Sp. zn. suklsa k Sp. zn. sukls231541/2021

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dilochob 18 mikrogramů prášek k inhalaci v tvrdé tobolce


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje 21,7 mikrogramů tiotropium-bromidu, což odpovídá 18 mikrogramů tiotropia.
Dávka podaná (dávka uvolněná z náustku inhalátoru) je 10 mikrogramů tiotropia.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tobolka obsahuje 5,5 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek k inhalaci v tvrdé tobolce.
Průhledné bezbarvé tvrdé tobolky velikosti 3 o rozměru 16 mm, s kódem „T10“ vytištěným na tobolce.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Tiotropium je indikováno k udržovací bronchodilatační léčbě ke zmírnění příznaků u pacientů s chronickou
obstrukční plicní nemocí (CHOPN).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Léčivý přípravek je určen pouze k inhalačnímu podání.
Doporučené dávkování tiotropium-bromidu je inhalace obsahu jedné tobolky jednou denně vždy ve stejnou
denní dobu pomocí MRX003-T10 DPI (inhalátor suchého prášku).
Doporučená dávka nemá být překračována.
Tobolky tiotropium-bromidu jsou určeny pouze k inhalaci a nikoli k perorálnímu podání.
Tobolky tiotropium-bromidu nesmí být polykány.
Tiotropium-bromid má být inhalován pouze pomocí MRX003-T10 DPI.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Pacienti ve věku 65 let a starší mohou užívat tiotropium-bromid v doporučených dávkách.

Porucha funkce ledvin
Pacienti s poruchou funkce ledvin mohou užívat tiotropium-bromid v doporučených dávkách. Dávkování u
pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 50 ml/min) viz bod 4.a bod 5.2.

Pacienti s poruchou funkce jater mohou užívat tiotropium-bromid v doporučených dávkách (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
CHOPN
Neexistuje žádné relevantní použití u pediatrické populace (ve věku do 18 let) v indikaci uvedené v bodě 4.1.

Cystická fibróza
Bezpečnost a účinnost přípravku Dilochob 18 mikrogramů u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Lékař nebo jiný zdravotnický pracovník musí pacienta zacvičit v používání inhalátoru, aby bylo zajištěno
řádné podávání léčivého přípravku.

Pokyny pro používání
Inhalátor suchého prášku MRX003-T10 je navržen speciálně pro tobolky přípravku Dilochob: pacienti jej
proto nesmí používat k aplikaci jiných léků.
Váš přípravek je dodáván v balení s tobolkami přípravku Dilochob v blistru a inhalátorem. Použijte nový
inhalátor dodávaný s Vaším léčivým přípravkem.


MRX003-T10 inhalátor suchého prášku zahrnuje:
Kryt proti prachu (víčko)
Náustek
Výstupek náustku
Spodní část
Komora pro tobolky
Prorážecí tlačítko
Otvory pro nasátí vzduchu
Užívání celé denní dávky přípravku vyžaduje 4 hlavní kroky:
Krok 1: Otevření inhalátoru:

Otevřete kryt proti prachu (víčko) zvednutím
předního výstupku.

Odklopte kryt proti prachu (víčko)
povytažením směrem nahoru od spodní
části, aby se odhalil náustek.


Odklopte náustek povytažením za výstupek
náustku směrem nahoru od spodní části, aby se
objevila komora pro tobolky.
Krok 2: Umístění tobolky do inhalátoru:

Každý den oddělte pouze 1 tobolku z blistru
odtrhnutím podél perforované linie.

Vyjměte tobolku přípravku Dilochob z blistru:
Neřezejte do fólie ani nepoužívejte ostré
předměty k vyjmutí tobolky z blistru.
Ohněte 1 z rohů blistru se šipkou a oddělte
hliníkovou vrstvu fólie.
Odloupněte potištěnou fólii, až uvidíte
celou tobolku.
Pokud jste otevřel(a) více než 1 blistr, přebytečná
tobolka se nemá použít a má být zlikvidována.

Vložte tobolku do komory na tobolky Vašeho
inhalátoruI.

Pevně zavřete náustek proti spodní části, dokud
neuslyšíte cvaknutí. Ponechte kryt proti prachu
(víčko) otevřený(é).
Krok 3: Proražení tobolky:

Držte Váš inhalátor náustkem směrem
nahoru.
Stiskněte jednou prorážecí tlačítko v plném
rozsahu, poté jej uvolněte. Takto dojde
k proděravění tobolky, a tím k uvolnění
léku pro vdechnutí.
Nemačkejte prorážecí tlačítko více než
jednou.
Netřeste s Vaším inhalátorem.
Proražením tobolky může dojít k uvolnění
malých částí tobolky.
Když vdechujte lék, některé tyto malé části tobolky
mohou projít náustkem Vašeho inhalátoru do
Vašich úst nebo hrdla. To je normální. Malé části
tobolky Vám neublíží.

