Ebilfumin

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory neuraminidázy, ATC kód:
J05AH
Oseltamivir-fosfát je proléčivo účinného metabolitu inhibitor enzymů neuraminidázy chřipkového viru, což jsou glykoproteiny nacházející se na povrchu viru.
Aktivita virového enzymu neuraminidázy je důležitá jak pro průnik viru do dosud neinfikovaných buněk, tak
pro uvolnění již dříve zformovaných virových částic z infikovaných buněk a pro následné rozšíření
infekčního viru v těle.

Oseltamivir-karboxylát inhibuje in vitro neuraminidázu viru chřipky typu A i typu B. Oseltamivir-fosfát in
vitro
inhibuje infekci virem chřipky a jeho replikaci. Oseltamivir podaný perorálně inhibuje replikaci viru chřipky
typu A i B a jejich patogenní potenciál in vivo na zvířecích modelech chřipkové infekce při antivirové
expozici podobné expozici, jaké je dosaženo u člověka při dávce 75 mg dvakrát denně.

Antivirová aktivita oseltamiviru vůči virům chřipky typu A a B byla podpořena experimentálními
provokačními studiemi u zdravých dobrovolníků.

Hodnoty IC50 neuraminidázy pro oseltamivir u klinických izolátů viru chřipky typu A se pohybovaly v
rozmezí od 0,1 nM do 1,3 nM, pro izoláty virů chřipky typu B je tato hodnota 2,6 nM. Vyšší hodnoty IC50 u
izolátů chřipky typu B, dosahující až hodnot mediánu 8,5 nM, byly zjištěny v rámci publikovaných
klinických studií.

Klinické studie

Léčba chřipkové infekce
Indikace je založena na klinických studiích běžně se vyskytující chřipky, kdy převládající infekcí byla
chřipka typu A.

Oseltamivir je účinný pouze u onemocnění způsobených chřipkovými viry. Statistické analýzy jsou proto
uvedeny pouze pro pacienty infikované viry chřipky. V souhrnu populace z léčebné studie, která zahrnovala
jak pacienty infikované, tak i neinfikované k počtu neinfikovaných pacientů. V souhrnné skupině všech léčených jedinců byla infekce chřipky potvrzena
u 67 % zařazených pacientů viry chřipky. Ve všech klinických studiích III. fáze byli pacienti zařazováni pouze v období, kdy chřipka
cirkulovala v místní populaci.

