Edistride

Farmakoterapeutická skupina: léčiva kléčbě diabetes mellitus, inhibitory sodíko-glukózového
kotransportéru 2 Dapagliflozin je velmi účinný renálním tubulu při souběžném snížení reabsorpce sodíku, což má za následek vylučování glukózy
močí a osmotickou diurézu. Dapagliflozin proto zvyšuje přísun sodíku do distálního tubulu, kterýse
zvyšuje tubulo-glomerulárnízpětnou vazbu a snižuje intraglomerulární tlak. To vkombinaci
sosmotickou diurézou vede ke snížení objemového přetížení, snížení krevního tlaku a snížení
předtížení diastolickou funkciazachování funkce ledvin. Přínosy dapagliflozinu pro srdce a ledviny nezávisí
pouze na snížení glykemie a nejsou omezeny pouze na pacienty sdiabetem, jak bylo prokázáno ve
studiíchDAPA-HF, DELIVERa DAPA-CKD.Mezi další účinkypatří zvýšení hematokritu a snížení
tělesné hmotnosti.
Dapagliglozin zlepšuje plazmatické koncentrace glukózy jak nalačno,tak po jídle tím, že snižuje
reabsorpci glukózy vledvinách vedoucí kvylučování glukózy močí. Toto vylučování glukózy
interval a udržuje se po dobu trvání léčby. Množství glukózy odstraněné tímto mechanismem
ledvinami závisí na koncentraci glukózy a GFR. Usubjektů snormální glykemií má dapagliflozin
nízkou tendenci vyvolávat hypoglykemii. Dapagliflozin nemá vliv na normální endogenní tvorbu
glukózy jako reakci na hypoglykemii. Dapagliflozin účinkuje nezávisle na sekreci inzulinu a účinku
inzulinu. Vklinických studiích sdapagliflozinembylo pozorováno zlepšení vmodelu homeostázy
hodnotícím funkci beta buněk SGLT2 jsou selektivně exprimovány vledvinách. Dapagliflozin neinhibuje jiné transportéry pro
glukózu důležité pro transport glukózy do periferníchtkání a je >1400krát selektivnější pro SGLTnež pro SGLT1, hlavní transportér vzažívacím traktu zodpovědný za absorpci glukózy.
Farmakodynamické účinky
Uzdravých dobrovolníků a upacientů sdiabetesmellitus2. typu bylo pozorováno zvýšené vylučování
glukózy močí po podání dapagliflozinu. Usubjektů sdiabetesmellitus2. typu bylo pozorováno
vylučovánípřibližně70g glukózy do moči za den dapagliflozinu10mg denně po dobu 12týdnů. Průkaz dlouhodobé exkrece glukózy byl podán
usubjektů sdiabetesmellitus2. typu, kterým byl podáván dapagliflozin 10mg po dobu 2let.
Tato exkrece glukózy do močipo podávání dapagliflozinu usubjektů sdiabetesmellitus2.typu je též
výsledkem osmotické diurézy a zvýšení objemu moči. Zvýšení objemu moči usubjektů sdiabetes
mellitus2. typu léčených dapagliflozinem 10mg bylo po 12týdnech trvalé a dosahovalo přibližně
375ml/den. Zvýšení objemu moči bylo doprovázeno malým a přechodným zvýšením vylučování
sodíku do moči, které nemělo za následek změny sérových koncentrací sodíku.
Přechodně doprovázeno trvalým snížením sérové koncentrace kyseliny močové. Po 24týdnech bylo snížení
sérové koncentrace kyseliny močové vrozmezí -48,3 až -18,3mikromolů/l -0,33mg/100mlKlinická účinnost a bezpečnost
Diabetes mellitus 2. typu
Nedílnou součástí léčby diabetu 2. typu je jak zlepšení glykemické kontroly, tak snížení
kardiovaskulární a renální morbidity a mortality.
Bylo provedeno čtrnáctdvojitě zaslepených randomizovaných kontrolovaných klinických studií
u7056dospělých subjektů sdiabetem mellitem 2.typu za účelem zhodnoceníúčinnostina glykemiia
bezpečnosti dapagliflozinu; dapagliflozin byl vtěchto studiích podáván celkem 4737subjektům. Ve
12studiích byla doba léčby 24týdnů, v8studiích sdlouhodobým pokračováním vrozmezí
od24do80týdnů a jedna studie trvala 52týdnů sdlouhodobým prodloužením studie o52 a 104týdnů trvání studie 208týdnůPadesát procent funkce ledvin. 51% subjektů byli muži, 84% subjektů běloši, 8% asiaté, 3% černoši a 3% subjektů
jiné rasy. Osmdesát jedna procent byly provedeny dvě 12týdenní, placebem kontrolované studie upacientů sneadekvátně
kontrolovaným diabetem a hypertenzí.
Byla provedena studie kardiovaskulárních „outcomes“ srovnání splacebem u17160pacientů sdiabetem 2. typu, kteří měli nebo neměli potvrzené
kardiovaskulární onemocnění, aby se vyhodnotil účinek na kardiovaskulární a renální příhody.
Kontrola glykemie
Monoterapie
Usubjektů sdiabetesmellitus2. typu a neadekvátní kontrolou glykemie byla provedena dvojitě
zaslepená placebem kontrolovaná 24týdenní studie bezpečnosti a účinnosti dapagliflozinuvmonoterapii. Léčba dapagliflozinem jednou denně vedla ke
statisticky významnému Vobdobí rozšíření studie bylo snížení HbA1c trvalé až do týdne102 úpravěprůměrné změny ve srovnání svýchozí hodnotou pro dapagliflozin 10mg, resp. placeboTabulka2.Výsledky ve24.týdnu vmonoterapii.