Krok 4: Užití celé denní dávky (2 inhalace z jedné tobolky):

Jedním dechem úplně vydechněte, a vyprázdněte
tak veškerý vzduch z plic.
Důležité: Nevydechujte do náustku inhalátoru.


Při dalším nádechu užijte Váš lék:
Hlavu držte ve vzpřímené poloze,
zatímco se díváte rovně.
Přiložte inhalátor k Vašim ústům ve
vodorovné poloze. Neblokujte otvory pro
nasátí vzduchu.
Sevřete pevně rty kolem náustku.
Pomalu a hluboce se nadechněte do pocitu
maximálního naplnění plic.
Uslyšíte/Ucítíte, jak tobolka uvnitř vibruje
(chrastí).
Na několik sekund zadržte dech a současně
vyjměte inhalátor
z úst.
Začněte opět normálně dýchat.


Abyste užil(a) Vaší celou denní dávku, musíte opět
úplně vydechnout a dále: Než se nadechnete ze
stejné tobolky, vložte si inhalátor do úst.
Důležité: Prorážecí tlačítko už znovu nemačkejte.
Nezapomeňte: Je nutné se každý den ze stejné
tobolky nadechnout 2krát, aby byla užita celá
dávka léku. Ujistěte se, že jste vždy uplně
vydechl(a), než se nadechnete z inhalátoru.

Zacházení s inhalátorem a jeho uchovávání:

Po užití denní dávky odklopte náustek a vyklopte
použitou tobolku do odpadkového koše, aniž byste
se jí dotkl(a).
Otočte inhalátor do obrácené polohy,
pevně ho držte a jemým poklepáním
vysypte části tobolky a nahromaděný
prášek, aniž byste se jich dotkl(a). Poté
zaklopte náustek a kryt proti prachu, a
takto inhalátor uchovávejte.
Neuchovávejte inhalátor a tobolky (blistry)
přípravku Dilochob na vlhkém místě. Tobolky
přípravku Dilochob vždy uchovávejte v
uzavřených blistrech.
Inhalátor čistěte jednou za měsíc.
Odklopte kryt proti prachu a náustek.
Otevřete spodní část zatlačením na
prorážecí tlačítko směrem nahoru.
Podívejte se do komory na tobolku, zda
v ní nejsou části tobolky nebo
nahromaděný prášek. Pokud ano,
vyklepejte je.
Opláchněte inhalátor teplou vodou,
několikrát stiskněte tlačítko, aby se pod
tekoucí vodou omyla komora na tobolky a
prorážecí jehla. Zkontrolujte, zda jsou
odstraněny nahromaděný prášek a části
tobolky.
Pečlivě inhalátor vysušte otřením
přebytku vody papírovým ručníkem. Poté
dosušte na vzduchu s odklopeným krytem
proti prachu, náustkem a s otevřenou
spodní částí tak, aby úplně vyschla.
K vysušení inhalátoru nepoužívejte
vysoušeč vlasů.
Nepoužívejte inhalátor, pokud je mokrý. V případě
potřeby můžete vnější část náustku očistit čistým
navlhčeným hadříkem.


Jedna tobolka přípravku Dilochob obsahuje pouze
malé množství prášku. To je jedna celá dávka
užívaná dvěma po sobě jdoucími nádechy.

Neotvírejte tobolku přípravku Dilochob, protože
pak nemusí fungovat.


Tobolky přípravku Dilochob obsahují jen malé množství prášku, proto je tobolka pouze částečně naplněná.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na atropin či jeho
deriváty, např. ipratropium nebo oxitropium.

Množství
prášku v
tobolce
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tiotropium-bromid, bronchodilatancium podávané jednou denně k udržovací léčbě, nelze použít jako
zahajovací léčbu akutních záchvatů bronchospasmu, tj. jako úlevovou terapii.
Po podání tiotropium-bromidu, inhalačního prášku, se mohou vyskytnout časné alergické reakce.

Stejně jako jiné anticholinergní látky je i tiotropium-bromid nutno podávat s opatrností u pacientů
s glaukomem s úzkým úhlem, hyperplazií prostaty nebo obstrukcí hrdla močového měchýře (viz bod 4.8).

Inhalačně podávané léky mohou vyvolat bronchospasmus způsobený inhalací.

