Edistride

Souhrnbezpečnostního profilu
Diabetes mellitus 2. typu
Vklinických studiích udiabetu 2. typu bylo léčeno dapagliflozinem více než 15000pacientů.
Primární hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti bylo provedeno vpředem specifikované souhrnné
analýze 13placebem kontrolovaných krátkodobých léčenýchdapagliflozinem 10mg a 2295subjektů, kterýmbylo podáváno placebo.
Ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ sdapagliflozinem upacientů sdiabetsmellitus2. typu
placebo po střední dobu expozice 48měsíců. Celkem expozice dapagliflozinu dosáhla
30623pacientoroků.
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem vklinickýchstudiích bylyinfekce pohlavníchorgánů.
Srdeční selhání
Ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ sdapagliflozinem upacientů se srdečním selháním se
sníženou ejekční frakcí 2368pacientůplacebem po dobu 18měsíců sdiabetem 2. typu a pacienty bez onemocnění diabetem a pacienty seGFR≥30ml/min/1,73m2.Ve
studii kardiovaskulárních „outcomes“ sdapagliflozinem upacientů se srdečním selháním se sníženou
ejekční frakcílevé komory >40% 10mg a 3127 pacientů placebem po střední dobu 27měsícůpacienty sdiabetes mellitus 2. typu a pacienty bez onemocnění diabetem a pacienty s eGFR
≥25ml/min/1,73mCelkový bezpečnostní profil dapagliflozinuupacientů sesrdečním selháním odpovídal známému
bezpečnostnímu profilu dapagliflozinu.
Chronické onemocnění ledvin
Ve studii renálních „outcomes“ sdapagliflozinem u pacientů schronickým onemocněním ledvin
27měsíců seGFR ≥25až ≤75ml/min/1,73m2a albuminurií ≥200 a ≤5000 mg/gznámému bezpečnostnímu profilu dapagliflozinu.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Vplacebem kontrolovaných klinických studiích a vporegistračním sledováníbyly identifikovány
následující nežádoucí účinky. Žádný znich nebyl závislýna podávané dávce. Nežádoucí účinky
uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémůjsou definovány podlenásledující konvence: velmi častéčasté Tabulka1Nežádoucí účinky
Třída
orgánových
systémů
Velmi časté*HýřPx*.xů- GýřPx**é”,Infekce a infestaceVulvovaginitida,
balanitida a
příbuzné infekce
pohlavních
orgánů*a,b
Infekce
močových cest*,
a, c
Plísňové
infekce**
Nekrotizující
fasciitida
perinea
gangrénaPoruchy
metabolismu a
výživy
Hypoglykemie
se SU nebo
inzulinemObjemová
deplecea,d,
Žízeň**
Diabetická
ketoacidó
zapoužití
udiabetu
2. typuj
Poruchy
nervového
systému
Závrať
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa**
Sucho
vústech**Poruchy kůže a
podkožní tkáně
VyrážkaiAngioedém
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Bolest zad*
Poruchy ledvin a
močových cest
Dysurie,
Polyurie*,e
Nykturie**Tubulointersti-
ciálnínefritida
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Vulvovaginální
pruritus**
Pruritus
genitálu**
VyšetřeníZvýšený
hematokritf
Snížená renální
clearance
kreatininu
během zahájení
léčbya,
Dyslipidémieg
Zvýšený
kreatinin vkrvi
během zahájení
léčby**,a
Zvýšená
močovina
vkrvi**
Snížená tělesná
hmotnost**
aViz odpovídající odstavec níže uvádějící další informace.
bVulvovaginitida, balanitida a příbuzné infekce pohlavních orgánů zahrnují např. tyto předem definované preferenční
termíny: vulvovaginální mykotické infekce, vaginální infekce, balanitida, plísňové infekce pohlavních orgánů,
vulvovaginální kandidóza, vulvovaginitida, kandidová balanitida, genitální kandidóza, genitální infekce, infekce mužských
pohlavních orgánů, infekce penisu, vulvitida, vaginální bakteriální infekce, absces vulvy.
cInfekce močových cest zahrnují následující preferenční termíny seřazené podle frekvence hlášení:infekce močových cest,
cystitida, Escherichia infekce močových cest, infekce močopohlavních cest, pyelonefritida, trigonitida, uretritida, infekce
ledvin a prostatitida.
dObjemová deplece zahrnuje např. následující předem definované preferenční termíny: dehydratace, hypovolémie,
hypotenze.
ePolyurie zahrnuje preferenční termíny: polakisurie, polyurie, zvýšená tvorba moče.
fPrůměrná změna hematokritu proti výchozí hodnotěbyla 2,30% pro dapagliflozin 10mg vs.-0,33% pro placebo. Hodnoty
hematokritu >55% byly hlášeny u1,3% subjektů léčených dapagliflozinem 10mg vs.0,4% usubjektů, kterým bylo
podáváno placebo.