Monoterapie
Dapagliflozin
10mg
Placebo
NbHbA1c Výchozí Změna od výchozí
hodnotyc
Rozdíl ve srovnání
splacebemc
8,-0,-0,dosáhly:
HbA1c
hodnotu50,8§31,Tělesná hmotnost VýchozíZměna ve srovnání
svýchozí hodnotouc
Změna proti placebuc
94,-3,-0,bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijního léčivého přípravkuvkrátkodobém
dvojitě zaslepeném uspořádání
cNejmenší čtverec průměrné hodnoty upravené na výchozí hodnotu
*hodnota p<0,0001 proti placebu
§Nebylo hodnoceno zpohledu statistické významnosti, což je důsledkem sekvenčního testování sekundárních cílových
parametrů.
Přídavná kombinovaná léčba
V52týdenní klinické studii non-inferiority saktivní kontrolou 104týdnůdapagliflozinjako přídavná léčba kmetforminuve srovnání sderivátem sulfonylmočovinyVe srovnání sglipizidem výsledky ukázaly podobné průměrné snížení HbA1c vtýdnuzměnaHbA1c ve srovnání svýchozí hodnotou –0,32% pro dapagliflozin a –0,14% pro glipizid.
V208. týdnu byla upravená průměrná změna HbA1c –0,10% pro dapagliflozin a 0,20% proglipizid.
V52. týdnu, resp.104. týdnu, resp.208. týdnu byl ve skupině léčené dapagliflozinem 4,3%, resp. 5,0%hypoglykemie ve srovnání se skupinou léčenou glipizidemtýdnu, resp. 208.týdnu zůstávalo ve studii 56,2%, resp. 39,7% subjektů léčených dapagliflozinem a
50,0%, resp. 34,6% subjektů léčených glipizidem.
Tabulka3.Výsledky v52. týdnu dapagliflozin a glipizid jako přídavnouléčbu kmetforminu
Parametr
Dapagliflozin +
metformin
Glipizid +
metformin
NbHbA1c Výchozí hodnota Změna ve srovnání svýchozí hodnotouc
Rozdíl vs. glipizid+metforminc
7,-0,0,00d
řaÉDN3F DNŘŮNOÚ iRHnSdHc
úSdŮÚ JA LHNJŮpŮF LJaÉDN3F DNŘŮNON2c
Rozdíl vs. glipizid+metformin
88,-3,-4,bRandomizované a léčené subjekty svýchozí a alespoň jednou další naměřenouhodnotou účinnosti
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
dNení inferiorní vůči glipizid + metformin
*hodnota p<0,Ve 24.týdnu studie bylo prokázáno statisticky významné snížení HbA1c po podávání dapagliflozinu
jako přídavné léčby kmetforminu, glimepiridu,metforminu a derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu
placebo Snížení hodnot HbA1c bylotrvalé i ve 24.týdnu ve studiích skombinovanou léčbou inzulin10mg, resp. placebo přidáván ksitagliptinu průměrná změna ve 48.týdnu ve srovnání svýchozí hodnotou –0,30%, resp. 0,38%. Ve studii přidání
kmetforminu bylo snížení HbA1c dále trvalé i ve102. týdnu průměrnou změnu ve srovnání svýchozí hodnotou pro dapagliflozin 10mg, resp. placeboVe104.týdnu pro inzulin glukózy10mg, resp. placebo. Ve48. týdnu, resp.104. týdnu byla dávka inzulinu usubjektů léčených
dapagliflozinem 10mgve srovnání svýchozí dávkou stabilní na průměrné dávce 76IU/den. Ve
skupině placebové bylo ve48.týdnu, resp.104. týdnuzaznamenáno zvýšení průměrné dávky
o10,5IU/den, resp. 18,3IU/den ve srovnání svýchozí hodnotou 92IU/den10mg 72,4%, resp. 54,8% ve skupině placebové.
Tabulka4.Výsledky 24týdenních přidaným kmetforminu nebo sitagliptinu Kombinace přidáník
Metformin15ůU10mg
PlaceboDapagliflozin
10mg
Placebo
NbHbA1cióc
řaÉDN3F DNŘŮNOÚ
iRHnSdHc
úSdŮÚ JLM
JaÉDN3F DNŘŮNOÚ
fN3ŘF1 JLM
R1ÚÉAKNc
7,-0,-0,které dosáhly:
HbA1c výchozí hodnotu
40,6**25,Tělesná
hmotnost Výchozí hodnota
Změna vs.
výchozí hodnota
Rozdíl vs.
placeboc
86,-2,-1,2sitagliptin 100mg/den
aLOCF: Poslední provedené sledování bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijní léčby ve dvojitě zaslepené klinické studii
vkrátkodobé dvojitě zaslepené části
cPrůměr nejmenších čtverců upravený navýchozí hodnotu
*hodnota p<0,0001 vs. placebo+perorální přípravek snižující hladinu glukózy
**hodnota p<0,05 vs. placebo+perorální přípravek snižující hladinu glukózy
Tabulka5. Výsledky 24týdenníchplacebem kontrolovaných klinických studiísdapagliflozinem
přidaným kderivátu sulfonylmočovinysulfonylmočoviny
Kombinace přidání k
Derivát sulfonylmočoviny
+metforminDapagliflozin
10mg
PlaceboDapagliflozin
10mg
Placebo
Nar8elVýchozí hodnota Změna vs. výchozí
hodnotac
Rozdíl vs. placeboc
8,-0,-0,dosáhly:
HbA1c <7% Upraveno na výchozí
hodnotu
31,7*13,031,8*11,Tělesná hmotnost Výchozí hodnota Změna vs. výchozí
hodnotac
Rozdíl vs. placeboc
80,-2,-1,−1,90,-0,1Glimepirid 4mg/den
2Metformin musí být alespoň polovinou maximální dávky derivátu sulfonylmočovinypo dobu nejméně 8týdnů před zařazením do studie.