Tiotropium je nutno podávat s opatrností pacientům s nedávno prodělaným infarktem myokardu (před méně
než 6 měsíci); u jakékoliv nestabilní nebo život ohrožující srdeční arytmie nebo srdeční arytmie vyžadující
intervenci nebo změnu farmakoterapie v průběhu posledního roku; při hospitalizaci pro srdeční selhání
(NYHA třídy III nebo IV) během posledního roku. Tito pacienti byli vyloučeni z klinických studií a na tyto
stavy může mít vliv anticholinergní mechanismus účinku.

Vzhledem k tomu, že u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
≤ 50 ml/min) dochází ke zvyšování plazmatické koncentrace, má být tiotropium-bromid těmto pacientům
podáván jen v případech, kdy očekávaný přínos léčby převyšuje její potenciální rizika. S léčbou pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin nejsou dlouhodobé zkušenosti (viz bod 5.2).

Pacienti mají být upozorněni, aby jim prášek obsažený v tobolce nevnikl při aplikaci do očí. Mají být
poučeni o tom, že by mohlo dojít k vyvolání nebo ke zhoršení glaukomu s úzkým úhlem, bolestem očí nebo
očním obtížím, přechodnému rozmazanému vidění, vizuálnímu haló nebo duhovému vidění spojenému se
zarudnutím očí v důsledku překrvení spojivky a otokem rohovky. Pokud se některé z kombinací těchto
očních příznaků objeví, mají pacienti užívání tiotropium-bromidu ukončit a ihned vyhledat pomoc očního
lékaře.

Sucho v ústech, které se vyskytuje při léčbě anticholinergiky, může být při dlouhodobé expozici spojeno se
zubním kazem.

Tiotropium-bromid nemá být užíván častěji než jednou denně (viz bod 4.9).

Přípravek Dilochob obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat. Pomocná
látka laktosa může obsahovat malé množství mléčných proteinů, což může vést k alergické reakci.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ačkoliv nebyly prováděny oficiální studie zabývající se lékovými interakcemi, byl tiotropium-bromid prášek
k inhalaci podáván současně s jinými léky bez klinických příznaků lékových interakcí. Mezi takové léky
patří beta2-mimetika, methylxantiny, perorální a inhalační kortikosteroidy, obvykle užívané při léčbě
CHOPN.

Nebylo zjištěno, že podávání dlouhodobě působících beta-agonistů nebo inhalačních kortikosteroidů mění
míru expozice tiotropia.

Současné podávání tiotropium-bromidu s jinými léky obsahujícími anticholinergika nebylo zkoumáno, a
proto se nedoporučuje.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
K dispozici jsou jen velmi omezené údaje o použití tiotropia u těhotných žen. Studie na zvířatech
nenaznačily žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na reprodukční toxicitu u klinicky relevantních
dávek (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření se doporučuje se vyvarovat používání přípravku Dilochob
během těhotenství.

Kojení
Není známo, zda se tiotropium-bromid vylučuje do lidského mateřského mléka. Přestože ze studií
prováděných na hlodavcích v laktačním období vyplynulo, že do mateřského mléka je vylučováno pouze
malé množství tiotropium-bromidu, nedoporučuje se používání přípravku Dilochob v období kojení.
Tiotropium-bromid je dlouhodobě působící látka. Při rozhodování, zdali pokračovat či přerušit kojení nebo
zdali pokračovat v léčbě přípravkem Dilochob či ji ukončit, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a
prospěch léčby přípravkem Dilochob pro matku.

Fertilita
Klinické údaje týkající se fertility nejsou pro tiotropium dosud k dispozici. Preklinická studie provedená
s tiotropiem neprokázala žádné známky nežádoucích účinků na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje

Studie zkoumající vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Výskyt
závratí, rozmazaného vidění nebo bolesti hlavy může ovlivňovat schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Mnoho uvedených nežádoucích účinků může být připsáno anticholinergním účinkům tiotropia.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Četnosti přiřazené nežádoucím účinkům uvedeným níže byly stanoveny na základě hrubého výskytu
nežádoucích účinků léčiva (t.j. příhod přičítaným účinkům tiotropia) pozorovaných ve skupině
s tiotropiem (9 647 pacientů) z celkem 28 klinických studií kontrolovaných placebem. Délka léčby se
pohybovala v rozmezí od 4 týdnů do 4 let.

Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000
až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů / Preferovaný termín
MedDRA
Frekvence
Poruchy metabolismu a výživy

Dehydratace Není známo
Poruchy nervového systému

Závrať Méně časté
Bolest hlavy Méně časté
Poruchy vnímání chuti Méně časté
Nespavost Vzácné
Poruchy oka

Rozmazané vidění Méně časté
Glaukom Vzácné
Zvýšený nitrooční tlak Vzácné
Srdeční poruchy

Fibrilace síní Méně časté
Supraventrikulární tachykardie Vzácné
Tachykardie Vzácné
Palpitace Vzácné
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Faryngitida Méně časté
Dysfonie Méně časté
Kašel Méně časté
Bronchospasmus Vzácné
Epistaxe Vzácné
Laryngitida Vzácné
Sinusitida Vzácné
Gastrointestinální poruchy

Sucho v ústech Časté
Refluxní choroba jícnu Méně časté
Zácpa Méně časté
Orofaryngeální kandidóza Méně časté
Střevní obstrukce, včetně paralytického ileu Vzácné
Gingivitida Vzácné
Glositida Vzácné
Dysfagie Vzácné
Stomatitida Vzácné
Nauzea Vzácné
Zubní kazy Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně, poruchy imunitního
systému

Vyrážka Méně časté
Urtikarie Vzácné
Pruritus Vzácné
Hypersenzitivita (včetně náhlých reakcí) Vzácné
Angioedém Vzácné
Anafylaktická reakce Není známo
Kožní infekce, vředy na kůži Není známo
Suchá kůže Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Otoky kloubů Není známo
Porucha ledvin a močových cest

Dysurie Méně časté
Retence moči Méně časté
Infekce močových cest Vzácné

Popis vybraných nežádoucích účinků
Nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky v kontrolovaných klinických studiích byly anticholinergní
nežádoucí účinky, jako jsou sucho v ústech, které se vyskytlo u přibližně 4 % pacientů. Ve 28 klinických
studiích vedlo sucho v ústech k přerušení léčby u 18 z 9 647 pacientů (0,2 %) léčených tiotropiem.
Závažné nežádoucí účinky související s anticholinergními účinky zahrnují glaukom, zácpu a střevní
obstrukci včetně paralytického ileu a retenci moči.

Zvláštní skupiny pacientů
Výskyt anticholinergních nežádoucích účinků se může zvyšovat s rostoucím věkem pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Vysoké dávky tiotropium-bromidu mohou vyvolat anticholinergní příznaky a projevy.
Avšak nebyly zaznamenány žádné systémové anticholinergní nežádoucí účinky po inhalaci jednotlivé dávky
až 340 μg tiotropium-bromidu u zdravých dobrovolníků. Kromě sucha v ústech nebyly dále po 7denním
podávání dávek až 170 μg tiotropium-bromidu zdravým dobrovolníkům zaznamenány žádné významné
nežádoucí účinky. Ve studii s opakovaným podáváním u pacientů s CHOPN s maximální denní dávkou μg tiotropium-bromidu po dobu více než čtyř týdnů nebyl pozorován žádný závažný nežádoucí účinek.
Akutní intoxikace po náhodném perorálním požití tobolek tiotropium-bromidu je nepravděpodobná
vzhledem k nízké biologické dostupnosti při perorálním podání.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná inhalační léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest,
anticholinergika.
ATC kód: R03BB
Mechanismus účinku
Tiotropium-bromid je dlouhodobě působící specifický antagonista muskarinového receptoru, v klinické
medicíně často označovaný jako anticholinergikum. Vazbou na muskarinové receptory hladké svaloviny
průdušek snižuje tiotropium-bromid cholinergní (bronchokonstrikční) účinky acetylcholinu, který se
uvolňuje z nervových zakončení parasympatiku. Má podobnou afinitu k jednotlivým subtypům
muskarinových receptorů M1 až M5. V dýchacích cestách tiotropium-bromid kompetitivně a reverzibilně
antagonizuje M3 receptory, což vede k jejich uvolnění. Účinek byl závislý na dávce a trval déle než hodin. Dlouhodobé trvání účinku je pravděpodobně dáno velmi pomalou disociací z receptoru M3 s
významně delším poločasem disociace než u ipratropia. Tiotropium-bromid je jako dusíkaté kvartérní
anticholinergikum při inhalačním podání topicky (broncho-) selektivní a vykazuje široké terapeutické
rozmezí předtím, než dojde k výskytu systémových anticholinergních účinků.

