EBILFUMIN -

Údaje o drogách nie sú k dispozícii vo vybratom jazyku, zobrazí sa pôvodný text

Tabulka obsahu pro lék Ebilfumin

Ebilfumin složení
Ebilfumin léková forma
Dávkování a způsob podání
Kontraindikace
Indikace
Ebilfumin interakce
Pediatrická populace a děti
Fertilita, těhotenství a kojení
Zvláštní upozornění a varování

Ebilfumin a schopnost řízení
Vedlejší a nežádoucí účinky
Předávkování
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti
Bezpečnost
Farmaceutické údaje

rodový: oseltamivir
Účinná látka:
Skupina ATC: J05AH02 - oseltamivir
Obsah účinnej látky: 30MG, 45MG, 75MG
balenie: Blister

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ebilfumin 30 mg tvrdé tobolky
Ebilfumin 45 mg tvrdé tobolky
Ebilfumin 75 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ebilfumin 30 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje oseltamiviri phosphas v množství odpovídajícím oseltamivirum 30 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Ebilfumin 45 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje oseltamiviri phosphas v množství odpovídajícím oseltamivirum 45 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Ebilfumin 75 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje oseltamiviri phosphas v množství odpovídajícím oseltamivirum 75 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Ebilfumin 30 mg tvrdé tobolky

Tvrdá tobolka se skládá ze sytě žlutého těla a víčka s černým potiskem “OS 30“. Velikost tobolky: 4.
Tobolka obsahuje bílý zrnitý prášek.

Ebilfumin 45 mg tvrdé tobolky

Tvrdá tobolka se skládá z bílého neprůhledného těla a víčka s černým potiskem “OS 45“. Velikost tobolky:
4.
Tobolka obsahuje bílý zrnitý prášek.

Ebilfumin 75 mg tvrdé tobolky

Tvrdá tobolka se skládá z bílého neprůhledného těla a sytě žlutého víčka s černým potiskem “OS 75“.
Velikost tobolky: 2.
Tobolka obsahuje bílý zrnitý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba chřipky
Přípravek Ebilfumin je indikován k léčbě dospělých, dospívajících a dětí, včetně novorozenců narozených v
termínu, u kterých se projeví příznaky typické pro chřipku v době jejího výskytu v okolní populaci. Účinnost
byla prokázána v případě, že léčba byla zahájena během dvou dnů po nástupu příznaků.

Prevence chřipky
- Postexpoziční prevence u jedinců ve věku jednoho roku nebo starších po kontaktu s klinicky
diagnostikovaným případem infekce v době, kdy je virus chřipky přítomen v populaci.

- Odpovídající použití přípravku Ebilfumin pro prevenci chřipky má být založeno na individuálním
přístupu v závislosti na konkrétních podmínkách a s ohledem na možnou ochranu určitých skupin
pacientů. Ve výjimečných situacích populaci s kmenem použitým pro přípravu vakcíny, a v okamžiku pandemiemožnost sezónní prevence u jedinců ve věku jednoho roku a starších.
- Přípravek Ebilfumin je v průběhu propuknutí chřipkové pandemie indikován k prevenci chřipky po
kontaktu s infikovaným jedincem u dětí mladších 1 roku

Přípravek Ebilfumin není náhradou za vakcinaci proti chřipce.

Použití protivirových přípravků k léčbě a prevenci chřipky má být založeno na oficiálním doporučení. Při
rozhodování o užití oseltamiviru k léčbě a profylaxi by mělo být bráno v úvahu to, co je známo o
charakteristice cirkulujících chřipkových virů, dostupné informace o vzorcích citlivosti viru chřipky na
jednotlivé léky pro každou sezónu a dopadu nemoci v různých zeměpisných oblastech a v různých skupinách
pacientů

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Ebilfumin tvrdé tobolky jsou bioekvivalentní lékové formy. Dávka 75 mg může být podána ve formě:
- jedna tobolka o síle 75 mg nebo
- jedna 30mg tobolka a jedna 45mg tobolka.

Komerčně vyráběný oseltamivir prášek pro perorální suspenzi pediatrických a dospělých pacientů, kteří mají potíže s polykaním tobolek nebo u kterých jsou nutné nižší
dávky.

Dospělí a dospívající starší 13 let

Léčba: Doporučená perorální dávka je 75 mg oseltamiviru dvakrát denně po dobu 5 dnů pro dospívající
Tělesná hmotnost Doporučená dávka po dobu
dnů
Doporučená dávka po dobu
㄰Pacienti s oslabeným imunitním
systémem
> 40 kg 75 PJ
Zvláštní skupiny pacientů, Pacienti s oslabeným imunitním systémem.

Léčba by měla být zahájena co nejdříve během prvních dvou dnů nástupu příznaků chřipky.

Prevence chřipky po expozici: Doporučená dávka pro prevenci chřipky po kontaktu s infikovaným jedincem
je 75 mg oseltamiviru jednou denně po dobu 10 dnů u dospívajících
Tělesná hmotnost Doporučená dávka po dobu dnů
Doporučená dávka po dobu
㄰Pacienti s oslabeným imunitním
systémem
> 40 kg 75 PJ
Léčba by měla být zahájena co nejdříve během prvních dvou dnů po kontaktu s infikovaným jedincem.

Prevence během epidemie chřipky v populaci: Doporučená dávka pro prevenci chřipky během jejího
propuknutí v populaci je 75 mg oseltamiviru jednou denně po dobu až 6 týdnů u pacientů s oslabeným imunitním systémem, viz body 4.4, 4.8 a 5.1
Pediatrická populace

Děti ve věku 1 až 12 let

Tobolky přípravku Ebilfumin 30 mg, 45 mg a 75 mg jsou dostupné pro děti ve věku 1 rok a starší.

Léčba: Pro děti ve věku 1 roku a starší je doporučena následující úprava dávkovacího režimu dle hmotnosti:

Tělesná hmotnost Doporučená dávka po dobu dnů
Doporučená dávka po dobuPacienti s oslabeným imunitním systémem
10㸀㸀㸀* Doporučená délka trvání léčby u dětí s oslabeným imunitním systémem Zvláštní skupiny pacientů, Pacienti s oslabeným imunitním systémem.

Léčba by měla být zahájena co nejdříve během prvních dvou dnů po kontaktu s infikovaným jedincem.