aRandomizovaní a léčení pacienti svýchozíhodnotou a alespoň jednou další hodnotou měření účinnosti
bSloupce1 a2, HbA1c analyzovaná za použití LOCF vysvětlivka e)
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
dLOCF: Poslední provedené sledování eLRM: Longitudinální analýza opakovaných měření
*p-hodnota<0,0001 versus placebo+perorální přípravekTabulka6.Výsledky ve24. týdnu sdapagliflozinem vkombinaci sinzulinem hladinu glukózy)
Parametr
Dapagliflozin 10mg
+inzulin±perorální přípravky
snižující hladinu glukózyPlacebo
+inzulin±perorální přípravky
snižující hladinu glukózyNKHbA1c Výchozí hodnota Změna vs. výchozí
hodnotac
Rozdíl vs. placeboc
8,-0,-0,řaÉDN3FDNŘŮNOÚ iRHnSdHc
úSdŮÚ JLM JaÉDN3F
DNŘŮNOÚc
Rozdíl vs. placeboc
94,-1,-1,inzulinu Změna vs. výchozí
hodnotac
Rozdíl vs. placeboc
Subjekty sprůměrným
snížením denní dávky
inzulinualespoň
o10%77,-1,-6,73,5,11,aLOCF: Poslední provedenésledování bylo třeba)
bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijní léčby ve dvojitě zaslepeném
uspořádání vprůběhu krátkodobé dvojitě zaslepené části klinické studie
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu apřítomnost léčivého přípravkusnižujícího hladinu
glukózy
*hodnota p<0,0001 vs. placebo+inzulin±léčivý přípravek snižující hladinu glukózy
**hodnota p<0,05 vs. placebo+inzulin±léčivý přípravek snižující hladinu glukózy
1Režimy titraceinzulinu směrem nahoru inzulinu2Na počátku bylo 50% subjektů pouze na monoterapii inzulinem; 50% bylo na1 nebo 2perorálních přípravcích
snižujících hladinu glukózy vkombinaci sinzulinem: ztéto druhéskupiny bylo 80% na samotném metforminu,
12% na metforminu vkombinaci sderivátysulfonylmočovinya zbytek na jiných perorálních přípravcích
snižujících hladinu glukózy.
Vkombinaci smetforminem udříve neléčených pacientů
Celkem 1236dříve neléčených pacientů sneadekvátní kontrolou diabetu 2. typu a≤12%bezpečnost dapagliflozinu pacientů ve srovnání sléčbou jednotlivými léčivými látkami.
Léčba dapagliflozinem 10mg vkombinaci smetforminem zlepšení hodnoty HbA1c ve srovnání spodáváním jednotlivých složek snížení plazmatické glukózy nalačnohmotnosti Tabulka7Výsledky ve 24.týdnu dapagliflozinem a metforminem udříve neléčených pacientů
Parametr
Dapagliflozin
10mg +
metformin
Dapagliflozin10mgMetformin
Nb211b219b208b
r8elZměna ve srovnání svýchozí
hodnotouc
Rozdíl ve srovnání
sdapagliflozinemc
Rozdíl ve srování
smetforminemc
9,-1,-0,bVšichni randomizovaní pacienti, kteří užili alespoň jednu dávku dvojitě zaslepeného studijního léčivého přípravkuběhem
krátkodobého dvojitě zaslepeného období.
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
*Hodnota p<0,Kombinovaná léčba sexenatidem sprodlouženým uvolňováním
Ve 28týdenní dvojitě zaslepené studii saktivní kontrolou bylasrovnávána kombinace dapagliflozinu a
exenatidu sprodlouženým uvolňováním resp. samotným exenatidem sprodlouženým uvolňováním usubjektů snedostatečnou kontrolou
glykemie na samotném metforminu snížení hodnoty HbA1cve srovnání svýchozí hodnotou. Skupinaskombinovanou léčbou
dapagliflozinem 10mg a exenatidem sprodlouženým uvolňováním vykazovala vyšší snížení hodnoty
HbA1c od výchozí hodnoty ve srovnání spodáním samotného dapagliflozinu, resp. spodáním
samotnéhoexenatidu sprodlouženým uvolňováním Tabulka8. Výsledky jedné 28týdenní studie sdapagliflozinem a exenatidem sprodlouženým
uvolňováním ve srovnání se samotnýmdapagliflozinem, resp. se samotným exenatidem
sprodlouženým uvolňováním,vkombinaci smetforminem Parametr
Dapagliflozin 10mg
QD
+
exenatid 2mg
sprodlouženým
uvolňováním QW
Dapagliflozin 10mg
QD
+
placebo QW
Exenatid 2mg
sprodlouženým
uvolňováním QW
+
placebo QD
NHbA1c Výchozí hodnota srovnání svýchozí hodnotou
pro kombinaci a samotný
léčivý přípravek-0,HbA1c7% Výchozí hodnota hodnotoua-3,55-2,22-1,Průměrný rozdíl změny ve
srovnání svýchozí hodnotou
pro kombinaci a samotné
léčivý přípravek-1,aUpravené průměry nejmenších čtverců hodnotou ve 28.týdnu jsou modelovány za pomoci smíšeného modelu sopakovaným měřením oblast, stratifikaci výchozí hodnoty HbA1c výchozí hodnoty jako kovariační faktory.
*p<0,001, **p<0,Všechny hodnoty p jsou upraveny na multiplicitu.
Analýza nezahrnuje měření po záchranné léčbě apo předčasném ukončení léčby studijním léčivým přípravkem.
Hladina plazmatické glukózy nalačno
Léčba dapagliflozinem 10mgvmonoterapii nebo po přidání kmetforminu, glimepiridu, metforminu a
derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu statisticky významnému snížení FPG nalačno srovnání splacebem týden a udržel se ve studiích trvajících 104týdny.
Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10mg a exenatidem sprodlouženým uvolňováním vedla
kvýznamněvětšímu snížení FPG ve 28. týdnu: -3,66mmol/l dapagliflozinem -2,73mmol/l Ve studii zaměřené na pacienty sdiabetem seGFR≥45 až<60ml/min/1,73m2, vedla léčba
dapagliflozinem ke snížení FPG ve 24. týdnu: -1,19mmol/l Postprandiální hladina glukózy
Léčba dapagliflozinem 10mg přidaným ke glimepiridu vedla ke statisticky významnému snížení
hladiny glukózy 2hodiny po jídle po 24týdnech a účinek se udržel i po 48týdnech.
Léčba dapagliflozinem 10mg přidanýmksitagliptinu 24týdnech ke snížení postprandiální hladiny glukózy 2hodiny pojídlea byla trvalá i po 48týdnech.
Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10mg a exenatidem sprodlouženým uvolňováním vedla
ve28.týdnu kvýznamně většímusnížení postprandiální hladiny glukózy 2hodiny po jídle vesrovnání
skterýmkoliléčivým přípravkem samotným.
Tělesná hmotnost
Léčba dapagliflozinem 10mg vmonoterapii nebo jako přídavná léčba kmetforminu, glimepiridu,
metforminu a derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu inzulinu vedla ke statisticky významnému snížení tělesné hmotnosti po 24týdnech Tabulky4 a5vdlouhodobých studiích. Po102týdnech byl rozdíl pro dapagliflozin jako přídavnéléčby
kmetforminu ve srovnání splacebem, resp. jako přídavnéléčbykinzulinu –2,14, resp. –2,88kg.
Podávání dapagliflozinu jako přídavné léčby kmetforminu ve studii non-inferiority saktivní kontrolou
vedlo kvýznamnému snížení tělesné hmotnosti o–4,65kgpo 52týdnech ve srovnání sglipizidem
Kombinace dapagliflozinu 10mg a exenatidu sprodlouženým uvolňováním prokázala významně větší
snížení tělesné hmotnosti vesrovnání skterýmkoliv léčivým přípravkem samotnýmVe 24týdenní klinickéstudii se 182diabetiky za použití dvouenergetické rentgenové absorpciometrie
splacebem plus metformin prokázáno snížení tělesné hmotnosti a hmotnosti tělesnéhotuku měřeného
metodou DXA, spíše než ztráta svalové tkáně nebo ztráta tekutin. Vpodstudii za použití zobrazení
magnetickou rezonancí vedla léčba dapagliflozinemplus metformin kčíselnému snížení viscerální
tukové tkáně ve srovnání sléčbou placebem plusmetformin.
Krevní tlak
Vpředem specifikované celkovéanalýze 13placebem kontrolovaných klinických studií vedla léčba
dapagliflozinem 10mg ve24. týdnu ke změně systolického, resp. diastolického krevního tlaku ve
srovnání svýchozí hodnotou o–3,7mm Hg, resp.o–1,8mm Hg vs. –0,5mm Hg, resp. –-0,5mm Hg
ve skupině, které bylo podáváno placebo. Podobný pokles byl pozorován po dobu až 104týdnů.
Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10mg a exenatidem sprodlouženým uvolňovánímvedla
kvýznamně většímu snížení systolického krevního tlaku ve28. týdnu samotným dapagliflozinem uvolňovánímVe dvou 12týdenních, placebem kontrolovaných studiích bylocelkem 1062pacientů sneadekvátně
kontrolovaným diabetem typu2 a hypertenzí nebo blokátory receptorupro angiotenzin vjedné studii a ACE inhibitory nebo blokátory receptoru pro
angiotenzin plus jedno další antihypertenzívum vdalší studiiplacebem. Léčba dapagliflozinem 10mg plus obvyklá antidiabetická léčba vedla vtýdnu12 uobou
studií ke zlepšení HbA1c a ke snížení systolického krevního tlaku korigovaného na placebo vprůměru
o3,1, resp. 4,3mmHg.
Ve studii zaměřenéna pacienty sdiabetem seGFR≥45 až<60ml/min/1,73m2, vedla léčba
dapagliflozinem ke snížení systolického krevního tlaku vsedě ve24. týdnu: -4,8mmHg ve srovnání
s-1,7mmHg pro placebo Kontrola glykemie upacientů se středně těžkou poruchoufunkce ledvin CKD 3A <60ml/min/1,73mÚčinnost dapagliflozinu byla hodnocena ve studii zaměřené na pacienty sdiabetem
seGFR≥45až<60ml/min/1,73 m2, kteří měli nedostatečnou kontrolu glykemie při obvyklé péči.
Léčba dapagliflozinem vedla ke snížení HbA1c a tělesné hmotnosti ve srovnání splacebem
Tabulka9. Výsledky placebem kontrolované studie dapagliflozinu upacientů sdiabetem
seGFR≥45až<60ml/min/1,73 m2 ve24. týdnu
Dapagliflozina
lňúT
EDýobHbA1c -0,řaÉDN3F DNŘŮNOÚ iRHnSdHc-4áIÁbbá±Z
tHNÉAŮO2p1ŮF 3SdŮÚ NŘ JaÉDN3F DNŘŮNO.c-3,42-2,Rozdíl vprocentuální změně od placebac
-1,resp. placebu.
bPrůměr nejmenšíchčtverců upravený na výchozí hodnotu
c Odvozeno od průměru nejmenších čtverců upravených na výchozí hodnotu
*p<0,Pacienti sbazální hodnotou HbA1c≥Podle předem specifikované analýzy subjektů sbazální hodnotou HbA1c≥9,0% vedla léčba
dapagliflozinem 10mg vmonoterapii ke statisticky významnému snížení HbA1cve24. týdnu
resp. placebo-1,32%, resp. -0,53% pro dapagliflozin, resp.placeboKardiovaskulární a renální „outcomes“
Vliv dapagliflozinu na kardiovaskulární „outcomes“ randomizovaná dvojitě zaslepená placebemkontrolovaná klinická studie provedená za účelem zjištění
vlivu dapagliflozinu na kardiovaskulární „outcomes“ ve srovnání splacebem, když byl dapagliflozin
přidán ke standardní léčbě. Všichni pacienti měli diabetes mellitus 2. typu a buďto nejméně dva další
kardiovaskulární rizikové faktory rizikových faktorů jako je dyslipidemie, hypertenze nebo současné používání tabákukardiovaskulární onemocnění.
