v krvi (AUC), za podmínek nalačno. Cmax se zvýšila
o 30 % (90 % CI: 20,3 % – 40,0 %); nicméně analýza klinické expozice/odpovědi neprokázala klinicky
významné účinky uvedeného navýšení.

Absorpce
Deferasirox (léková forma dispergovatelné tablety) je absorbován po perorálním podání a medián doby
k dosažení maximální koncentrace v plazmě (tmax) je přibližně 1,5 až 4 hodiny. Absolutní biologická
dostupnost (AUC) deferasiroxu (léková forma dispergovatelné tablety) je v porovnání s intravenózní
dávkou přibližně 70 %. Absolutní biologická dostupnost potahovaných tablet nebyla stanovena.
Biologická dostupnost deferasiroxu ve formě potahovaných tablet byla o 36 % vyšší než u lékové formy
dispergovatelné tablety.


19
Ze studie zkoumající vliv potravy, zahrnující podávání potahovaných tablet zdravým dobrovolníkům za
stavu nalačno a dále v kombinaci s potravou s nízkým obsahem tuku (obsahu tuku < 10 % kalorií) nebo
s vysokým obsahem tuku (obsah tuku > 50 % kalorií), se zjistilo, že AUC a Cmax se mírně snížily u jídla
s nízkým obsahem tuku (o 11 % resp. 16 %). Po tučném jídle došlo naopak ke zvýšení AUC a Cmax (o
18 % resp. 29 %). Zvýšení Cmax v důsledku změny v lékové formě a v důsledku vlivu tučného jídla může
být aditivní, a proto se doporučuje užívat potahované tablety buď na lačný žaludek, nebo pouze s lehkým
jídlem.

Distribuce
Deferasirox je silně vázán na plazmatické proteiny (99 %), téměř výlučně na sérový albumin, a má malý
distribuční objem, u dospělých přibližně 14 litrů.

Biotransformace
Hlavní metabolickou cestou deferasiroxu je glukuronidace s následným vylučováním do žluči. Ve střevě
dochází pravděpodobně k dekonjugaci glukuronidů a následné reabsorpci (enterohepatální oběh), ve
studii se zdravými dobrovolníky mělo podávání kolestyraminu po podání jedné dávky deferasiroxu za
následek 45 % pokles expozice deferasiroxu (AUC).

Glukuronidace deferasiroxu probíhá převážně za účasti UGT1A1 a v menším rozsahu UGT1A3.
Metabolismus deferasiroxu katalyzovaný cytochromem CYP450 (oxidační) je u lidí minimální
(přibližně 8 %). Inhibice metabolismu deferasiroxu hydroxyureou nebyla in vitro pozorována.

Eliminace
Deferasirox a jeho metabolity jsou primárně vylučovány stolicí (84 % dávky). Vylučování
deferasiroxu ledvinami je minimální (8 % dávky). Průměrný eliminační poločas (t½) se pohybuje v
rozmezí 8 až 16 hodin. Na vylučování deferasiroxu žlučí se podílejí transportéry MRP2 a MXR
(BCRP).

Linearita/nelinearita
Cmax a AUC0–24h deferasiroxu stoupá přibližně lineárně s dávkou za podmínek rovnovážného stavu. Při
opakovaném podávání se expozice zvyšuje kumulačním faktorem 1,3 až 2,3.

Charakteristiky u pacientů
Pediatričtí pacienti
Celková expozice deferasiroxem u dospívajících (12 až ≤ 17 let) a dětí (2 až < 12 let) po jednorázovém
podání a opakovaných dávkách byla nižší než u dospělých pacientů. U dětí mladších než 6 let byla
expozice přibližně o 50 % nižší než u dospělých. Vzhledem k tomu, že dávkování je upravováno
individuálně podle terapeutické odpovědi, nedá se očekávat, že by toto zjištění mělo klinické důsledky.

Pohlaví
Ženy mají mírně nižší zdánlivou clearance (o 17,5 %) deferasiroxu ve srovnání s muži. Vzhledem k
tomu, že dávkování je upravováno individuálně podle terapeutické odpovědi, nedá se očekávat, že by
toto zjištění mělo klinické důsledky.

Starší pacienti
U starších pacientů (65 let a více) nebyla farmakokinetika deferasiroxu studována.

Porucha funkce ledvin a jater
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla farmakokinetika deferasiroxu studována. Zvýšením hladin
aminotransferáz až do pětinásobku horní hranice normálu nebyla farmakokinetika deferasiroxu
ovlivněna.

20

V klinickém hodnocení s jednotlivými dávkami 20 mg/kg deferasiroxu ve formě dispergovatelných
tablet byla v porovnání se subjekty s normální funkcí jater průměrná expozice zvýšena o 16 % u subjektů
s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) a o 76 % u subjektů se středně těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pugh třída B). Průměrná hodnota Cmax deferasiroxu u subjektů s lehkou nebo středně
těžkou poruchou funkce jater byla zvýšena o 22 %. U jednoho subjektu s těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh třída C) byla expozice zvýšena 2,8násobně (viz body 4.2 a 4.4).