Prevence chřipky po expozici: Doporučená preventivní dávka přípravku Ebilfumin po kontaktu
s infikovaným jedincem:

Tělesná hmotnost Doporučená dávka po dobu dnů
Doporučená dávka po dobuPacienti s oslabeným imunitním systémem
kg Då kg !> 23 kg Då 40 kg > 40 kg
Prevence během epidemie chřipky v populaci: Prevence během epidemie chřipky nebyla u dětí mladších let studována.

Děti ve věku 0-12 měsíců
Léčba: Doporučená léčebná dávka pro děti ve věku 0-12 měsíců je 3 mg/kg dvakrát denně v . Tato je
založena na farmakokinetických údajích, naznačujících, že tato dávka u dětí ve věku 0-12 měsíců
zabezpečuje plazmatickou koncentraci proléčiva a aktivního metabolitu, která by měla být podle dostupných
předpokladů klinicky účinná a s bezpečnostním profilem srovnatelným s údaji zjištěnými u starších dětí a
dospělých
Tělesná hmotnost* Doporučená dávka po dobu dnů
Doporučená dávka po dobu 10 dnů**
Pacienti s㐀㔀歧10* Tato tabulka neobsahuje všechny možné tělesné hmotnosti u této populace. U všech pacientů mladších než 1 rok má
být použito 3 mg/kg ke stanovení dávky bez ohledu na tělesnou hmotnost pacienta
Léčba by měla být zahájena co nejdříve během prvních dvou dnů po kontaktu s infikovaným jedincem.
** Doporučená délka trvání léčby u novorozenců a kojenců s oslabeným imunitním systémem 10 dní. Pro více informací viz Zvláštní skupiny pacientů, Pacienti s oslabeným imunitním systémem.

Toto doporučení pro dávkování není určeno pro předčasně narozené děti, tj. narozené v postkoncepčním
věku pod 36 týdnů. Pro tyto pacienty, u kterých může být z důvodu nevyzrálosti fyziologických funkcí
zapotřebí odlišné dávkování, není doposud k dispozici dostatečné množství údajů.

Prevence chřipky po expozici: Doporučená profylaktická dávka podávaná u dětí mladších než 1 rok v
průběhu propuknutí chřipkové pandemie je polovinou denní léčebné dávky. Tato je založena na klinických
údajích získaných u dětí starších než 1 rok a dospělých, které naznačují, že dávka pro profylaxi odpovídající
polovině denní léčebné dávky je klinicky účinná pro prevenci chřipky. Následující dávkovací režim v
závislosti na věku je doporučen pro profylaxi dětí ve věku 0-12 měsíců
Věk Doporučená dávka po dobu
10 dnů
Doporučená dávka po dobu 10 dnů
Pacienti s
吀věku pod 36 týdnů. Pro tyto pacienty, u kterých může být z důvodu nevyzrálosti fyziologických funkcí
zapotřebí odlišné dávkování, je doposud dostupné nedostatečné množství údajů.

Prevence během epidemie chřipky v populaci: Prevence během epidemie chřipky nebyla u dětí ve věku 0-měsíců hodnocena.

Instrukce pro přípravu předepsaného složení, viz bod 6.6.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
U pacientů s jaterní dysfunkcí není nutná žádná úprava dávkování jak pro léčbu, tak pro prevenci chřipky. U
pediatrických pacientů s jaterní poruchou nebyly provedeny žádné studie.

Porucha funkce ledvin
Léčba chřipky: U dospělých pacientů a dospívajících ledvin je doporučena úprava dávky. Doporučené dávkování u těchto pacientů je uvedeno v následující
tabulce.

Clearance kreatininu㸀㸀㸀≤ 10 pacienti na hemodialýzepacienti na peritoneální⨀Údaje odvozené ze studií u pacientů na kontinuální ambulantní peritoneální dialýze oseltamivir-karboxylátu bude vyšší, jestliže je použita automatizovaná peritoneální dialýza být měněn z APD na CAPD, pokud to nefrolog považuje za nutné.

Prevence chřipky: U dospělých pacientů a dospívajících ledvin je doporučena úprava dávky, jak je uvedeno v následující tabulce.

Clearance kreatininu㸀㸀㸀≤pacienti na peritoneální dialýze* 30 mg jednou týdně
*Údaje odvozené ze studií u pacientů na kontinuální ambulantní peritoneální dialýze oseltamivir-karboxylátu bude vyšší, jestliže je použita automatizovaná peritoneální dialýza být měněn z APD na CAPD, pokud to nefrolog považuje za nutné.

Vzhledem k nedostatečným klinickým údajům u dětí nelze učinit příslušná dávková doporučení.

Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávkování, v případě, že se u nich nevyskytuje středně závažné nebo závažné
postižení ledvin.

Pacienti s oslabeným imunitním systémem

Léčba: U léčby chřipky u pacientů se sníženou funkcí imunitního systému je doporučená délka léčby 10 dní
dvou dnů nástupu symptomů chřipky.

Sezónní profylaxe: U pacientů s oslabeným imunitním systémem byla hodnocena delší sezónní profylaxe
chřipky po dobu až 12 týdnů
Způsob podání

Perorální podání.
Pacienti, kteří nejsou schopni polykat tobolky, mohou dostávat odpovídající dávky suspenze oseltamiviru.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oseltamivir je účinný pouze u onemocnění způsobeného viry chřipky. Neexistuje žádný důkaz o účinnosti
přípravku u jakéhokoli jiného onemocnění způsobeného infekčním agens jiným, než jsou viry chřipky bod 5.1
Oseltamivir není náhradou vakcinace proti chřipce.
Použití oseltamiviru nesmí ovlivnit zhodnocení jedinců pro každoroční očkování proti chřipce. Ochrana proti
chřipce trvá pouze po dobu podávání oseltamiviru. Oseltamivir má být užíván k léčbě a prevenci chřipky
pouze v případě, když spolehlivé epidemiologické informace naznačují přítomnost viru v populaci.
Citlivost cirkulujících virových kmenů chřipky na oseltamivir byla prokázána jako vysoce proměnlivá bod 5.1poslední dostupné informace týkající se vzorců citlivosti současně cirkulujících virů na oseltamivir.

Souběžné závažné onemocnění
Nejsou k dispozici informace o bezpečnosti a účinnosti oseltamiviru u pacientů, jejichž zdravotní stav
z důvodů jakékoli nemoci je natolik vážný, že vyžaduje okamžitou hospitalizaci.