gPrůměrná procentuální změna proti výchozí hodnotě pro dapagliflozin10mg, resp. placebo byla: celkový cholesterol 2,5%
vs.0,0%; HDL cholesterol 6,0% vs 2,7%; LDL cholesterol 2,9% vs.-1,0%; triglyceridy –2,7% vs -0,7%.
hViz bod4.iNežádoucí účinek byl zjištěn na základě poregistračního sledování. Vyrážka zahrnuje následující preferenční termíny, které
jsou uvedeny vpořadí podle frekvence výskytu vklinických studiích: vyrážka, generalizovaná vyrážka, svědivá vyrážka,
makulární vyrážka, makulo-papulární vyrážka, pustulózní vyrážka, vezikulárnívyrážka a erytematózní vyrážka. Vklinických
studiíchkontrolovaných placebem a saktivní kontrolou výskytu vyrážky podobná udapagliflozinu jHlášeno ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ upacientů sdiabetem 2. typuna základě ročního výskytu.
*Hlášené u≥2% subjektů a o≥1% častěji a alespoň u3subjektů navíc léčených dapagliflozinem 10mg ve srovnání
splacebem.
**Hlášené řešitelem jako možná související, pravděpodobně související nebo související se studijní léčbou a hlášené
u≥0,2% subjektů a o≥0,1% častěji a alespoň u3subjektů navíc léčených dapagliflozinem 10mg ve srovnání splacebem.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Vulvovaginitida, balanitida a příbuzná infekční onemocnění pohlavních orgánů
Vsouhrnné analýze 13bezpečnostních studií byly hlášeny vulvovaginitida, balanitida a příbuzná
infekční onemocnění pohlavních orgánů u5,5%, resp. 0,6% subjektů, kterým byl podáván
dapagliflozin 10mg, resp. placebo. Většinainfekcí byla lehkýchaž středně závažnýcha odpovídala na
úvodní standardní léčebné opatření a vzácně došlo kpřerušení léčby dapagliflozinem. Tyto infekce
byly častěji hlášeny užen vanamnéze byla vyšší pravděpodobnostrekurence infekce.
Ve studii DECLAREbyl počet pacientů sezávažnými nežádoucími příhodami genitálních infekcí
malý a vyvážený:2pacienti vkaždé skupině sdapagliflozinem a placebem.
Ve studii DAPA-HF nehlásilžádný pacient závažné nežádoucí příhody genitálních infekcí ve skupině
sdapagliflozinem ave skupině splacebem. Ve skupině sdapagliflozinem bylo 7snežádoucími příhodami genitálních infekcí, které vedly kpřerušení léčby, a ve skupiněsplacebem
nebyl žádný takový pacient.Vestudii DELIVER hlásil jeden pacient skupině závažné nežádoucí příhody genitálních infekcí. Ve skupině sdapagliflozinem byli 3 pacienti snežádoucímipříhodami genitálních infekcí, které vedly kpřerušení léčby, ave skupině
splacebem nebyl žádný takový pacient.
Ve studii DAPA-CKD bylive skupině sdapagliflozinem 3účinky genitálních infekcí a žádnýveskupině splacebem. Veskupině sdapagliflozinem byli 3pacienti snežádoucími účinky vedoucími kukončení léčby vdůsledkugenitálních infekcí a žádný
veskupině splacebem. Závažné nežádoucí účinky genitálníchinfekcí nebo nežádoucí účinky vedoucí
kukončení léčby vdůsledku genitálních infekcí nebyly hlášeny užádných pacientů bez diabetu.
Nekrotizující fasciitida perinea Upacientů užívajících inhibitory SGLT2, včetně dapagliflozinu, byly hlášeny případy Fournierovy
gangrény Vestudii DECLAREu17160pacientů sdiabetem 2. typu a střední dobou expozice 48měsícůbylo
hlášeno celkem 6případů Fournierovy gangrény, jeden ve skupině léčené dapagliflozinem a 5ve
skupiněsplacebem.
Hypoglykemie
Frekvence hypoglykemie závisí na typu základníléčby používané vklinických studiích sdiabetem.