Zcelkového počtu 17160randomizovanýchpacientů mělo 6974pacientů kardiovaskulární onemocnění a 10186pacientů onemocnění. 8582pacientů bylo randomizováno do ramene sdapagliflozinem 10mg a 8578pacientů
do ramene splacebem a pacienti byli sledováni po dobu 4,2let Průměrnývěk studované populace byl 63,9let; 37,4% ženského pohlaví. Celkem 22,4% mělo
diabetes po dobu≤5let, průměrné trvání diabetu bylo 11,9let. Průměrná hodnota HbA1c byla 8,3% a
průměrná hodnota BMI byla 32,1kg/mNa začátku studie mělo 10,0% pacientů vanamnéze srdeční selhání.Průměrná hodnota eGFR byla
85,2ml/min/1,73 m2; 7,4% pacientů mělo hodnotu eGFR<60ml/min/1,73 m2a 30,3%pacientů
mělo mikro-nebo makroalbuminurii Na začátku studie většina pacientů včetně metforminuPrimárními cílovými parametry byly čas do první složené příhodyúmrtí zkardiovaskulárních příčin,
infarkt myokardu nebo ischemická cévní mozková příhoda hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí zkardiovaskulárních příčin. Sekundárními cílovými
parametry byly složený renální cílový parametr a úmrtí ze všech příčin.
Závažné kardiovaskulární příhody
Byla prokázána non-inferiorita dapagliflozinu 10mg ve srovnání splacebem usloženého parametru
úmrtí zkardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu nebo ischemické cévní mozkové příhody
Srdeční selhání nebo úmrtí zkardiovaskulárních příčin
Dapagliflozin 10mg prokázal superioritu ve srovnání splacebem vprevenci kombinované
hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí zkardiovaskulárních příčin vléčebnémúčinku byl akcentován hospitalizacemi pro srdeční selhání a nebyl zjištěnpro úmrtí
zkardiovaskulárních příčin Prospěch zléčby dapagliflozinem ve srovnání splacebem byl pozorován upacientů spotvrzeným
kardiovaskulárním onemocněním i bezkardiovaskulárního onemocnění, upacientů se srdečním
selháním i bez srdečního selhání na počátku léčby a byl konzistentní ve všech klíčových podskupinách
zahrnujících věk, pohlaví, funkci ledvin Obrázek1: Čas do první hospitalizace prosrdeční selhání nebo úmrtí zkardiovaskulárních
příčin
Dapagliflozin:
Placebo:
Rizikoví pacienti
ZuÁ4Áb4ů±Z±uů4ůbIůuZ
Měsíce od randomizace
Patients with event Placebo
DapagliflozinLéčebná skupina
Pac
ien
ti s
pří
hod
am
i)
Placebo
Dapagliflozin
0,83 Dapagliflozin vs. Placebo
Rizikoví pacienti zahrnují počet ohrožených pacientů na začátku sledovaného období.
HR=poměr rizik,CI=interval spolehlivosti.
Výsledky týkající se primárních a sekundárních cílových parametrů jsou uvedenyna Obrázku2.
ProMACE nebyla prokázána superiorita dapagliflozinu ve srovnání splacebem renální cílový parametr a mortalita zevšech příčin proto nebyly testovány jako součást konfirmační
vyšetřovací metody.
Obrázek2: Vliv léčby na primární složené cílové parametry a jejich komponenty, resp.
sekundární cílové parametry ajejich komponenty
Složený renální cílový parametr definovaný jako: trvale potvrzený pokles≥40% eGFR na eGFR<60ml/min/1,73ma/nebo konečné stádium onemocněníledvineGFR<15ml/min/1,73m2 trvaleHodnotyp jsou oboustranné.Hodnotyp pro sekundární složené renální cílové parametry a jednotlivé komponenty jsou
nominální.Nominální hodnoty p jsou také uvedeny pro jednotlivé komponenty. Čas do první příhody byl analyzován
vmodelu proporcionálních rizik dle Coxe. Počet prvních příhod pro jednotlivé komponenty je skutečný počet prvních příhod
pro každou komponentu a nezvyšuje počet příhod ve složeném cílovém parametru.
CI=interval spolehlivosti.
Nefropatie
Dapagliflozin snížil výskyt příhod složeného parametru potvrzeného trvalého poklesu eGFR,
konečného stadia onemocněníledvina úmrtí zrenálních nebo kardiovaskulárních příčin. Rozdílmezi
skupinami byl ovlivněn zejména snížením výskytu příhod zrenálních příčin,trvalým poklesem eGFR,
konečným stádiem onemocnění ledvin a úmrtím zrenálních příčin Poměr rizikúmrtí zrenální příčinyDále dapagliflozin snížil nový výskyt trvalé albuminurie regresi makroalbuminurie Srdeční selhání
Studie DAPA-HF:Srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí Dapagliflozin aprevence nežádoucích „outcomes“ srdečního selhání multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie upacientů se srdečním
selháním zhoršení srdečního selhání, kurčení vlivu dapagliflozinu ve srovnání splacebem, pokud je
dapagliflozin přidán kstandardní základní léčbě.