Pacienti se sníženou funkcí imunitního systému
Účinnost oseltamiviru při léčbě nebo profylaxi chřipky u pacientů se sníženou funkcí imunitního systému
nebyla jednoznačně stanovena
Kardiální/respirační onemocnění
Účinnost oseltamiviru při léčbě pacientů s chronickým srdečním onemocněním a/nebo s respiračním
onemocněním nebyla stanovena. Nebyl pozorován žádný rozdíl v incidenci komplikací při srovnání skupin
pacientů léčených přípravkem a placebem

Pediatrická populace

Žádné údaje, na základě kterých by bylo možné stanovit doporučení pro dávkování u nedonošených dětí 36 týdnů postkoncepčního věku
Závažná porucha funkce ledvin
U dospívajících doporučena úprava dávkování přípravku jak pro léčbu, tak i prevenci chřipky. Vzhledem k nedostatečným
údajům u dětí doporučení
Neuropsychiatrické příhody
Neuropsychiatrické příhody byly hlášeny v průběhu podávání oseltamiviru pacientům s chřipkou, především
pak u dětí a dospívajících. Tyto příhody byly také zaznamenány pacienty s chřipkou, kterým nebyl
oseltamivir podáván. Pacienti by měli být pozorně sledováni, pokud jde o změny chování, a u každého
pacienta by měl být pečlivě zvážen poměr rizik a prospěchu pokračující léčby
Pomocná látka
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické vlastnosti oseltamiviru, jako je nízká vazba na bílkoviny a metabolismus nezávislý na
systému CYP450 a glukuronidázovém systému interakce skrze tyto mechanismy jsou nepravděpodobné.

Probenecid
Úprava dávky v případě, že přípravek je současně podáván s probenecidem, není nutná u pacientů s normální
funkcí ledvin. Současné podávání probenecidu, účinného inhibitoru aniontové renální tubulární sekrece, vede
k přibližně dvojnásobnému zvýšení expozice vůči aktivnímu metabolitu oseltamiviru.

Amoxicilin
Oseltamivir nemá kinetické interakce s amoxicilinem, který je vylučován stejnou cestou, což naznačuje
slabou interakci oseltamiviru s tímto systémem.

Vylučování ledvinami
Klinicky významné lékové interakce v důsledku kompetice o renální tubulární sekreci jsou nepravděpodobné
vzhledem ke známé bezpečnostní šíři většiny těchto látek, charakteru eliminace účinného metabolitu
pozornost je nicméně doporučena v případě, že s oseltamivirem jsou užívány společně vylučované látky
s úzkým terapeutickým rozmezím
Další informace
Nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce oseltamiviru, nebo jeho hlavního metabolitu, při
současném podávání s paracetamolem, kyselinou acetylsalicylovou, cimetidinem, antacidy hořčíku a hliníku a uhličitany vápníkubez chřipky

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Chřipka je spojena s nežádoucími účinky na těhotenství a plod, které představují riziko závažných vrozených
malformací včetně vrozených srdečních vad. Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen po expozici
oseltamiviru z postmarketingového sledování a z observačních studií s expozicí v prvním trimestruoseltamiviru.

Nicméně zatímco celkové riziko malformací nebylo zvýšené, výsledky jedné observační studie týkající se
hlavních vrozených srdečních vad diagnostikovaných do 12 měsíců od narození nebyly přesvědčivé. V této
studii byla frekvence závažných vrozených srdečních vad po expozici oseltamiviru během prvního trimestru
1,76 % není klinická významnost tohoto zjištění jednoznačná. Navíc byla tato studie příliš malá, aby spolehlivě
vyhodnotila jednotlivé typy závažných malformací; navíc ženy vystavené a ženy nevystavené oseltamiviru
nemohly být plně srovnatelné, zejména pokud měly nebo neměly chřipku.

Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu
Podání oseltamiviru v těhotenství má být zváženo, pokud je to nutné a po zvážení dostupných informací
o bezpečnosti, přínosu žen“
Kojení
Oseltamivir a jeho aktivní metabolit jsou vylučovány do mléka kojících samic potkanů. Jsou k dispozici
velmi omezené informace o kojených dětech, jejichž matky užívaly oseltamivir a údaje týkající se
vylučování oseltamiviru do mateřského mléka. Omezené množství údajů prokázalo, že oseltamivir a jeho
aktivní metabolit byly detekovány v mateřském mléce, avšak jejich hladiny byly nízké, což by znamenalo
subterapeutickou dávku pro kojence. Vezmeme-li v úvahu tyto informace, patogenitu cirkulujícího virového
kmene chřipky a zdravotní stav kojící ženy, může být zváženo podání oseltamiviru v případě zřejmého
prospěchu pro kojící matku.

Fertilita
Na základě preklinických údajů není prokázáno, že oseltamivir má jakýkoli vliv na mužskou nebo ženskou
fertilitu

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Oseltamivir nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil oseltamiviru je založený na údajích od 6049 dospělých/dospívajících a pediatrických pacientů, kterým byl podáván oseltamivir nebo placebo k léčbě chřipky, a na údajích od dospělých/dospívajících a 253 pediatrických pacientů, kterým byly oseltamivir nebo placebo/žádná léčba
podávány k profylaxi chřipky v klinických studiích. Kromě toho byl oseltamivir podáván k léčbě chřipky
245 pacientům s oslabeným imunitním systémem placebo byly podávány k profylaxi chřipky 475 pacientům s oslabeným imunitním systémem z nichž 10 dostávalo oseltamivir a 8 placebo
U dospělých/dospívajících byly v léčebných studiích nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky nauzea
a zvracení a ve studiích prevence pak nauzea. Většina těchto nežádoucích účinků byla zaznamenána jako
ojedinělá událost první nebo druhý den léčby a odezněla spontánně během 1-2 dní. U dětí bylo nejčastěji
zaznamenaným nežádoucím účinkem zvracení. U většiny pacientů nevedly tyto nežádoucí účinky k
přerušení léčby oseltamivirem.
Následující závažné nežádoucí účinky byly vzácně hlášeny od uvedení oseltamiviru na trh: anafylaktické a
anafylaktoidní reakce, poruchy jater angioneurotický edém, Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza, gastrointestinální
krvácení a neuropsychiatrické poruchy.
Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže jsou rozděleny do následujících kategorií: velmi časté časté
Léčba a prevence chřipky u dospělých a dospívajících:
Nežádoucí účinky, které se ve studiích hodnotících léčbu a prevenci u dospělých/dospívajících při
doporučené dávce objevovaly nejčastěji, jsou shrnuty v Tabulce 1.