Farmakodynamické účinky
Bronchodilatace je účinkem primárně lokálním (na dýchací cesty), nikoliv systémovým. Disociace
z receptorů M2 je rychlejší než z receptorů M3, z čehož byla ve funkčních in vitro studiích vyvozena (za
kinetické kontroly) receptorová selektivita k subtypu M3 oproti subtypu M2. Klinickým korelátem vysoké
účinnosti a pomalé receptorové disociace je významná a dlouhodobá bronchodilatace pacientů s CHOPN.

Srdeční elektrofyziologie
Elektrofyziologie: ve studii zaměřené na QT interval, která zahrnovala 53 zdravých dobrovolníků, nevedlo
podávání přípravku tiotropia v dávce 18 μg a 54 μg (tj. trojnásobek terapeutické dávky) po dobu 12 dní k
významnému prodloužení intervalu QT na EKG.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinický vývojový program zahrnoval čtyři jednoleté a dvě šestiměsíční randomizované dvojitě slepé studie
prováděné u 2 663 pacientů (1 308 užívalo tiotropium-bromid). Jednoroční program se skládal ze dvou studií
kontrolovaných placebem a dvou studií s aktivní kontrolou (ipratropium). Obě šestiměsíční studie byly
kontrolovány salmeterolem a placebem. V těchto studiích byly hodnoceny plicní funkce a ukazatele
zdravotního stavu jako dyspnoe, exacerbace a kvalita života v souvislosti se zdravotním stavem.

Plicní funkce
Podávání tiotropium-bromidu v jedné denní dávce během 30 minut po aplikaci první dávky zajistilo
významné zlepšení plicních funkcí (usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu – FEV1 a usilovná vitální
kapacita – FVC) trvající 24 hodin. Farmakodynamického rovnovážného stavu bylo dosaženo během jednoho
týdne s převažující bronchodilatací pozorovanou třetí den. Tiotropium-bromid významně zlepšil ranní a
večerní hodnoty PEFR (vrcholová výdechová rychlost) hodnocené v denních záznamech pacientů.
Bronchodilatační účinek tiotropium-bromidu přetrval po dobu jednoho roku podávání bez známek vzniku
tolerance.
Randomizovaná klinická studie kontrolovaná placebem, provedená u 105 pacientů s CHOPN, prokázala, že
bronchodilatace přetrvává v průběhu 24hodinového dávkovacího intervalu v porovnání s placebem bez
ohledu na to, zda byl lék podáván ráno nebo večer.

Klinické studie (trvající až 12 měsíců)
Dyspnoe, tolerance zátěže
Tiotropium-bromid vedl k významnému zlepšení dušnosti pacientů (hodnoceno indexem TDI – Transition
Dyspnoea Index). Toto zlepšení přetrvávalo po celou dobu léčby.
Vliv zlepšení dušnosti na toleranci zátěže byl zkoumán ve dvou randomizovaných, dvojitě slepých studiích,
kontrolovaných placebem, u 433 pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN. V těchto studiích 6týdenní
léčba tiotropiem významně prodloužila ve srovnání s placebem dobu výdrže zátěže při bicyklové ergometrii
se 75% maximálním funkčním zatížením až do jeho ukončení z důvodu objevení příznaků o 19,7 % (Studie
A) a o 28,3 % (Studie B).

Kvalita života ve vztahu ke zdraví
V 9 měsíců trvající randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 492 pacientů zlepšilo
tiotropium kvalitu života ve vztahu ke zdraví, což bylo hodnoceno celkovým skóre SGRQ (= St. George’s
Respiratory Questionnaire). Podíl pacientů léčených tiotropiem, který dosáhl významného zlepšení v
celkovém skóre SGRQ (t.j. > 4 jednotky), byl o 10,9 % vyšší v porovnání s placebem (59,1 % ve skupině
léčené tiotropiem oproti 48,2 % ve skupině léčené placebem, p = 0,029). Průměrný rozdíl mezi skupinami
činil 4,19 jednotky (p = 0,001; interval spolehlivosti: 1,69-6,68). Zlepšení v oddílech dotazníku SGRQ bylo
8,19 jednotky pro „příznaky“, 3,91 jednotky pro „aktivitu“ a 3,61 jednotky pro „dopad na denní život“.
Zlepšení ve všech těchto oddílech bylo statisticky významné.

Exacerbace CHOPN
V randomizované, dvojitě zaslepené studii, kontrolované placebem, u 1 829 pacientů se středně těžkou až
velmi těžkou CHOPN, tiotropium-bromid statisticky významně snížil podíl pacientů s exacerbacemi
CHOPN (z 32,2 % na 27,8 %) a statisticky významně snížil počet exacerbací o 19 % (z 1,05 na 0,85 příhod
na paciento-rok). Navíc ve skupině s tiotropium-bromidem bylo hospitalizováno pro exacerbaci CHOPN
7,0 % pacientů a ve skupině s placebem 9,5 % pacientů (p = 0,056). Počet hospitalizací pro CHOPN byl
snížen o 30 % (z 0,25 na 0,18 příhod na paciento-rok).