Ve studiích sdapagliflozinem vmonoterapii, při přidání kmetforminu nebo při přidání ksitagliptinu
skupinách podobná byly vrámci všech studií méně časté a srovnatelné ve skupinách léčených dapagliflozinem nebo
placebem. Ve studiích se současným podáváním derivátu sulfonylmočovinya/nebo inzulinu byla vyšší
frekvence hypoglykemie Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán ke glimepiridu, byly menší hypoglykemické epizody
vtýdnech24 a 48častěji hlášeny ve skupině léčené dapagliflozinem 10mg plus glimepiridresp.7,9%Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán kinzulinu, byly závažné hypoglykemické epizody hlášeny
u0,5%, resp. 1,0% subjektů léčených dapagliflozinem 10mg plus inzulin vtýdnu24,resp. týdnu a u0,5% subjektů, kterým bylo podáváno placebo plus inzulin vtýdnu24, resp.104. Menší
hypoglykemické epizody vtýdnu24, resp.104byly hlášeny u40,3%, resp. 53,1% subjektů, kterým
byl podáván dapagliflozin 10mg plusinzulin au34,0%, resp. 41,6subjektů, kterým bylo podáváno
placebo plus inzulin.
Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán kmetforminu a derivátu sulfonylmočovinypo dobu až
24týdnů, nebyly hlášeny žádné epizody závažné hypoglykemie. Menší hypoglykemické epizody byly
hlášeny u12,8% subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10mg plus metformin a derivát
sulfonylmočoviny, a u3,7% subjektů, kterým byl podáváno placebo plus metformin a derivát
sulfonylmočoviny.
Ve studiiDECLAREnebylo pozorováno zvýšenériziko závažné hypoglykemie při léčbě
dapagliflozinem ve srovnání splacebem. Závažné příhody hypoglykemie byly hlášeny u58 pacientů léčených dapagliflozinem a u83 Ve studii DAPA-HF byly závažnější příhody hypoglykemie hlášeny u4sdapagliflozinem i ve skupině pacientů splacebem.Ve studii DELIVER byly závažnějšípříhody
hypoglykemie hlášenyu6 u7diabetes mellitus 2. typu.
Ve studii DAPA-CKDbyly závažnější příhodyhypoglykemie hlášeny u14skupině sdapagliflozinem a u28 pozorovány pouze upacientů sonemocněním diabetes mellitus 2. typu.
Objemová deplece
Vsouhrnné analýze13bezpečnostních studií byly nežádoucí účinky spodezřením na objemovou
depleci objevily u<0,2% subjektů a byly stejnoměrně rozdělené mezi dapagliflozin 10mg a placebo bod4.4Ve studii DECLAREbyl počet příhod spodezřením na objemovou depleci mezi léčebnými skupinami
vyvážený: 213nežádoucí příhody byly hlášeny u81pacientů sdapagliflozinem, resp.placebem. Příhody byly obecně vyvážené mezi léčebnými skupinami a
vrámci podskupin věk, užívání diuretik, krevní tlaka užíváníinhibitorů angiotenzin konvertujícího
enzymu eGFR<60ml/min/1,73m2bylo 19závažných příhod podezřelých zobjemové deplece ve skupině
sdapagliflozinem a 13příhod ve skupině splacebem.
Ve studii DAPA-HF byla suspektní objemová deplece hlášena u170pacientů dapagliflozinu a u153pacientů méně pacientů se závažnými projevy suspektní objemové deplece skupinou na placebu diabetem na začátku léčby a bez ohledu na výchozí hodnotu eGFR.Ve studii DELIVER byl počet
pacientů se závažnými projevysuspektní objemové deplece35 ve skupině s placebem31 Ve studii DAPA-CKDbyla suspektní objemová deplece hlášena u120pacientů dapagliflozinu a u84pacientů závažnými projevy suspektní objemové deplece 16pacientů 15Diabetická ketoacidózaupacientů sdiabetesmellitus2. typu
Ve studii DECLARE se střední dobou expozice 48měsíců, byly hlášeny příhody DKAu27pacientů
ve skupině léčené dapagliflozinem 10mg a u12pacientů ve skupině splacebem. Příhody se
vyskytovaly rovnoměrně po celou dobu studie. Z27pacientů spříhodami DKA ve skupině
sdapagliflozinem bylo včase příhody 22pacientů léčeno současněinzulinem. Spouštěcífaktory pro
výskyt DKA byly očekávané pro populaci sdiabetesmellitus2. typu Ve studii DAPA-HF byly hlášeny případy DKA u3pacientů sdiabetesemmellitus2. typu ve skupině
na dapagliflozinu a žádný případ ve skupině na placebu.Ve studii DELIVER byly hlášeny případy
DKA u2pacientů sdiabetes mellitus 2. typu ve skupině s dapagliflozinem a žádný případ ve skupině
splacebem.
Ve studii DAPA-CKDnebyl hlášen žádný případ DKA ve skupině pacientů na dapagliflozinu a byly
hlášeny případy DKA u 2 pacientů sdiabetesmellitus2.typu ve skupině na placebu.