Bezpečnostní profil zaznamenaný u pacientů, kteří dostávali doporučenou dávku oseltamiviru k profylaxi léčebných studiích, navzdory delšímu trvání podávání přípravku ve studiích profylaxe.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky ve studiích zkoumajících oseltamivir k léčbě a prevenci chřipky u
dospělých a dospívajících nebo během postmarketingového sledování

Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky podle frekvence
Velmi častéInfekce a
infestance
Bronchitida
Nazofaryngitida
Infekce horních
cest dýchacích
Sinusitida

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému
Reakce 稠
přecitlivělosti
Areakce
Anafylaktoidní
reakce
Psychiatrické
poruchy
A杩Abnormální
chování
Úzkost
Zmatenost
Bludy
Delirium
Halucinace
Noční děsy
Sebepoškozování
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy Insomnie Změněná míra
vědomí
Křeče

Poruchy okaSrdeční
poruchy
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Kašel
Bolest v krku
Rýma

Gastrointestinál
ní poruchy
Nauz敡Bolest břicha
horní poloviny
břichaDyspepsie
Gastrointestinální
krvácení
Hemoragická
kolitida
Poruchy jater
a žlučových
cest
Zvýšené jaterní
䙵栀Selhání jater
Hepatitida
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Ekzém
Dermatitida
Vyrážka
Kopřivka
Angioneurotický
敤䔀Johnsonův syndrom
Toxická
epidermální
nekrolýza
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Bolest
Závratě vertigaÚnava
Pyrexie
Bolest
končetiny

Léčba a prevence chřipky u dětí:
Klinických studií hodnotících oseltamivir podávaný k léčbě chřipky se účastnilo celkem 1473 dětí jinak zdravých dětí ve věku 1-12 let a dětí s astmatem ve věku 6-12 letléčbu oseltamivirem pomocí suspenze. Celkem 158 dětí dostávalo doporučenou dávku oseltamiviru jednou
denně
ve studii postexpoziční profylaxe v domácím prostředí profylaxi imunitním systémem
Tabulka 2 udává nejčastěji hlášené nežádoucí účinky z pediatrických klinických studií.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky ve studiích zkoumajících oseltamivir pro léčbu a prevenci chřipky u dětí

Třídy orgánových
systémůNežádoucí účinky podle frekvence
Velmi častéInfekce a
infestance
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy
Poruchyoka, sekrece z oka
a bolesti oka
Poruchy
ucha
a ODE\ULQW

Bolest ucha Onemocnění
bubínku

Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Kašel
Nazální kongesce
Rýma
Gastrointestinál
ní poruchy
Zvraceníhorní poloviny
břichaDyspepsie
Nauzea

Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Dermatitida alergické a atopické
dermatitidy

Popis vybraných nežádoucích účinků

Psychiatrické poruchy a poruchy nervového systému
Chřipka může být spojená s různými neurologickými a behaviorálními příznaky, které mohou zahrnovat
příhody, jako jsou halucinace, delirium a abnormální chování, které v některých případech mohou končit
úmrtím. Tyto příhody se mohou objevit na pozadí encefalitidy nebo encefalopatie, ale mohou se objevit i bez
zřejmého závažného onemocnění.

U pacientů s chřipkou, kteří dostávali oseltamivir, byly po uvedení přípravku na trh hlášeny křeče a delirium
agitovanost, úzkost, noční můrypříhody byly hlášeny primárně mezi pediatrickými a dospívajícími pacienty a často měly náhlý nástup a
rychlý průběh. Podíl oseltamiviru na těchto příhodách není znám. Tyto neuropsychiatrické příhody byly
rovněž hlášeny u pacientů s chřipkou, kteří oseltamivir neužívali.

Poruchy jater a žlučových cest
Poruchy jater a žlučových cest, včetně hepatitidy a zvýšených jaterních enzymů, u pacientů s onemocněním
podobným chřipce. Tyto případy zahrnují fatální fulminantní hepatitidu/selhání jater.

Další zvláštní populace

Pediatrická populace Ve dvou studiích, které si kladly za cíl charakterizovat farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost

léčby oseltamivirem u 135 dětí prokazatelně infikovaných chřipkovým virem a mladších jednoho roku, byl
bezpečnostní profil podobný v jednotlivých věkových kohortách. Nejčastěji hlášenými nežádoucími
příhodami byly zvracení, průjem a opruzeniny v postkoncepčním věku pod 36 týdnů.

Dostupné informace o bezpečnosti podávání oseltamiviru na léčbu chřipky dětem mladším než jeden rok,
získané z prospektivních a retrospektivních pozorovacích klinických studií léku na trh, naznačují, že bezpečnostní profil u dětí mladších než jeden rok je podobný stanovenému
bezpečnostnímu profilu u dětí ve věku jednoho roku a starších.

Starší pacienti a pacienti s chronickým onemocněním srdce a/nebo s chronickým respiračním onemocněním
Populace pacientů zahrnutá ve studiích hodnotících léčbu chřipky je složená z jinak zdravých
dospělých/dospívajících a „rizikových“ pacientů s chřipkou, např. starší pacienti a pacienti s chronickým onemocněním srdce nebo respiračním
onemocněnímpozorovaný u jinak zdravých dospělých/dospívajících.

Pacienti s oslabeným imunitním systémem
Léčba chřipky u pacientů s oslabeným imunitním systémem byla hodnocena ve dvou studiích, ve kterých
byla pacientům podávána standardní nebo vysoká dávka v předchozích klinických hodnoceních, ve kterých byl oseltamivir podáván k léčbě chřipky u pacientů napříč
všemi věkovými kategoriemi s neoslabeným imunitním systémem pacientům – tj. pacientům s respiračními a/nebo srdečními komorbiditaminežádoucím účinkem hlášeným u dětí s oslabeným imunitním systémem bylo zvracení
Ve 12týdenní studii profylaxe u 475 pacientů s oslabeným imunitním systémem, včetně 18 dětí ve věku od do 12 let a starších, byl bezpečnostní profil u 238 pacientů, kteří dostávali oseltamivir, konzistentní s tím,
který byl dříve pozorovaný v klinických studiích hodnotících profylaxi oseltamivirem.