Randomizovaná dvojitě zaslepená double-dummy studie trvající jeden rok s paralelním uspořádáním skupin
srovnávala účinek léčby tiotropiem v dávce 18 mikrogramů jednou denně s léčbou salmeterolem HFA pMDI
v dávce 50 mikrogramů dvakrát denně pokud jde o výskyt středně závažných a závažných exacerbací, a to u
376 pacientů s CHOPN a anamnézou exacerbací v předchozím roce.

Tabulka 1: Souhrn konečných ukazatelů exacerbace

Konečný ukazatel Tiotropium
18 mikrogramů
n = 3 707
Salmeterol
50 mikrogramů
(HFA pMDI)
n = 3 669
Poměr
(95% CI)
Hodnota p
Čas (dny) do první
exacerbace†
187 145 0,(0,77 – 0,90)
< 0,Čas do první závažné
exacerbace (s hospitalizací)§ – –
0,(0,61 – 0,85)
< 0,Pacienti s ≥ 1 exacerbací, n
(%)*
1,277 (34,4) 1,414 (38,5) 0,(0,85 – 0,95)
< 0,Pacienti s ≥ 1 závažnou
exacerbací (s hospitalizací),
n (%)*
262 (7,1) 336 (9,2) 0,(0,66 – 0,89)
< 0,
† Čas (ve dnech) se vztahuje na 1. kvartil pacientů. Analýza času do nežádoucí příhody byla provedena za
použití Coxova regresního modelu proporčních rizik (proportional hazards) s centrem a léčbou jako
nezávislou proměnnou (složeně); poměr se vztahuje na poměr rizika (hazard ratio).
§ Analýza času do nežádoucí příhody byla provedena za použití Coxova regresního modelu proporčních rizik
(proportional hazards) s centrem a léčbou jako nezávislou proměnnou (složeně); poměr se vztahuje na poměr
rizika (hazard ratio). Čas (ve dnech) pro 1. kvartil pacientů není možné vypočítat, protože podíl pacientů se
závažnou exacerbací je příliš nízký.
* Počet pacientů s nežádoucí příhodou byl analyzován za použití Cochran-Mantel-Haenszelova testu se
stratifikací podle skladebného centra; poměr se vztahuje na relativní riziko (risk ratio).

Ve srovnání se salmeterolem tiotropium prodloužilo čas do první exacerbace (187 dní oproti 145 dnům) se
snížením rizika o 17 % (poměr rizik 0,83; 95% interval spolehlivosti (CI), 0,77 až 0,90; p < 0,001).
Přípravek Dilochob také prodloužil čas do první závažné exacerbace (s hospitalizací) (poměr rizik 0,72; 95%
CI, 0,61 až 0,85; p < 0,001).

Dlouhotrvající klinické studie (delší než 1roční, až 4roční)
Ve čtyři roky trvající randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii provedené u
5993 pacientů (3006 pacientů užívalo placebo a 2987 pacientů užívalo tiotropium) udrželo tiotropium, ve
srovnání s placebem, zlepšené FEV1 po celou dobu 4 let. Větší podíl pacientů dokončil ≥ 45 měsíců léčby ve
skupině s tiotropiem ve srovnání se skupinou s placebem (63,8 % vs. 55,4 %, p < 0,001). Roční míra poklesu
FEV1 ve srovnání s placebem byla u tiotropia a placeba podobná. Během léčby kleslo riziko úmrtí o 16 %.
Incidence úmrtí byla 4,79 na 100 paciento-roků ve skupině placeba oproti 4,10 na 100 paciento-roků ve
skupině tiotropia (poměr rizika (tiotropium/placebo) = 0,84, 95% CI = 0,73; 0,97). Léčba tiotropiem vedla ke
snížení rizika respiračního selhání (jak bylo zjištěno při hlášení nežádoucích příhod) o 19 % (2,09 oproti 1,případů na 100 paciento-roků, relativní riziko (tiotropium/placebo) = 0,81, 95% CI = 0,65; 0,999).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s tiotroipem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci CHOPN a cystická fibróza (informace o
použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tiotropium-bromid je achirální kvartérní amoniová sloučenina špatně rozpustná ve vodě. Podává se ve formě
prášku k inhalaci. Při inhalačním podání se obecně většina podané dávky ukládá v gastrointestinálním traktu
a v menší míře v cílovém orgánu - plicích. Četné níže uvedené farmakokinetické údaje byly zjištěny při
podávání dávek vyšších, než jsou doporučené léčebné dávky.

