Duloxetin mylan

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antidepresiva. ATC kód: N06AX21.

Mechanismus účinku

Duloxetin je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu Slabě inhibuje zpětné vychytávání dopaminu bez významné afinity k histaminergním, dopaminergním,
cholinergním a adrenergním receptorům. V závislosti na dávce zvyšuje duloxetin extracelulární
hladiny serotoninu a noradrenalinu v různých oblastech mozku zvířat.

Farmakodynamické účinky

Duloxetin normalizoval práh bolesti v několika preklinických modelech neuropatické a zánětlivé
bolesti a oslaboval bolestivé reakce v modelu perzistující bolesti. Má se za to, že inhibiční účinek
duloxetinu na bolest je výsledkem potenciace sestupných bolest inhibujících drah v centrálním
nervovém systému.

Klinická účinnost a bezpečnost



Depresivní porucha
Duloxetin byl studován v klinickém programu, kterého se zúčastnilo 3 158 pacientů 60 mg jednou denně byla prokázána ve všech třech randomizovaných dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých ambulantních pacientů s
depresivní poruchou. Celkově byla účinnost duloxetinu prokázána při denních dávkách mezi 60 a
120 mg v pěti ze sedmi randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných akutních
studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých ambulantních pacientů s depresivní poruchou.

Duloxetin prokázal statistickou superioritu nad placebem při měření zlepšení celkového skóre
17položkové Hamiltonovy stupnice na posuzování deprese Dstatisticky významně vyšší v případě duloxetinu ve srovnání s placebem. Pouze malá část pacientů
zahrnutých do pivotních klinických studií měla těžkou depresi
Ve studii zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti reagující na 12týdenní akutní otevřenou léčbu
duloxetinem v dávce 60 mg užívaným jednou denně randomizováni buď do skupiny užívající
duloxetin 60 mg jednou denně, nebo do skupiny s placebem na dobu dalších 6 měsíců. Duloxetin
60 mg jednou denně prokázal statisticky signifikantní superioritu ve srovnání s placebem hodnocení hlavního cíle studie – v prevenci relapsu deprese, hodnoceného dobou do relapsu. Incidence
relapsu během následujícího 6měsíčního, dvojitě zaslepeného období byla 17 % v případě duloxetinu a
29 % v případě placeba.

V průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby měli pacienti s rekurentní
depresivní poruchou léčení duloxetinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo významně delší
otevřené 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby došlo k návratu příznaků deprese u 14,4 %
pacientů léčených duloxetinem a u 33,1 % pacientů léčených placebem
Klinická studie, která specificky hodnotila účinek duloxetinu v dávce 60 mg jednou denně u starších
pacientů s depresí pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s placebem. Snášenlivost duloxetinu 60 mg jednou denně
byla u starších pacientů obdobná snášenlivosti pozorované u mladších dospělých. Nicméně data
týkající se podání maximální dávky 120 mg starším pacientům jsou omezená, a proto je při léčbě této
populace nutná zvýšená opatrnost.

Generalizovaná úzkostná porucha
Duloxetin prokázal statisticky signifikantní superioritu nad placebem ve všech pěti klinických
studiích, které zahrnovaly čtyři randomizované, dvojitě zaslepené placebem kontrolované akutní
studie a studii prevence relapsu u dospělých pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou.

Duloxetin prokázal statisticky signifikantní superioritu nad placebem měřeno zlepšením celkového
skóre na škále HAM-A škály SDS ve srovnání s placebem. Pokud jde o zlepšení celkového skóre na škále HAM-A, duloxetin prokázal
srovnatelné výsledky účinnosti s venlafaxinem.

Ve studii prevence relapsu byli pacienti odpovídající na 6měsíční nezaslepenou akutní léčbu
duloxetinem randomizováni k následující léčbě buď duloxetinem nebo placebem po dobu dalších měsíců. Duloxetin v dávce 60 mg až 120 mg podávaný jednou denně prokázal statisticky signifikantní
superioritu nad placebem v následujícím 6měsíčním dvojitě zaslepeném období byla 14 % u duloxetinu a 42 % při placebu.

Účinnost 30-120 mg generalizovanou úzkostnou poruchou byla hodnocena ve studii, která prokázala statisticky
signifikantní zlepšení celkového skóre HAM-A pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s pacienty


léčenými placebem. Účinnost a bezpečnost duloxetinu v dávce 30-120 mg jednou denně u starších
pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou byla podobná té zaznamenané ve studiích s mladšími
dospělými pacienty. Nicméně údaje o starších pacientech užívajících maximální dávku denněopatrnost.

Diabetická periferní neuropatická bolest
Účinek duloxetinu v léčbě diabetické neuropatické bolesti byl stanoven ve dvou randomizovaných,
dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných 12týdenních klinických studiích s fixní dávkou u
dospělých splňující diagnostická kritéria depresivní poruchy byli ze studie vyloučeni. Primárním parametrem
byla týdenní střední hodnota 24hodinové průměrné bolesti, která byla hodnocena a zapisována
pacientem v denním diáři na 11bodové Likertově stupnici.