Děti s preexistujícím astma bronchiale
Profil nežádoucích účinků u dětí s preexistujícím astma bronchiale byl obecně kvalitativně podobný tomu,
jaký byl pozorovaný u jinak zdravých dětí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v
Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování oseltamivirem bylo hlášeno z klinických studií a po uvedení přípravku na trh. Ve většině
případů předávkování nebyly hlášeny žádné nežádoucí příhody.

Nežádoucí příhody hlášené po předávkování byly charakterem a distribucí podobné těm, které byly
pozorovány při podávání terapeutických dávek oseltamiviru a které jsou popsány v bodě 4.8. Nežádoucí
účinky

Není známo žádné specifické antidotum.

Pediatrická populace

Předávkování bylo častěji hlášeno u dětí než u dospělých a dospívajících. Přípravě perorální suspenze
oseltamiviru a podávání oseltamiviru dětem je třeba věnovat pečlivou pozornost.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory neuraminidázy, ATC kód:
J05AH
Oseltamivir-fosfát je proléčivo účinného metabolitu inhibitor enzymů neuraminidázy chřipkového viru, což jsou glykoproteiny nacházející se na povrchu viru.
Aktivita virového enzymu neuraminidázy je důležitá jak pro průnik viru do dosud neinfikovaných buněk, tak
pro uvolnění již dříve zformovaných virových částic z infikovaných buněk a pro následné rozšíření
infekčního viru v těle.

Oseltamivir-karboxylát inhibuje in vitro neuraminidázu viru chřipky typu A i typu B. Oseltamivir-fosfát in
vitro
inhibuje infekci virem chřipky a jeho replikaci. Oseltamivir podaný perorálně inhibuje replikaci viru chřipky
typu A i B a jejich patogenní potenciál in vivo na zvířecích modelech chřipkové infekce při antivirové
expozici podobné expozici, jaké je dosaženo u člověka při dávce 75 mg dvakrát denně.

Antivirová aktivita oseltamiviru vůči virům chřipky typu A a B byla podpořena experimentálními
provokačními studiemi u zdravých dobrovolníků.

Hodnoty IC50 neuraminidázy pro oseltamivir u klinických izolátů viru chřipky typu A se pohybovaly v
rozmezí od 0,1 nM do 1,3 nM, pro izoláty virů chřipky typu B je tato hodnota 2,6 nM. Vyšší hodnoty IC50 u
izolátů chřipky typu B, dosahující až hodnot mediánu 8,5 nM, byly zjištěny v rámci publikovaných
klinických studií.

Klinické studie

Léčba chřipkové infekce
Indikace je založena na klinických studiích běžně se vyskytující chřipky, kdy převládající infekcí byla
chřipka typu A.

Oseltamivir je účinný pouze u onemocnění způsobených chřipkovými viry. Statistické analýzy jsou proto
uvedeny pouze pro pacienty infikované viry chřipky. V souhrnu populace z léčebné studie, která zahrnovala
jak pacienty infikované, tak i neinfikované k počtu neinfikovaných pacientů. V souhrnné skupině všech léčených jedinců byla infekce chřipky potvrzena
u 67 % zařazených pacientů viry chřipky. Ve všech klinických studiích III. fáze byli pacienti zařazováni pouze v období, kdy chřipka
cirkulovala v místní populaci.