Dospělí a dospívající ve věku 13 let a více: Pacienti byli shledáni vhodnými pro zařazení do studií, pokud do
36 hodin nahlásili nástup příznaků typických pro chřipku, měli horečku ≥ 37,8 °C, která byla doprovázena
alespoň jedním z respiračních příznaků systémovým příznakem souhrnné analýzy dat od všech dospělých pacientů a dospívajících zařazených do léčebných klinických studií
onemocnění chřipkou přibližně o jeden den z hodnoty 5,2 dnů hodnotu 4,2 dny p≤0,0001
Počet pacientů, u kterých došlo v průběhu léčby k rozvoji specifických komplikací dolních cest dýchacích
na 8,6 %
Léčba chřipky u vysoce rizikových skupin pacientů: Medián trvání onemocnění chřipkou u starších pacientů
dávce 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů nebyl významně snížen. Celkové trvání horečky bylo sníženo o
jeden den ve skupině léčené oseltamivirem. U starších pacientů infikovaných virem chřipky oseltamivir
významně snížil incidenci specifických komplikací dolních cest dýchacích antibiotiky z 19 % 0,0156
U pacientů infikovaných virem chřipky s chronickým srdečním a/nebo respiračním onemocněním byla
hodnota kombinované incidence komplikací onemocnění dolních cest dýchacích vyžadujících léčbu antibiotiky 17 % oseltamivirem
Léčba chřipky u těhotných žen: Nebyly prováděny žádné kontrolované klinické studie týkající se podávání
oseltamiviru těhotným ženám, nicméně z hlášení po uvedení léku na trh a z retrospektivních observačních
studií je prokázán prospěch současného dávkovacího režimu u této populace pacientů ve vztahu k nižší
morbiditě/mortalitě. Výsledky z farmakokinetických analýz ukazují nižší expozici vůči aktivnímu
metabolitu, ale úprava dávky při léčbě nebo profylaxi chřipky se u těhotných žen nedoporučuje Farmakokinetika, Zvláštní populace
Léčba chřipky u dětí: Ve studii s jinak zdravými dětmi bylo 67 % dětí infikováno virem chřipky typu A a 33 % virem chřipky typu B. Léčba oseltamivirem, která
byla zahájena do 48 hodin po nástupu příznaků chřipky, významně snížila čas nezbytný k dosažení stavu bez
nemoci kašle a rýmysnížil incidenci akutní otitis media z 26,5 % léčené oseltamivirem
Druhá studie byla provedena u 334 dětí s astmatem ve věku od 6 do 12 let, z nichž u 53,6 % byla prokázána
infekce viry chřipky. Ve skupině léčené oseltamivirem nebyl medián trvání onemocnění významně snížen. V
šestém dni srovnání s hodnotou 4,7 %
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s oseltamivirem u
jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě chřipky. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Indikace u dětí mladších než 1 rok je založena na extrapolaci dat účinnosti od starších dětí a doporučené
dávkování je založeno na farmakokinetickém modelování dat
Léčba chřipky typu B: V populaci, u které byla prokázána chřipka, bylo celkově 15 % infikováno virem
chřipky typu B, přičemž tato hodnota kolísá od 1 do 33 % v různých studiích. Medián trvání onemocnění u
osob infikovaných virem chřipky typu B se nelišil významně mezi léčenými skupinami v jednotlivých
klinických studiích. Data získaná u 504 osob infikovaných virem chřipky typu B byla sdružena ze všech
klinických studií pro účely analýzy. Oseltamivir zkrátil
čas nezbytný ke zmírnění všech příznaků o 0,7 dne
Léčba chřipky u pacientů s oslabeným imunitním systémem: Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie
hodnotící bezpečnost a charakter účinků oseltamiviru na vývoj rezistentního viru chřipky u pacientů s oslabeným imunitním systémem s chřipkovou infekcí zahrnovala 151 dospělých pacientů,
dospívajících a 9 dětí hodnotitelných z hlediska účinnosti oseltamiviru Studie zahrnovala pacienty po transplantaci solidního orgánu, pacienty po transplantaci hematopoetických
kmenových buněk, HIV pozitivní pacienty s počtem buněk CD4+ < 500/mm3, pacienty na systémové
imunosupresivní léčbě a pacienty s hematologickou malignitou. Pacienti byli randomizováni k léčbě do
96 hodin od nástupu symptomů po dobu 10 dnů. Léčebné režimy byly: standardní dávka upravená dávka podle tělesné hmotnosti dětía 4 děti
Medián doby do odeznění symptomů dávkou 63,9-140,0]limitována. Zastoupení dospělých pacientů se sekundárními infekcemi ve skupině se standardní dávkou a ve
skupině s dvojnásobnou dávkou bylo srovnatelné sekundární infekce dávkou.
Byla provedena farmakokinetická a farmakodynamická studie u dětí s těžce oslabeným imunitním systémem
dvakrát denněoseltamiviru po dobu adaptivního dávkování od 5 do 20 dnů v závislosti na době trvání šíření viru délka léčby: 9 dnůs trojnásobnou dávkou byla hlášena sekundární bakteriální infekce
Prevence chřipky
Účinnost oseltamiviru v prevenci přirozeně se vyskytujícího chřipkového onemocnění byla prokázána ve
studii postexpoziční prevence chřipky v domácnostech a ve dvou studiích sezónní prevence. Primárním
parametrem účinnosti ve všech těchto studiích byla incidence laboratorně potvrzené chřipky. Protože
virulence chřipkové epidemie je nepředvídatelná a liší se v různých oblastech a během různých období, počet
léčených osob
Prevence po kontaktu s chřipkovým onemocněním: Ve studii prevence po kontaktu s chřipkovým
onemocněním denně zahájena během dvou dnů
po nástupu příznaků chřipky u nemocné osoby, a trvala sedm dnů. Chřipka byla potvrzena u 163 z celkového
počtu 377 nemocných osob. Oseltamivir významně snížil incidenci klinického onemocnění chřipkou u osob
po kontaktu s potvrzeným případem chřipky z počtu 24/200 léčené oseltamivirem kontaktu s potvrzenými případy chřipky byl 10 bez ohledu na fázi onemocnění u nemocné osoby.

Účinnost oseltamiviru v prevenci přirozeně se vyskytující chřipky byla potvrzena v postexpoziční studii
prevence v domácnostech, která zahrnovala dospělé, adolescenty a děti ve věku 1 až 12 let, a to jak případy
onemocnění, tak kontakty v rodině. Primárním parametrem účinnosti byla v této studii incidence laboratorně
potvrzeného klinického onemocnění chřipkou u členů domácnosti. Profylaxe oseltamivirem trvala po dobu
10 dnů. V celkové populaci byla incidence laboratorně potvrzených případů klinicky vyjádřené chřipky u
členů domácností 20 % skupině, které byl oseltamivir preventivně podáván členů domácnosti, kde se vyskytla laboratorně potvrzená chřipka, byla incidence chřipky 26 % skupině, kde nebyl preventivně podáván oseltamivir, a 11 % Podle vybrané analýzy ve skupině dětí ve věku od 1 roku do 12 let byla incidence laboratorně potvrzených
případů klinicky vyjádřené chřipky výrazně snížena z 19 % podáván oseltamivir, na 7 % [95 % CI 15,8-85,0; p = 0,0188]incidence laboratorně potvrzené chřipky snížila z 21 % léčbu, na 4 % 0,0206]populaci
Prevence po styku s chřipkovým onemocněním u dětí mladších 1 roku v průběhu propuknutí chřipkové
pandemie: Prevence v době výskytu chřipkové pandemie nebyla v kontrolních klinických studiích u dětí ve
věku 0-12 měsíců studována. Další informace týkající se simulace expozice viz bod 5.2.