Z4744pacientů bylo 2373pacientů randomizováno do skupiny sdapagliflozinem 10mg a
2371pacientů do skupiny splacebem a obě skupiny byly sledovány podobu 18měsíců Průměrný věk studované populace byl 66let, muži tvořili 77%.
Na začátku léčby bylo 67,5% pacientů klasifikováno jako NYHAII, 31,6% pacientů jakoIII a 0,9%
pacientů jako NYHAIV, medián LVEF byl32%, 56% srdečních selháníbylo zischemických příčin,
36% srdečních selhání zneischemických příčin a 8% srdečních selhání bylo neznámé etiologie.
Vkaždé léčebné skupině mělo 42% pacientů vanamnéze diabetes mellitus 2. typu a další 3%
pacientů vkaždé skupině byli klasifikováni jako pacienti sdiabetesmellitus2. typu na základě
HbA1c≥6,5% při zařazení do studie i randomizaci. Pacienti byli léčeni standardně; 94% pacientů
bylo léčeno ACE-I, ARB nebo inhibitorem neprilysinu receptoru pro angiotensin pacientů bylo léčeno betablokátorem, 71% pacientů bylo léčeno antagonistou mineralokortikoidních
receptorů zdravotnický prostředekDo studie byli zařazení pacienti seGFR ≥30ml/min/1,73m2. Průměrná hodnota eGFRbyla
66ml/min/1,73m2, 41% pacientů mělo eGFR <60ml/min/1,73m2a 15% pacientů mělo eGFR
<45ml/min/1,73mÚmrtí zkardiovaskulární příčiny a zhoršení srdečního selhání
Dapagliflozin prokázal superioritu ve srovnání splacebem vprevenci primárního složeného cílového
parametru kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentního příjmu pro
srdeční selhání celou dobu trvání studie Obrázek3:Čas do prvního výskytu složeného parametru úmrtí zkardiovaskulární příčiny,
hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentní příjem pro srdeční selhání
Urgentní příjem pro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním
oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečního selhání Pacienti vriziku je počet pacientů vriziku na začátku období.
Dapagliflozin:
Placebo:
Dapagliflozin
Placebo
Měsíce od randomizace
Dapagliflozin vs. Placebo
HR Pa
cie
nti
sp
říh
od
ou
)
Všechny tři složky primárního složeného cílového parametru se projevily jednotlivě vléčebném
účinku Obrázek4Vlivy léčby na primární složený cílovýparametr, na jeho složky ana úmrtí ze všech
příčin
Urgentní příjem pro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním
oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečního selhání Početprvních příhod pro jednotlivé složky je skutečný počet prvních příhod pro každou složku zvlášť a nepřičításe kpočtu
příhodsloženého cílového parametru.
Frekvence výskytu příhod je uvedena jako počet sledovaných subjektů spříhodou na 100pacientoroků.
„p“ pro jednotlivé složky a úmrtí ze všech příčin jsou nominální hodnoty.
Dapagliflozin také snížil celkový počet příhod hospitalizací pro srdeční selhání úmrtí zkardiovaskulárních příčin; ve skupině sdapagliflozinem bylo 567příhod ve srovnání
s742příhodami ve skupině splacebem Přínos léčby dapagliflozinem byl pozorován jak upacientů se srdečním selháním a sdiabetesmellitus
2. typu, tak upacientů bez onemocnění diabetem. Dapagliflozin snížil primární složený cílový
parametr úmrtí zkardiovaskulárních příčin a zhoršení srdečního selhání sHR 0,75 0,90Přínos léčby dapagliflozinem ve srovnání splacebem uprimárního cílového parametru byl také
konzistentní vdalších klíčových podskupinách, včetně souběžné léčby srdečního selhání, funkce
ledvin „Outcome“ hlášený pacientem -příznaky srdečního selhání
Účinek léčby dapagliflozinem na příznaky srdečního selhání byl hodnocen podle dotazníku Total
Symptom Score Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Hodnota pPoměr rizikSubjektys příhodouHR PlaceboDapagliflozin
Zahrnuje úmrtí zkardiovaskulární příčiny,
hospitalizaci pro srdeční selhání
nebo urgentní příjem prosrdeční selhání
Hospitalizacepro srdeční
selhání
Urgentní příjem pro
srdečníselhání
Úmrtí zkardiovaskulární příčiny
Úmrtí ze všech příčin
frekvenci a závažnost příznaků srdečního selhání, včetněúnavy, periferního edému, dušnosti a
ortopnoe. Skóre se pohybuje od0 do100, přičemž vyšší skóre představuje lepší zdravotní stav.
Léčba dapagliflozinem vedla upříznaků srdečního selhání ke statisticky významnému a klinicky
významnému prospěchu zléčby ve srovnání splacebem, měřeno změnou ve srovnání svýchozí
hodnotou v8. měsíci podle dotazníku KCCQ-TSS, Kvýsledkům přispěla jak frekvence symptomů, takzátěž vdůsledku symptomů.Přínos léčby byl
patrný jak ve zlepšení symptomů srdečního selhání, tak vprevenci zhoršení symptomů srdečního
selhání.
Vanalýzách respondentů byl podíl pacientů sklinicky významným zlepšením podle dotazníku
KCCQ-TSS ve srovnání svýchozí hodnotou po 8měsících, definovanéjako 5 a více bodů, vyšší ve
skupině léčené dapagliflozinem ve srovnání splacebem. Podíl pacientů sklinicky významným
zhoršením, definovaným jako 5 a více bodů, byl nižší ve skupině léčené dapagliflozinem ve srovnání
splacebem. Přínosy pozorované léčbou dapagliflozinem přetrvávaly při aplikaci konzervativnějších
mezních hodnot pro větší klinicky významnou změnu Tabulka10Počet a procento pacientů sklinicky významným zlepšením a zhoršením
onemocnění podle dotazníku KCCQ-TSS po 8měsících
Změna od výchozí hodnoty
v8měsících:
Dapagliflozin
10mg
na=Placebo
na=Zlepšenín zlepšeníb
n zlepšeníb
Odds ratioc
Hodnot
a pf
≥5bodů933 zhoršeníd
n zhoršeníd
Oddsratioe
Hodnot
a-pf
≥5bodů537 bPočet pacientů, ukterých bylo pozorováno zlepšení alespoň o5, 10nebo 15bodů ve srovnání svýchozí hodnotou.