Dospělí a dospívající ve věku 13 let a více: Pacienti byli shledáni vhodnými pro zařazení do studií, pokud do
36 hodin nahlásili nástup příznaků typických pro chřipku, měli horečku ≥ 37,8 °C, která byla doprovázena
alespoň jedním z respiračních příznaků systémovým příznakem souhrnné analýzy dat od všech dospělých pacientů a dospívajících zařazených do léčebných klinických studií
onemocnění chřipkou přibližně o jeden den z hodnoty 5,2 dnů hodnotu 4,2 dny p≤0,0001
Počet pacientů, u kterých došlo v průběhu léčby k rozvoji specifických komplikací dolních cest dýchacích
na 8,6 %
Léčba chřipky u vysoce rizikových skupin pacientů: Medián trvání onemocnění chřipkou u starších pacientů
dávce 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů nebyl významně snížen. Celkové trvání horečky bylo sníženo o
jeden den ve skupině léčené oseltamivirem. U starších pacientů infikovaných virem chřipky oseltamivir
významně snížil incidenci specifických komplikací dolních cest dýchacích antibiotiky z 19 % 0,0156
U pacientů infikovaných virem chřipky s chronickým srdečním a/nebo respiračním onemocněním byla
hodnota kombinované incidence komplikací onemocnění dolních cest dýchacích vyžadujících léčbu antibiotiky 17 % oseltamivirem
Léčba chřipky u těhotných žen: Nebyly prováděny žádné kontrolované klinické studie týkající se podávání
oseltamiviru těhotným ženám, nicméně z hlášení po uvedení léku na trh a z retrospektivních observačních
studií je prokázán prospěch současného dávkovacího režimu u této populace pacientů ve vztahu k nižší
morbiditě/mortalitě. Výsledky z farmakokinetických analýz ukazují nižší expozici vůči aktivnímu
metabolitu, ale úprava dávky při léčbě nebo profylaxi chřipky se u těhotných žen nedoporučuje Farmakokinetika, Zvláštní populace
Léčba chřipky u dětí: Ve studii s jinak zdravými dětmi bylo 67 % dětí infikováno virem chřipky typu A a 33 % virem chřipky typu B. Léčba oseltamivirem, která
byla zahájena do 48 hodin po nástupu příznaků chřipky, významně snížila čas nezbytný k dosažení stavu bez
nemoci kašle a rýmysnížil incidenci akutní otitis media z 26,5 % léčené oseltamivirem
Druhá studie byla provedena u 334 dětí s astmatem ve věku od 6 do 12 let, z nichž u 53,6 % byla prokázána
infekce viry chřipky. Ve skupině léčené oseltamivirem nebyl medián trvání onemocnění významně snížen. V
šestém dni srovnání s hodnotou 4,7 %
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s oseltamivirem u
jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě chřipky. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Indikace u dětí mladších než 1 rok je založena na extrapolaci dat účinnosti od starších dětí a doporučené
dávkování je založeno na farmakokinetickém modelování dat
Léčba chřipky typu B: V populaci, u které byla prokázána chřipka, bylo celkově 15 % infikováno virem
chřipky typu B, přičemž tato hodnota kolísá od 1 do 33 % v různých studiích. Medián trvání onemocnění u
osob infikovaných virem chřipky typu B se nelišil významně mezi léčenými skupinami v jednotlivých
klinických studiích. Data získaná u 504 osob infikovaných virem chřipky typu B byla sdružena ze všech
klinických studií pro účely analýzy. Oseltamivir zkrátil
čas nezbytný ke zmírnění všech příznaků o 0,7 dne
Léčba chřipky u pacientů s oslabeným imunitním systémem: Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie
hodnotící bezpečnost a charakter účinků oseltamiviru na vývoj rezistentního viru chřipky u pacientů s oslabeným imunitním systémem s chřipkovou infekcí zahrnovala 151 dospělých pacientů,
dospívajících a 9 dětí hodnotitelných z hlediska účinnosti oseltamiviru Studie zahrnovala pacienty po transplantaci solidního orgánu, pacienty po transplantaci hematopoetických
kmenových buněk, HIV pozitivní pacienty s počtem buněk CD4+ < 500/mm3, pacienty na systémové
imunosupresivní léčbě a pacienty s hematologickou malignitou. Pacienti byli randomizováni k léčbě do
96 hodin od nástupu symptomů po dobu 10 dnů. Léčebné režimy byly: standardní dávka upravená dávka podle tělesné hmotnosti dětía 4 děti
Medián doby do odeznění symptomů dávkou 63,9-140,0]limitována. Zastoupení dospělých pacientů se sekundárními infekcemi ve skupině se standardní dávkou a ve
skupině s dvojnásobnou dávkou bylo srovnatelné sekundární infekce dávkou.
Byla provedena farmakokinetická a farmakodynamická studie u dětí s těžce oslabeným imunitním systémem
dvakrát denněoseltamiviru po dobu adaptivního dávkování od 5 do 20 dnů v závislosti na době trvání šíření viru délka léčby: 9 dnůs trojnásobnou dávkou byla hlášena sekundární bakteriální infekce
Prevence chřipky
Účinnost oseltamiviru v prevenci přirozeně se vyskytujícího chřipkového onemocnění byla prokázána ve
studii postexpoziční prevence chřipky v domácnostech a ve dvou studiích sezónní prevence. Primárním
parametrem účinnosti ve všech těchto studiích byla incidence laboratorně potvrzené chřipky. Protože
virulence chřipkové epidemie je nepředvídatelná a liší se v různých oblastech a během různých období, počet
léčených osob
Prevence po kontaktu s chřipkovým onemocněním: Ve studii prevence po kontaktu s chřipkovým
onemocněním denně zahájena během dvou dnů
po nástupu příznaků chřipky u nemocné osoby, a trvala sedm dnů. Chřipka byla potvrzena u 163 z celkového
počtu 377 nemocných osob. Oseltamivir významně snížil incidenci klinického onemocnění chřipkou u osob
po kontaktu s potvrzeným případem chřipky z počtu 24/200 léčené oseltamivirem kontaktu s potvrzenými případy chřipky byl 10 bez ohledu na fázi onemocnění u nemocné osoby.

Účinnost oseltamiviru v prevenci přirozeně se vyskytující chřipky byla potvrzena v postexpoziční studii
prevence v domácnostech, která zahrnovala dospělé, adolescenty a děti ve věku 1 až 12 let, a to jak případy
onemocnění, tak kontakty v rodině. Primárním parametrem účinnosti byla v této studii incidence laboratorně
potvrzeného klinického onemocnění chřipkou u členů domácnosti. Profylaxe oseltamivirem trvala po dobu
10 dnů. V celkové populaci byla incidence laboratorně potvrzených případů klinicky vyjádřené chřipky u
členů domácností 20 % skupině, které byl oseltamivir preventivně podáván členů domácnosti, kde se vyskytla laboratorně potvrzená chřipka, byla incidence chřipky 26 % skupině, kde nebyl preventivně podáván oseltamivir, a 11 % Podle vybrané analýzy ve skupině dětí ve věku od 1 roku do 12 let byla incidence laboratorně potvrzených
případů klinicky vyjádřené chřipky výrazně snížena z 19 % podáván oseltamivir, na 7 % [95 % CI 15,8-85,0; p = 0,0188]incidence laboratorně potvrzené chřipky snížila z 21 % léčbu, na 4 % 0,0206]populaci
Prevence po styku s chřipkovým onemocněním u dětí mladších 1 roku v průběhu propuknutí chřipkové
pandemie: Prevence v době výskytu chřipkové pandemie nebyla v kontrolních klinických studiích u dětí ve
věku 0-12 měsíců studována. Další informace týkající se simulace expozice viz bod 5.2.

Prevence v době výskytu chřipkové epidemie v populaci: V souhrnné analýze dvou dalších klinických studií
provedených u neočkovaných a jinak zdravých dospělých oseltamivir podávaný v dávce 75 mg jednou denně
po dobu 6 týdnů významně snížil incidenci klinického chřipkového onemocnění z 25/519 skupině na placebu na 6/520 bylo očkováno v sezóně provedení studie, oseltamivir v dávce 75 mg jednou denně po dobu 6 týdnů
významně snížil incidenci klinicky potvrzené chřipky z 12/272 1/276 Hodnota NNT v této studii byla 25
Profylaxe chřipky u pacientů s oslabeným imunitním systémem: Byla provedena dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná, randomizovaná studie na sezónní prevenci chřipky u 475 pacientů s oslabeným imunitním
systémem, transplantaci kmenových hemopoetických buněk [43 placebo; 44 oseltamivir;], žádný pacient s dalšími stavy
snižujícími imunituincidence laboratorně potvrzené klinické chřipky podle zjištěné virové kultury a/nebo čtyřnásobného
vzestupu protilátek HAI. Incidence laboratorně potvrzené klinické chřipky byl 2,9 % bylo podáváno placebo, a 2,1 % 0,772
Specifické studie ke zjištění snížení rizika komplikací onemocnění nebyly zatím provedeny.