Infekce močových cest
Vsouhrnné analýze 13bezpečnostních studií byly infekce močových cest častěji hlášeny
udapagliflozinu 10mgve srovnání splacebem lehkáaž středně závažná a subjekty hodnocení reagovaly na úvodní podávání standardní léčby a
vzácně došlo kpřerušení léčby dapagliflozinem.Tyto infekce byly častější užen ausubjektů
spředchozí anamnézou byla vyšší pravděpodobnost rekurence infekce.
Ve studii DECLAREbyly hlášeny závažné příhody infekcí močových cest méně často
udapagliflozinu 10mg ve srovnánísplacebem, 79Ve studii DAPA-HF byly u14pacientů cest ve skupině na dapagliflozinu a u17pacientů dapagliflozinu i ve skupině na placebu bylo 5pacientů kpřerušení léčby.Ve studii DELIVER byl počet pacientůse závažnými nežádoucími příhodami
infekcí močových cest 41 splacebem. Ve skupině sdapagliflozinem bylo 13kpřerušení léčby kvůli infekcím močových cest a 9 Ve studii DAPA-CKD byly u29 pacientů močových cestve skupině na dapagliflozinu a u18 pacientů skupině na dapagliflozinu bylo8 pacientů léčby a ve skupině naplacebu byly tyto případy hlášeny u3 pacientů diabetu, kteří hlásili závažné nežádoucípříhodyinfekcí močových cest nebo nežádoucích příhod
vedoucích kukončení léčby kvůli infekcím močových cest, byly meziléčebnými skupinami podobné
vedoucích kukončení léčby ve skupinách sdapagliflozinem, resp.placebemZvýšený kreatinin
Nežádoucí účinky související se zvýšeným kreatininem byly seskupeny clearance kreatininu, renální insuficience, zvýšený kreatinin vkrvi a sníženáglomerulární filtrační
rychlostu3,2%, resp. 1,8% pacientů, kterým byl podáván dapagliflozin 10mg, resp. placebo. Upacientů
snormální funkcí ledvin nebo lehkýmpoškozenímfunkce ledvin ≥60ml/min/1,73m2kteří užívali dapagliflozin10mg, resp. placebo. Tyto nežádoucí účinky byly častější upacientů
svýchozí hodnotou eGFR ≥30a <60ml/min/1,73m2uplacebaDalší vyšetření pacientů, ukterých se projevily renální nežádoucí účinky, prokázalo, že uvětšiny
znich došlo ke změně sérového kreatininu ≤44 mikromolů/lTento vzestup kreatininu byl obvykle přechodný vprůběhuprobíhající léčby nebo reverzibilní po
přerušení léčby.
Ve studiiDECLARE, zahrnující starší pacienty a pacienty sporuchou funkce ledvin 60ml/min/1,73m2průměrná hodnota eGFR mírně nižší a po 4letech byla průměrná hodnota eGFR mírně vyšší ve
skupině sdapagliflozinem ve srovnání se skupinou splacebem.
Ve studiíchDAPA-HFa DELIVER se vprůběhu času snižovala hodnota eGFR jak ve skupině
sdapagliflozinem, tak ve skupině splacebem. Ve studii DAPA-HF byl počáteční pokles průměrné
hodnoty eGFR-4,3ml/min/1,73m2ve skupině sdapagliflozinem a -1,1ml/min/1,73m2ve skupině
splacebem. Po 20měsících byla změna eGFR mezi léčebnými skupinami od výchozí hodnoty
podobná: -5,3ml/min/1,73m2pro dapagliflozin a -4,5ml/min/1,73m2pro placebo.Ve studii
DELIVER byl pokles průměrnéhodnotyeGFR po jednom měsíci-3,7 ml/min/1,73 m2ve skupině
sdapagliflozinem a -0,4ml/min/1,73m2ve skupině splacebem. Po 24 měsících byla změna eGFR
mezi léčebnými skupinami od výchozí hodnoty podobná: -4,2ml/min/1,73 m2ve skupině
sdapagliflozinem a -3,2 ml/min/1,73 m2ve skupině splacebem.
Ve studii DAPA-CKD se vprůběhu času snižovala hodnota eGFR jak ve skupině sdapagliflozinem,
tak ve skupině splacebem. Počáteční pokles -4,0ml/min/1,73m2ve skupině sdapagliflozinem a -0,8ml/min/1,73m2ve skupině splacebem. Po
28měsících byla změna eGFR od výchozí hodnoty -7,4ml/min/1,73m2ve skupině sdapagliflozinem
a -8,6ml/min/1,73m2ve skupině splacebem.
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil dapagliflozinu pozorovaný vklinické studii udětí ve věku 10let a starších
sdiabetes mellitus 2. typu udospělýchpacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivéhopřípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systémuhlášení nežádoucích
účinků uvedeného vDodatkuV.