Pacienti, kteří zemřeli před určeným časovým bodem se počítají jako pacienti bez zlepšení.
cPro zlepšení, odds ratio >1 upřednostňuje dapagliflozin 10mg.
dPočet pacientů, ukterých bylo pozorováno zhoršení alespoň o5 nebo 10bodů ve srovnání svýchozí hodnotou.
Pacienti, kteří zemřeli před určeným časovým bodem se počítají jako pacienti se zhoršením.
ePro zhoršení, odds ratio<1 upřednostňuje dapagliflozin 10mg.
f „p“ jsou nominální hodnoty
Nefropatie
Došlo kněkolika příhodám renálního složeného cílového parametru o≥50%, ESKD nebo úmrtí zrenální příčinyStudie DELIVER: Srdeční selhání sejekční frakcí levé komory >StudieDELIVERbyla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie upacientů ve věku ≥40let se srdečním selháním >40% a prokázanýmstrukturálnímonemocněnímsrdce, ke stanovení účinnostidapagliflozinu ve
srovnání splacebem na výskyt úmrtí zkardiovaskulárnípříčinya zhoršení srdečního selhání.
Z6263 pacientů bylo randomizováno 3131pacientůna dapagliflozin 10mg a 3132 na placebo a
pacienti bylisledováni po dobu medián28měsíců. Studie zahrnovala 654 subakutním srdečním selháním nebo do 30dnů po propuštěníNa začátku bylo 75% pacientů klasifikováno podleNYHA třídyII, 24% třídyIII a 0,3% třídyIV.
Medián LVEF byl 54%, 34% pacientů mělo LVEF ≤49%, 36% mělo LVEF 50–59% a 30% mělo
LVEF ≥60%. Vkaždé léčebné skupině mělo 45%pacientůvanamnéze diabetes mellitus 2. typu. Na
začátkuzahrnovala léčbaACEi/ARB/ARNI Průměrná eGFR byla 61ml/min/1,73 m2, 49% pacientů mělo eGFR <60 ml/min/1,73m2, 23% mělo
eGFR <45ml/min/1,73m2a 3% mělo eGFR <30ml/min/1,73 mDapagliflozin byl superiorní ve srovnání splacebemve snížení incidence primárního složeného
cílového parametru úmrtí zkardiovaskulární příčiny, hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentní
příjemprosrdečníselhání Obrázek 5: Doba do prvního výskytu kompozitu kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace pro
srdeční selhání nebo urgentníhopříjmu prosrdečníselhání
Urgentní příjempro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním
oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečníhoselhání Pacientivriziku je počet pacientů vriziku na začátku období.
Obrázek6 ukazujepodíltří složek primárního složenéhocílového parametru kúčinnostiléčby.
Obrázek6: Účinnostléčby pro primární složený cílový parametr a jeho složky
Placebo
Dapagliflozin
Dapagliflozin vs.placeboHR Pacienti vriziku
DapagliflozinPlacebo
Pacienti
spříhodou
Urgentní příjempro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na pohotovostním
oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečníhoselhání Počet prvních příhod pro jednotlivé složky je skutečný počet prvních příhod pro každou složku zvlášťa nepřičítá se kpočtu
příhod složeného cílového parametru.
Frekvence výskytu příhodje uvedena jako počet sledovaných subjektů spříhodouna 100pacientoroků.
Úmrtí zkardiovaskulární příčinyzde prezentovanéjako složka primárního cílového parametru, byla také testována vrámci
formální kontroly chyb typu 1 jako sekundární cílový parametr.
Dapagliflozin byl superiorní ve srovnání splacebemve snížení celkového počtu příhod srdečního
selhání prosrdečníselháník815příhodám oproti 1057příhodám ve skupině splacebem Byl pozorován přínos léčby dapagliflozinem oproti placebu naprimární cílový parametrupodskupin
pacientů sLVEF ≤49%, 50–59% a ≥60%. Přínosbylkonzistentní ve všechklíčových
podskupináchpodle kategoriínapř. věk, pohlaví, třídaNYHA, hladina NT-proBNP, subakutní stav a
stav diabetumellitu2. typu.
„Outcome“hlášený pacientem –příznaky srdečního selhání
Léčba dapagliflozinem vedla upříznakůsrdečního selhání ke statisticky významnému prospěchu
zléčby ve srovnání splacebem, měřeno změnou ve srovnání svýchozí hodnotou v8. měsíci podle
dotazníku KCCQ-TSS, frekvence symptomů, tak zátěž vdůsledku symptomů.
Vanalýzách respondentů, kteří zaznamenali mírné KCCQ-TSS oproti výchozí hodnotě po 8měsících, byl podíl pacientůnižší ve skupině léčené
dapagliflozinem; 24,1% pacientů na dapagliflozinu oproti 29,1% na placebu zaznamenalo mírné
zhoršeníplacebu zaznamenalo velké zhoršení [poměr šancí0,59] % CI 0,55;0,88]středním zlepšením nelišil.
Srdeční selhání ve studiíchDAPA-HF aDELIVER
Vsouhrnné analýze DAPA-HF aDELIVER byloHR pro dapagliflozin oproti placebu na složeném
cílovém parametru úmrtízkardiovaskulárnípříčiny, hospitalizace pro srdeční selhánínebo urgentního
příjmu prosrdečníselhání 0,78 rozsahuLVEF, bez zeslabení účinku LVEF.