Rezistence na oseltamivir
Klinické studie: Riziko vzniku virů chřipky se sníženou citlivostí nebo klinicky zjištěné rezistence na
oseltamivir byly zkoumány v průběhu klinických studií podporovaných firmou Roche. Vznik viru
rezistentního na oseltamivir v průběhu léčby byl častější u dětí než u dospělých, v rozsahu od méně než 1 %
u dospělých do 18 % u dětí ve věku mladších 1 roku. U dětí, u kterých bylo obecně prokázáno nosičství viru
rezistentního na oseltamivir, došlo k přetrvávání viru v organismu po delší dobu v porovnání s pacienty
s virem citlivým na oseltamivir. Nicméně urgentní léčba rezistence na oseltamivir neovlivnila odpověď na
léčbu a nezpůsobila prodloužení příznaků chřipky.

U dospělých a dospívajících pacientů s oslabeným imunitním systémem léčených standardní nebo
dvojnásobnou dávkou oseltamiviru po dobu 10 dnů byla zjištěna celkově vyšší incidence rezistence
k oseltamiviru dávkouoseltamivirem. Většina dospělých pacientů, u nichž došlo k vývoji rezistence, byla po transplantaci
pacientů s virem rezistentním k oseltamiviru byla infikována virem chřipky typu A s prodlouženou dobou
šíření viru.

Incidence rezistence k oseltamiviru byla pozorována u dětí s oslabeným imunitním systémem léčených oseltamivirem ve dvou studiích a hodnocených s ohledem na rezistenci bylo 20,7 % dětí s oslabeným imunitním systémem rezistentních k oseltamiviru byli 3 pacienti léčeni standardní dávkou
a 3 pacienti vysokou dávkou leukemii a byla ve věku ≤ 5 let.

Incidence rezistence k oseltamiviru v klinických studiích

Populace pacientů
Pacienti s rezistentními mutacemiFenotyp* Geno- a Fenotyp*
Dospělí a dospívajícíDěti Děti ve věku <* Úplná genotypizace nebyla provedena ve všech studiích.

Profylaxe chřipky
V souvislosti s použitím oseltamiviru nebyl v klinických studiích zjištěn žádný náznak lékové rezistence po
léčbě chřipkového onemocnění sezónní prevenci chřipky profylaxe u pacientů s oslabeným imunitním systémem nebyla rezistence zaznamenána.

Údaje z klinických studií a sledování: Přirozené mutace spojované se sníženou in vitro citlivostí
k oseltamiviru byly detekovány ve virech chřipky A a B izolovaných od pacientů, kteří nebyli vystaveni
oseltamiviru. Rezistentní kmeny byly také izolovány jak od pacientů s normálním, tak i oslabeným
imunitním systémem, kteří byli léčeni oseltamivirem. U pacientů s oslabeným imunitním systémem a malých
dětí je v průběhu léčby vyšší riziko vývoje virů rezistentních na oseltamivir.

Bylo zjištěno, že viry rezistentní na oseltamivir, které byly izolovány od pacientů léčených oseltamivirem a
laboratorní kmeny virů chřipky rezistentní na oseltamivir, obsahují mutace neuraminidázy N1 a N2.
Rezistentní mutace mají tendenci být specifickým subtypem viru. Přirozeně se vyskytující rezistence
spojovaná s mutací H275Y u sezónních kmenů H1N1 byla ojediněle detekována od roku 2007. Citlivost na
oseltamivir a prevalence takových virů se zdá být odlišná sezónně i geograficky. V roce 2008 byla substituce
H275Y nalezena u > 99 % cirkulujících izolátů chřipky H1N1 v Evropě. V roce 2009 byla chřipka H1Nhlášeními týkajícími se rezistence ve spojení jak s léčebným, tak profylaktickým režimem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné informace

Absorpce
Po perorálním podání oseltamivir-fosfátu traktu a je extenzivně přeměňován převážně jaterními esterázami na účinný metabolit karboxylátmetabolitu. Expozice proléčivu je menší než 5 % ve srovnání s účinným metabolitem. Plazmatické
koncentrace proléčiva i jeho účinného metabolitu jsou proporcionální ve vztahu k dávce a nejsou ovlivněny
současným příjmem potravy.

Distribuce
Průměrný distribuční objem oseltamivir-karboxylátu za rovnovážného stavu je u člověka přibližně 23 litrů,
což představuje objem ekvivalentní extracelulární tělesné tekutině. Protože aktivita neuraminidázy je
extracelulární, oseltamivir-karboxylát se dostává do všech klíčových míst chřipkové infekce.

Vazba oseltamivir-karboxylátu na lidské plazmatické proteiny je zanedbatelná
Biotransformace
Oseltamivir je extenzivně přeměňován na oseltamivir-karboxylát esterázami lokalizovanými převážně v
játrech. Oseltamivir ani jeho účinný metabolit nejsou substrátem ani inhibitorem nejvýznamnějších izoforem
cytochromu P450, jak prokázaly in vitro studie. Žádné konjugáty fáze 2 každé z obou složek nebyly
identifikovány in vivo.

Eliminace
Absorbovaný oseltamivir je primárně dále metabolizován a je vylučován močí. Vrcholové plazmatické koncentrace oseltamivir-karboxylátu klesají
s biologickým poločasem od 6 do 10 hodin u většiny osob. Účinný metabolit je kompletně vylučován renální
exkrecí. Renální clearance že se na vylučování podílí kromě glomerulární filtrace i tubulární sekrece. Méně než 20 % perorálně podané
radioaktivně značené dávky je vyloučeno stolicí.

Další zvláštní populace

Pediatrická populace

Děti mladší než 1 rok: Farmakokinetika, farmakodynamika a bezpečnost přípravku Ebilfumin byly
hodnoceny ve dvou nekontrolovaných otevřených klinických studiích, do kterých byly rovněž zařazeny děti
infikované chřipkovým virem a mladší jednoho roku korigovaná na tělesnou hmotnost, se snižovala s věkem nižším než 1 rok. Míra expozice vůči metabolitu
rovněž více kolísala u nejmladších dětí. Dostupné údaje naznačují, že míra expozice po dávce 3 mg/kg u dětí
ve věku 0-12 měsíců, rezultuje v expozici vůči proléčivu a metabolitu, která by měla být podle dostupných
předpokladů účinná s bezpečnostním profilem srovnatelným s údaji zjištěnými u starších dětí a dospělých při
použití schválené dávky bezpečnostním profilem dokumentovaným u starších dětí.

Nejsou k dispozici žádné údaje o postexpoziční prevenci chřipky u dětí mladších než 1 rok. Prevence během
epidemie chřipky v populaci nebyla u dětí mladších 12 let hodnocena.