Prevence v době výskytu chřipkové epidemie v populaci: V souhrnné analýze dvou dalších klinických studií
provedených u neočkovaných a jinak zdravých dospělých oseltamivir podávaný v dávce 75 mg jednou denně
po dobu 6 týdnů významně snížil incidenci klinického chřipkového onemocnění z 25/519 skupině na placebu na 6/520 bylo očkováno v sezóně provedení studie, oseltamivir v dávce 75 mg jednou denně po dobu 6 týdnů
významně snížil incidenci klinicky potvrzené chřipky z 12/272 1/276 Hodnota NNT v této studii byla 25
Profylaxe chřipky u pacientů s oslabeným imunitním systémem: Byla provedena dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná, randomizovaná studie na sezónní prevenci chřipky u 475 pacientů s oslabeným imunitním
systémem, transplantaci kmenových hemopoetických buněk [43 placebo; 44 oseltamivir;], žádný pacient s dalšími stavy
snižujícími imunituincidence laboratorně potvrzené klinické chřipky podle zjištěné virové kultury a/nebo čtyřnásobného
vzestupu protilátek HAI. Incidence laboratorně potvrzené klinické chřipky byl 2,9 % bylo podáváno placebo, a 2,1 % 0,772
Specifické studie ke zjištění snížení rizika komplikací onemocnění nebyly zatím provedeny.

Rezistence na oseltamivir
Klinické studie: Riziko vzniku virů chřipky se sníženou citlivostí nebo klinicky zjištěné rezistence na
oseltamivir byly zkoumány v průběhu klinických studií podporovaných firmou Roche. Vznik viru
rezistentního na oseltamivir v průběhu léčby byl častější u dětí než u dospělých, v rozsahu od méně než 1 %
u dospělých do 18 % u dětí ve věku mladších 1 roku. U dětí, u kterých bylo obecně prokázáno nosičství viru
rezistentního na oseltamivir, došlo k přetrvávání viru v organismu po delší dobu v porovnání s pacienty
s virem citlivým na oseltamivir. Nicméně urgentní léčba rezistence na oseltamivir neovlivnila odpověď na
léčbu a nezpůsobila prodloužení příznaků chřipky.

U dospělých a dospívajících pacientů s oslabeným imunitním systémem léčených standardní nebo
dvojnásobnou dávkou oseltamiviru po dobu 10 dnů byla zjištěna celkově vyšší incidence rezistence
k oseltamiviru dávkouoseltamivirem. Většina dospělých pacientů, u nichž došlo k vývoji rezistence, byla po transplantaci
pacientů s virem rezistentním k oseltamiviru byla infikována virem chřipky typu A s prodlouženou dobou
šíření viru.

Incidence rezistence k oseltamiviru byla pozorována u dětí s oslabeným imunitním systémem léčených oseltamivirem ve dvou studiích a hodnocených s ohledem na rezistenci bylo 20,7 % dětí s oslabeným imunitním systémem rezistentních k oseltamiviru byli 3 pacienti léčeni standardní dávkou
a 3 pacienti vysokou dávkou leukemii a byla ve věku ≤ 5 let.

Incidence rezistence k oseltamiviru v klinických studiích

Populace pacientů
Pacienti s rezistentními mutacemiFenotyp* Geno- a Fenotyp*
Dospělí a dospívajícíDěti Děti ve věku <* Úplná genotypizace nebyla provedena ve všech studiích.

Profylaxe chřipky
V souvislosti s použitím oseltamiviru nebyl v klinických studiích zjištěn žádný náznak lékové rezistence po
léčbě chřipkového onemocnění sezónní prevenci chřipky profylaxe u pacientů s oslabeným imunitním systémem nebyla rezistence zaznamenána.

Údaje z klinických studií a sledování: Přirozené mutace spojované se sníženou in vitro citlivostí
k oseltamiviru byly detekovány ve virech chřipky A a B izolovaných od pacientů, kteří nebyli vystaveni
oseltamiviru. Rezistentní kmeny byly také izolovány jak od pacientů s normálním, tak i oslabeným
imunitním systémem, kteří byli léčeni oseltamivirem. U pacientů s oslabeným imunitním systémem a malých
dětí je v průběhu léčby vyšší riziko vývoje virů rezistentních na oseltamivir.

Bylo zjištěno, že viry rezistentní na oseltamivir, které byly izolovány od pacientů léčených oseltamivirem a
laboratorní kmeny virů chřipky rezistentní na oseltamivir, obsahují mutace neuraminidázy N1 a N2.
Rezistentní mutace mají tendenci být specifickým subtypem viru. Přirozeně se vyskytující rezistence
spojovaná s mutací H275Y u sezónních kmenů H1N1 byla ojediněle detekována od roku 2007. Citlivost na
oseltamivir a prevalence takových virů se zdá být odlišná sezónně i geograficky. V roce 2008 byla substituce
H275Y nalezena u > 99 % cirkulujících izolátů chřipky H1N1 v Evropě. V roce 2009 byla chřipka H1Nhlášeními týkajícími se rezistence ve spojení jak s léčebným, tak profylaktickým režimem.