Vpředem specifikované souhrnné analýze na úrovni subjektu ze studií DAPA-HF a DELIVER
snižovaldapagliflozin ve srovnání splacebem riziko úmrtí zkardiovaskulární příčinyCI 0,75;0,96], p=0,0115Chronické onemocnění ledvin
Studie hodnotící účinek dapagliflozinu na „outcomes“ledvina kardiovaskulární mortalitu upacientů
schronickým onemocněním ledvin dvojitě zaslepená,placebem kontrolovaná studie upacientů schronickým onemocněním ledvin seGFR ≥25až<75ml/min/1,73 m2a albuminuriídapagliflozinu ve srovnání splacebem, pokud se přidá kzákladní standardní léčbě, na výskyt
složenéhocílovéhoparametru≥50% trvaléhopoklesu eGFR, onemocnění ledvin v konečném stadiu
transplantace ledvinZ4304 pacientů bylo 2152randomizováno do skupiny sdapagliflozinem 10mg a 2152do skupiny
splacebem a sledováno smediánem28,5měsíce. Léčba pokračovala, pokud eGFR během studie
pokleslana hladinu pod 25ml/min/1,73m2a mohla pokračovat vpřípadech, kdy byla nutná dialýza.
Průměrný věk studované populacebyl 61,8let, 66,9%bylo mužů. Na začátku byla průměrná hodnota
eGFR43,1ml/min/1,73 m2a střední hodnota UACR byla 949,3mg/g, 44,1% pacientů mělo eGFR
30až<45ml/min/1,73m2a 14,5% mělo eGFR <30ml/min/1,73 m2. 67,5% pacientů mělo diabetes
mellitus2. typu. Pacienti byli na terapii standardní péčí inhibitorem enzymu konvertujícího angiotensin Studie byla zhlediska účinnostipřed plánovanou analýzou na základě doporučení nezávisléhovýboru
pro monitorování údajů předčasnězastavena. Dapagliflozin byl superiorní vporovnání splacebem v
prevenci primárního složeného cílovéhoparametruz ≥50% trvalého poklesu eGFR, dosažení
konečného stadia onemocnění ledvin, kardiovaskulární nebo renální smrti. Na základě Kaplan-
Meierova grafu pro dobu do prvního výskytu primárního složeného cílového parametru byl léčebný
účinek evidentní počínaječtvrtýmměsícema byl zachovánaž do konce studie Obrázek7: Doba do prvního výskytu primárního složeného cílového parametru, ≥50%trvalý
pokles eGFR, konečné onemocnění ledvin, kardiovaskulární nebo renální smrt
Pacienti srizikem je počet pacientů srizikemna počátku období.
Všechny čtyři složky primárního složeného cílového parametruindividuálně přispěly kléčebnému
účinku.Dapagliflozin také snížil výskyt složeného cílového parametru ≥50% trvalého poklesu eGFR,
konečného stádia onemocnění ledvin nebo smrti z renálních příčina kombinovaného cílového
parametru kardiovaskulární smrtia hospitalizace pro srdeční selhání. Léčbadapagliflozinem zlepšila
celkové přežití upacientů schronickým onemocněním ledvin svýznamným snížením mortality ze
všech příčin Obrázek8: Účinky léčby pro primární a sekundární složené cílové parametry, jejich jednotlivé
složky a úmrtnostze všech příčin
Měsíce od randomizace
Počet prvních událostí pro jednotlivé komponenty je skutečný počet prvních událostí pro každou komponentu a nepřičítá se
kpočtu událostí ve složeném cílovém parametru.
Míra příhod je uvedenajako počet subjektů spříhodouna 100pacientoroků sledování.
Odhady poměru rizik nejsou uvedeny pro podskupiny scelkovým počtem méně než 15událostí, obě ramena dohromady.
Přínos léčby dapagliflozinem byl konzistentní upacientů schronickým onemocněnímledvin
sdiabetesmellitus2.typu a bez něj. Dapagliflozin snížil výskyt primárního složeného cílového
parametru ≥50% trvalého poklesu eGFR,konečnéhostadiaonemocnění ledvin, kardiovaskulární nebo
renální smrti sHR 0,64CI0,35; 0,72Přínos léčby dapagliflozinem oproti placebu v primárním cílovém parametru byl rovněž konzistentní
vdalších klíčových podskupinách, včetně eGFR, věku, pohlaví a regionu.
Pediatrická populace
Diabetes mellitus2. typu
Vklinické studii udětí a mladistvých ve věku 10-24let s diabetes mellitus 2. typu bylo 39pacientů
randomizováno na dapagliflozin 10mg a 33pacientů na placebo, jako přídavnouléčbukmetforminu,
inzulinu nebo ke kombinaci metforminu a inzulinu.Při randomizaci bylo 74% pacientů ve
věku<18let. Upravená průměrná změna HbA1c pro dapagliflozin ve srovnání splacebem od výchozí
hodnoty do 24.týdne byla -0,75% průměrná změna HbA1c pro dapagliflozin ve srovnání splacebem -0,59%věkové skupině ≥18let byla průměrná změna HbA1c od výchozí hodnoty -1,52% veskupině léčené
dapagliflozinem podobná jako udospělé populace léčené dapagliflozinem. Bezpečnost a snášenlivost byly také
potvrzeny ve28týdenním prodloužení studiebezpečnosti.
Srdeční selhání a chronické onemocnění ledvin
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnostipředložit výsledky studií
sdapagliflozinem uvšech podskupin pediatrické populace vprevenci kardiovaskulárních příhod
upacientů schronickým srdečním selháním a vléčbě chronického onemocnění ledvin opoužití u dětí viz bod4.2