Ebilfumin

Obecné informace

Absorpce
Po perorálním podání oseltamivir-fosfátu traktu a je extenzivně přeměňován převážně jaterními esterázami na účinný metabolit karboxylátmetabolitu. Expozice proléčivu je menší než 5 % ve srovnání s účinným metabolitem. Plazmatické
koncentrace proléčiva i jeho účinného metabolitu jsou proporcionální ve vztahu k dávce a nejsou ovlivněny
současným příjmem potravy.

Distribuce
Průměrný distribuční objem oseltamivir-karboxylátu za rovnovážného stavu je u člověka přibližně 23 litrů,
což představuje objem ekvivalentní extracelulární tělesné tekutině. Protože aktivita neuraminidázy je
extracelulární, oseltamivir-karboxylát se dostává do všech klíčových míst chřipkové infekce.

Vazba oseltamivir-karboxylátu na lidské plazmatické proteiny je zanedbatelná
Biotransformace
Oseltamivir je extenzivně přeměňován na oseltamivir-karboxylát esterázami lokalizovanými převážně v
játrech. Oseltamivir ani jeho účinný metabolit nejsou substrátem ani inhibitorem nejvýznamnějších izoforem
cytochromu P450, jak prokázaly in vitro studie. Žádné konjugáty fáze 2 každé z obou složek nebyly
identifikovány in vivo.

Eliminace
Absorbovaný oseltamivir je primárně dále metabolizován a je vylučován močí. Vrcholové plazmatické koncentrace oseltamivir-karboxylátu klesají
s biologickým poločasem od 6 do 10 hodin u většiny osob. Účinný metabolit je kompletně vylučován renální
exkrecí. Renální clearance že se na vylučování podílí kromě glomerulární filtrace i tubulární sekrece. Méně než 20 % perorálně podané
radioaktivně značené dávky je vyloučeno stolicí.

Další zvláštní populace

Pediatrická populace

Děti mladší než 1 rok: Farmakokinetika, farmakodynamika a bezpečnost přípravku Ebilfumin byly
hodnoceny ve dvou nekontrolovaných otevřených klinických studiích, do kterých byly rovněž zařazeny děti
infikované chřipkovým virem a mladší jednoho roku korigovaná na tělesnou hmotnost, se snižovala s věkem nižším než 1 rok. Míra expozice vůči metabolitu
rovněž více kolísala u nejmladších dětí. Dostupné údaje naznačují, že míra expozice po dávce 3 mg/kg u dětí
ve věku 0-12 měsíců, rezultuje v expozici vůči proléčivu a metabolitu, která by měla být podle dostupných
předpokladů účinná s bezpečnostním profilem srovnatelným s údaji zjištěnými u starších dětí a dospělých při
použití schválené dávky bezpečnostním profilem dokumentovaným u starších dětí.

Nejsou k dispozici žádné údaje o postexpoziční prevenci chřipky u dětí mladších než 1 rok. Prevence během
epidemie chřipky v populaci nebyla u dětí mladších 12 let hodnocena.

Prevence po styku s chřipkovým onemocněním u dětí mladších 1 roku v průběhu propuknutí chřipkové
pandemie: Simulace dávkování jednou denně 3mg/kg u dětí <1 rok ukazují expozici ve stejném rozsahu
nebo vyšším než při dávkování 75 mg jednou denně u dospělých. Expozice není vyšší než při léčbě dětí ve
věku < 1 rok
Děti ve věku 1 roku nebo starší: Farmakokinetika oseltamiviru byla vyhodnocena u dětí a dospívajících ve
věku od 1 roku do 16 let ve farmakokinetické studii po podání jedné dávky. Farmakokinetika po
opakovaném podávání oseltamiviru byla studována u malého počtu dětí zařazených do klinické studie
účinnosti léčby. U mladších dětí je clearance proléčiva i jeho aktivního metabolitu rychlejší než u dospělých,
což má za následek nižší expozici vůči dané dávce podané v mg/kg. Dávka 2 mg/kg podaného oseltamiviru
vede k expozici vůči oseltamivir-karboxylátu srovnatelné s hodnotami dosaženými u dospělých, kteří užili
jednorázovou dávku 75 mg 12 let nebo starších je podobná farmakokinetice u dospělých osob.

Starší pacienti
Expozice účinnému metabolitu v rovnovážném stavu byla u starších pacientů 35 % vyšší než u dospělých pacientů mladších 65 let při užívání srovnatelných dávek. Biologické poločasy
zjištěné u starších pacientů byly podobné poločasům zjištěným u mladších dospělých pacientů. Na základě
dostupných údajů o expozici přípravku a jeho snášenlivosti nejsou požadovány úpravy dávkování u starších
pacientů, s výjimkou pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou renálních funkcí
Porucha funkce ledvin
Podávání 100 mg oseltamivir-fosfátu 2krát denně po dobu pěti dnů pacientům s různým stupněm renálního
poškození prokázalo, že expozice vůči oseltamivir-karboxylátu je nepřímo úměrná snižující se renální
funkci. Informace o dávkování viz bod 4.2.

Porucha funkce jater
Na základě studií in vitro lze odvodit, že není pravděpodobná významně zvýšená expozice vůči oseltamiviru
ani významně snížená expozice účinnému metabolitu u pacientů s jaterním poškozením
Těhotné ženy
Sdružená farmakokinetická populační analýza ukazuje, že dávkovací režim Ebilfumin popsaný v bodě 4.Dávkování a způsob podání vede u těhotných žen k nižší expozici aktivnímu metabolitu ve srovnání s ženami, které nejsou těhotné. Očekávaná nižší expozice však zůstává nad
koncentracemi inhibitoru toho je na základě observačních studií prokázán prospěch současného dávkovacího režimu u této populace
pacientů. Proto se úprava dávkování při léčbě nebo profylaxi chřipky u těhotných žen nedoporučuje 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Pacienti s oslabeným imunitním systémem
Populační farmakokinetické analýzy naznačují, že léčba oseltamivirem dospělých a pediatrických pacientů s oslabeným imunitním systémem zvýšení předpokládané expozice s neoslabeným imunitním systémem se srovnatelnou clearance kreatininu. Vzhledem k širokému
bezpečnostnímu rozpětí aktivního metabolitu ale nejsou u pacientů s oslabeným imunitním systémem
vyžadovány žádné úpravy dávky. Nicméně u pacientů s oslabeným imunitním systémem a zhoršenou funkcí
ledvin má být dávka upravena tak, jak je uvedeno v bodě 4.2, Dávkování a způsob podání.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dvou studií u pacientů s oslabeným imunitním systémem
naznačily, že vyšší expozice, než jsou expozice dosažené při podání standardní dávky, nepřinesly žádný
významný dodatečný benefit.