Prevence po styku s chřipkovým onemocněním u dětí mladších 1 roku v průběhu propuknutí chřipkové
pandemie: Simulace dávkování jednou denně 3mg/kg u dětí <1 rok ukazují expozici ve stejném rozsahu
nebo vyšším než při dávkování 75 mg jednou denně u dospělých. Expozice není vyšší než při léčbě dětí ve
věku < 1 rok
Děti ve věku 1 roku nebo starší: Farmakokinetika oseltamiviru byla vyhodnocena u dětí a dospívajících ve
věku od 1 roku do 16 let ve farmakokinetické studii po podání jedné dávky. Farmakokinetika po
opakovaném podávání oseltamiviru byla studována u malého počtu dětí zařazených do klinické studie
účinnosti léčby. U mladších dětí je clearance proléčiva i jeho aktivního metabolitu rychlejší než u dospělých,
což má za následek nižší expozici vůči dané dávce podané v mg/kg. Dávka 2 mg/kg podaného oseltamiviru
vede k expozici vůči oseltamivir-karboxylátu srovnatelné s hodnotami dosaženými u dospělých, kteří užili
jednorázovou dávku 75 mg 12 let nebo starších je podobná farmakokinetice u dospělých osob.

Starší pacienti
Expozice účinnému metabolitu v rovnovážném stavu byla u starších pacientů 35 % vyšší než u dospělých pacientů mladších 65 let při užívání srovnatelných dávek. Biologické poločasy
zjištěné u starších pacientů byly podobné poločasům zjištěným u mladších dospělých pacientů. Na základě
dostupných údajů o expozici přípravku a jeho snášenlivosti nejsou požadovány úpravy dávkování u starších
pacientů, s výjimkou pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou renálních funkcí
Porucha funkce ledvin
Podávání 100 mg oseltamivir-fosfátu 2krát denně po dobu pěti dnů pacientům s různým stupněm renálního
poškození prokázalo, že expozice vůči oseltamivir-karboxylátu je nepřímo úměrná snižující se renální
funkci. Informace o dávkování viz bod 4.2.

Porucha funkce jater
Na základě studií in vitro lze odvodit, že není pravděpodobná významně zvýšená expozice vůči oseltamiviru
ani významně snížená expozice účinnému metabolitu u pacientů s jaterním poškozením
Těhotné ženy
Sdružená farmakokinetická populační analýza ukazuje, že dávkovací režim Ebilfumin popsaný v bodě 4.Dávkování a způsob podání vede u těhotných žen k nižší expozici aktivnímu metabolitu ve srovnání s ženami, které nejsou těhotné. Očekávaná nižší expozice však zůstává nad
koncentracemi inhibitoru toho je na základě observačních studií prokázán prospěch současného dávkovacího režimu u této populace
pacientů. Proto se úprava dávkování při léčbě nebo profylaxi chřipky u těhotných žen nedoporučuje

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Pacienti s oslabeným imunitním systémem
Populační farmakokinetické analýzy naznačují, že léčba oseltamivirem dospělých a pediatrických pacientů s oslabeným imunitním systémem zvýšení předpokládané expozice s neoslabeným imunitním systémem se srovnatelnou clearance kreatininu. Vzhledem k širokému
bezpečnostnímu rozpětí aktivního metabolitu ale nejsou u pacientů s oslabeným imunitním systémem
vyžadovány žádné úpravy dávky. Nicméně u pacientů s oslabeným imunitním systémem a zhoršenou funkcí
ledvin má být dávka upravena tak, jak je uvedeno v bodě 4.2, Dávkování a způsob podání.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dvou studií u pacientů s oslabeným imunitním systémem
naznačily, že vyšší expozice, než jsou expozice dosažené při podání standardní dávky, nepřinesly žádný
významný dodatečný benefit.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinické údaje získané v rámci konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity při opakovaném
podávání a genotoxicity neprokázaly žádné zvláštní nebezpečí pro lidskou populaci. Výsledky konvenčních
studií kancerogenity provedené u hlodavců naznačily tendenci zvýšené incidence některých tumorů
typických pro studijní druhy hlodavců v závislosti na dávce. Bereme-li v úvahu meze expozice ve vztahu k
očekávané expozici při použití u lidí, neovlivňují tato zjištění poměr rizika a prospěchu léčby oseltamivirem
v rámci schválených terapeutických indikací.

Studie teratogenity byly provedeny u potkanů a králíků v dávkách do 1 500 mg/kg/den a 500 mg/kg/den.
Žádné účinky na vývoj plodu nebyly pozorovány. Studie fertility u potkanů v dávkách do 1 500 mg/kg/den
neprokázaly žádné nežádoucí účinky na obě pohlaví. Ve studiích ovlivnění prenatálního a postnatálního
vývoje u potkanů byla zjištěna prodloužená doba vrhnutí při podání dávek 1 500 mg/kg/den; bezpečné
rozmezí mezi expozicí u lidí a nejvyšší dávkou, která neměla žádný účinek představuje 480násobek pro oseltamivir a 44násobek pro jeho účinný metabolit. Expozice plodu u potkanů a
králíků představovala zhruba 15 až 20 % expozice pro matku.

U kojících samic potkanů byl oseltamivir a jeho účinný metabolit vylučován do mateřského mléka. Omezené
údaje naznačují, že oseltamivir a aktivní metabolit jsou vylučovány do lidského mléka. Extrapolací dat
získaných na zvířatech lze získat odhad vylučování u člověka v množství 0,01 mg oseltamiviru/den a 0,3 mg
účinného metabolitu/den.

Potenciál pro senzibilizaci kůže po oseltamiviru byl pozorován u morčat v rámci “testu maximalizace”.
Přibližně u 50 % zvířat léčených účinnou látkou v chemicky čisté podobě, byl pozorován erytém. Byla
rovněž pozorována reverzibilní iritace očí u králíků.

Zatímco podávání velmi vysokých jednotlivých perorálních dávek oseltamivir-fosfátu, až do nejvyšší
testované dávky 7denních mláďat potkanů způsobují toxicitu, včetně uhynutí. Tyto účinky byly pozorovány u dávek mg/kg a vyšších. U dávek 500 mg/kg nebyly žádné nežádoucí účinky pozorovány a to ani u chronické léčby