Ve srovnání s placebem v obou studiích duloxetin v dávce 60 mg jednou denně a 60 mg dvakrát denně
signifikantně redukoval bolest. U některých pacientů byl účinek patrný v prvním týdnu léčby. Rozdíl
ve střední hodnotě v obou aktivních ramenech léčby nebyl signifikantní. Snížení bolesti o aspoň 30 %
bylo zaznamenáno u přibližně 65 % pacientů léčených duloxetinem ve srovnání se 40 %
pacientů s placebem. Odpovídající počty pro snížení bolesti minimálně o 50 % byly 50 %, resp. 26 %.
Hodnoty klinické odpovědi u pacienta v průběhu léčby vyskytla ospalost. U pacientů, u kterých se ospalost nevyskytla, byla
klinická odpověď pozorována u 47 % pacientů léčených duloxetinem a 27 % pacientů dostávajících
placebo. Výskyt klinické odpovědi u pacientů s ospalostí byl 60 % pacientů léčených duloxetinem a
30 % u pacientů léčených placebem. U pacientů, u kterých se nedosáhlo snížení bolesti o 30 % v
průběhu 60 dnů, bylo nepravděpodobné dosažení této úrovně v průběhu další léčby.

V dlouhodobé nekontrolované otevřené studii bylo snížení bolesti u pacientů, kteří odpověděli na
8týdenní akutní léčbu duloxetinem v dávce 60 mg jednou denně, udrženo po následujících
měsíců, měřeno změnou průměrné 24hodinové bolesti na škále Brief Pain Inventory
Pediatrická populace

Duloxetin nebyl studován u pacientů do 7 let.

Byly provedeny dvě randomizované dvojitě zaslepené paralelní studie s 800 pediatrickými pacienty s
depresivní poruchou ve věku od 7 do 17 let délce 10 týdnů s placebem a s aktivní látkou s aktivní kontrolou. Ani u duloxetinu 20-40 mgod placeba ve změně celkového skóre na stupnici Children ́s Depression Rating Scale-Revised
srovnání s těmi užívajícími fluoxetin, většinou z důvodů nauzey. V průběhu 10týdenní akutní léčby
bylo hlášeno suicidální chování léčbě duloxetinem a u 3 z 225 pacientů randomizovaných k léčbě fluoxetinem objevilo suicidální
chování fluoxetinpři užívání duloxetinu.

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie u pacientů ve věku 7-17 let s generalizovanou úzkostnou poruchou. Studie zahrnovala 10týdenní akutní
placebem kontrolovanou fázi následovanou 18týdenním pokračovacím léčebným obdobím. Ve studii
bylo použito flexibilní dávkování tak, aby bylo umožněno pomalé zvyšování dávky z 30 mg jednou
denně na vyšší dávky statisticky významné zlepšení příznaků generalizované úzkostné poruchy, měřeno pomocí skóre
závažnosti pro generalizovanou úzkostnou poruchu škály PARS placebem byl 2,7 bodu [95% CI 1,3-4,0], po 10 týdnech léčby. Udržení účinku nebylo hodnoceno.


V průběhu akutní 10týdenní fáze nebyly mezi skupinami duloxetinu a placeba pozorovány statisticky
významné rozdíly v nutnosti ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků. U dvou pacientů,
kteří byli po akutní fázi převedeni z léčby placebem na duloxetin, došlo při užívání duloxetinu během
pokračovací léčby k výskytu suicidálního chování. Závěry vzhledem k celkovému poměru přínosů a
rizik pro tuto věkovou skupinu nebyly stanoveny
Byla provedena jedna studie s pediatrickými pacienty s primárním juvenilním fibromyalgickým
syndromem účinnosti skupiny léčené duloxetinem od skupiny s placebem. Tudíž není prokázána účinnost v této
populaci pediatrických pacientů. Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná paralelní
studie s duloxetinem byla provedena u 184 dospívajících ve věku od 13 do 18 let randomizováni do skupiny s duloxetinem v dávce 30 mg/60 mg denně, nebo do skupiny s placebem.
Nebyla prokázána účinnost duloxetinu na snížení bolesti, hodnocená jako primární výsledek měření
cílového parametru průměrného skóre bolesti pomocí dotazníků Brief Pain Inventory změna z výchozí hodnoty průměrného skóre bolesti BPI metodou nejmenších čtverců bezpečnostním profilem duloxetinu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s duloxetinem u všech podskupin pediatrické populace v následujících terapiích: léčba depresivní
poruchy, léčba generalizované úzkostné poruchy a léčba diabetické periferní neuropatické bolesti.
Informace o použití u dětí viz bod 4.2.