Absorpce
Absolutní biologická dostupnost 19,5 % po inhalaci prášku u mladých zdravých dobrovolníků ukazuje, že
podíl, který se dostává do plic, má vysokou biologickou dostupnost. Perorální roztoky tiotropia mají
absolutní biologickou dostupnost 2-3 %. Maximální plazmatické koncentrace tiotropia byly zaznamenány
5-7 minut po inhalaci.
Za rovnovážného stavu byly vrcholové plazmatické hladiny tiotropia u pacientů s CHOPN 12,9 pg/ml a
rychle klesaly multikompartmentovým způsobem. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu činily
1,71 pg/ml.
Systémová expozice tiotropia po inhalaci inhalátorem MRX003-T10 DPI byla podobná expozici tiotropia
inhalováného pomocí inhalátoru Respimat.

Distribuce
Tiotropium je ze 72 % vázáno na plazmatické proteiny a jeho distribuční objem je 32 l/kg. Lokální
koncentrace v plicích nejsou známy, ale způsob podávání vede k podstatně vyšším koncentracím v plicích.
Studie u potkanů ukázaly, že tiotropium-bromid neproniká ve významném množství přes
hematoencefalickou bariéru.

Biotransformace
Rozsah biotransformace je nízký. To je zřejmé z vylučování močí ze 74 % nezměněné sloučeniny po
intravenózním podání mladým zdravým dobrovolníkům. Ester tiotropium-bromidu je neenzymaticky štěpen
na alkohol (N-methylskopin) a na kyselinu (dithienylglykolová kyselina), které na muskarinové receptory
nepůsobí.
Studie in vitro s jaterními mikrozomy a lidskými hepatocyty ukazují, že jistá část léku (< 20 % dávky po
intravenózním podání) je metabolizována oxidací závislou na cytochromu P 450 (CYP) a následnou
konjugací s glutathionem na řadu metabolitů II. řádu.
In vitro studie s jaterními mikrozomy ukazují, že tuto enzymatickou cestu lze inhibovat inhibitory CYP 2D(a 3A4), chinidinem, ketokonazolem a gestodenem. CYP 2D6 a 3A4 jsou tedy zapojeny do metabolické
cesty, která odpovídá za vylučování menšího podílu dávky. Tiotropium-bromid dokonce i v koncentracích
překračujících terapeutické koncentrace neinhibuje CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A
jaterních mikrozomů lidí.

Eliminace
Efektivní poločas tiotropia nastává u pacientů s CHOPN mezi 27-45 hodinami. Celková clearance po
intravenózním podání u mladých zdravých dobrovolníků byla 880 ml/min. Intravenózně podané tiotropium
je vylučováno hlavně močí v nezměněné formě (74 %). Po inhalačním podání prášku pacienty s CHOPN v
rovnovážném stavu činí vylučování močí 7 % (1,3 μg) nezměněné účinné látky po 24 hodinách, zbytek
představuje zejména nevstřebaný lék ze střeva, vylučovaný stolicí. Renální clearance tiotropia překračuje
clearance kreatininu, což svědčí o jeho sekreci do moči. Při dlouhodobém inhalačním podávání jednou denně
u pacientů s CHOPN bylo dosaženo farmakokinetického rovnovážného stavu do 7. dne bez jeho další
kumulace.

Linearita/nelinearita
Tiotropium vykazuje v terapeutickém rozmezí lineární farmakokinetiku nezávislou na lékové formě.

Zvláštní populace
Starší pacienti: Jak lze očekávat u všech přednostně renálně vylučovaných léků, je pokročilý věk spojený s
poklesem renální clearance tiotropia (z 365 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku < 65 let na 271 ml/min u
pacientů s CHOPN ve věku ≥ 65 let). Pokročilý věk nevedl k odpovídajícímu zvýšení AUC0-6,ss nebo hodnot
Cmax,ss.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Při inhalačním podávání tiotropia jednou denně u pacientů s CHOPN v
rovnovážném stavu měla lehká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu CLCR 50-80 ml/min) za následek
lehké zvýšení hodnoty AUC0-6,ss (o 1,8-30 % vyšší) a podobně byla ovlivněna i hodnota Cmax,ss ve srovnání s
pacienty s normální funkcí ledvin (CLCR > 80 ml/min).
U pacientů s CHOPN se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min)
vedlo intravenózní podání tiotropia ke zdvojnásobení jeho celkové expozice (82% nárůst AUC0-4h a 52%
nárůst Cmax) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, což bylo potvrzeno plazmatickými
koncentracemi po inhalaci prášku.

Pacienti s poruchou funkce jater: Nepředpokládá se, že by porucha funkce jater měla nějaký významný vliv
na farmakokinetiku tiotropia. Tiotropium je přednostně eliminováno renálním vylučováním (74 % u mladých
zdravých dobrovolníků) a prostým neenzymatickým esterickým štěpením na farmakologicky neaktivní
metabolity.

Pohlaví/Rasa: Ve zkřížené srovnávací studii byla průměrná vrcholová plazmatická koncentrace tiotropia v
rovnovážném stavu 10 minut po podání dávky inhalačně o 20 % až 70 % vyšší u japonských pacientů s
CHOPN, v porovnání s bělošskou populací. Nebyl však zaznamenán žádný signál vyšší mortality nebo
kardiálního rizika u japonských pacientů ve srovnání s bělošskou populací. Pro další etnika nebo rasy jsou k
dispozici jen nedostačující farmakokinetické údaje.

Pediatrická populace: Viz bod 4.2.

Farmakokinetický(é)/Farmakodynamický(é) vztah(y)
Neexistuje žádná přímá souvislost mezi farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mnoho účinků pozorovaných v průběhu konvenčních studií zabývajících se farmakologickou bezpečností,
toxicitou při opakovaném podávání a reprodukční toxicitou může být vysvětleno anticholinergními
vlastnostmi tiotropium-bromidu. Typickými účinky pozorovanými u zvířat byla snížená konzumace potravy,
snížení přírůstku tělesné hmotnosti, sucho v ústech a nosu, snížená tvorba slz a slin, mydriáza a zrychlení
srdeční frekvence. Dalšími významnými změnami zaznamenanými v průběhu studií toxicity při opakovaném
podávání bylo mírné podráždění dýchacích cest u potkanů a myší projevující se rinitidou a změnami epitelu
nosní dutiny a hrtanu, prostatitida spolu s proteinovými depozity a litiáza močového měchýře potkanů.
Škodlivé účinky ve vztahu k březosti, vývoji embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji bylo možno
zaznamenat pouze při dávkách toxických pro matky. Tiotropium-bromid nebyl teratogenní pro potkany ani
pro králíky. Obecně studie reprodukce a fertility u potkanů nenaznačily žádný nežádoucí účinek na plodnost
nebo páření léčených rodičů či jejich potomků při jakékoliv dávce.
Respirační (podráždění) a urogenitální (prostatitida) změny a reprodukční toxicita byly při lokální i
systémové expozici více než pětkrát vyšší než při expozici terapeutické. Studie zabývající se genotoxicitou a
kancerogenním potenciálem neodhalily pro člověka žádné zvláštní riziko.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Monohydrát laktosy (který může obsahovat malé množství mléčných proteinů)

Tělo a víčko tobolky
Hypromelosa

Inkoustový potisk
Koncentrovaný roztok amoniaku (E527)
Butanol
Bezvodý ethanol (E510)
Černý oxid železitý (E172)
Isopropylalkohol
Hydroxid draselný (E525)
Propylenglykol (E1520)
Šelak (E904)
Čištěná voda
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.
Tobolku použijte ihned po otevření blistru.

Doba použitelnosti inhalátoru
Inhalátor zlikvidujte nejpozději po 6 měsících od prvního použití.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC // PET/Al perforovaný odlupovací blistr obsahující 10 tobolek. Blistry jsou dodávány
v krabičce s inhalátorem suchého prášku MRX003-T10.

Složení formovacího filmu a krycího materiálu jsou:
Formování spodních vrstev fólie:
OPA film, PVC film, Al fólie
Vrstvy krycí fólie:
PET film, Al fólie

MRX003-T10 DPI (inhalátor na suchý prášek) je jednodávkový inhalátor vyrobený z plastu akrylonitril-
butadien-styren (ABS) a nerezové oceli. Má bílé tělo a červené tlačítko.

Velikost balení:
Krabička obsahující 30 tobolek (3 blistry) a jeden inhalátor suchého prášku MRX003-TKrabička obsahující 60 tobolek (6 blistrů) a jeden inhalátor suchého prášku MRX003-TKrabička obsahující 90 tobolek (9 blistrů) a jeden inhalátor suchého prášku MRX003-T
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Reg. č.: 14/398/19-C



9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 6. 2021


10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 6.