Darunavir krka

Souhrn bezpečnostního profilu
Během klinického vývojového programu zahájena léčba kombinací darunavir/ritonavir 600/100mgdvakrátdenněalespoň jeden nežádoucí účinek. Celková průměrnádoba léčby byla 95,3 týdne. Nejčastějihlášenými
nežádoucími účinky z klinických studií a spontánních hlášení byly průjem, nauzea,vyrážka, bolest
hlavy a zvracení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou akutní selháníledvin, infarkt
myokardu, imunorestituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza, průjem,hepatitida a
pyrexie.
Podle 96týdenní analýzy byl bezpečnostní profil kombinace darunavir/ritonavir 800/100mgjednou
denně u dosud neléčených pacientů podobný profilu zjištěnému u kombinace darunavir/ritonavir
600/100mgdvakrát denně u již léčených pacientů s výjimkou nauzey, která byla pozorována častějiu
pacientů dosud neléčených. Intenzita nauzey byla převážně mírná. Ve 192týdenní analýze u dosud
neléčených pacientů, u kterých průměrnádoba léčby kombinací darunavir/ritonavir 800/100mg
jednoudenně byla 162,5 týdne, nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní nálezy.
Během klinické studie fáze III GS-US-216-130 s darunavirem/kobicistatemneléčených a již léčených pacientůtrvala průměrně 58,4 týdne. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly průjem vyrážka imunorestituční zánětlivý syndrom, vyrážka a zvracení.
Pro informace o kobicistatu nahlédněte do souhrnu údajů o přípravkuprokobicistat.
Tabulkový seznam nežádoucíchúčinků
Nežádoucí účinky jsou řazeny dle tříd orgánových systémů a kategorie frekvence. V každé kategorii
frekvencejsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností. Kategorie frekvencíjsou definovány
následovně: velmi časté Tabulka 2. Nežádoucí účinky s darunavirem/ritonavirem pozorované v klinických studiích a
post-marketingu
Třídy orgánových systémů dle MedDRA
Kategorie frekvence
Nežádoucí účinek
Infekce a infestace
méně častéherpes simplex
Poruchy krve a lymfatického systému
méně častétrombocytopenie, neutropenie, anemie, leukopenie
vzácnézvýšení počtu eosinofilů
Poruchy imunitního systému
méně častéimunorestituční zánětlivý syndrom, hypersenzitivita
Endokrinní poruchy
méně častéhypotyreóza, zvýšení tyreostimulačního hormonuv
krvi
Poruchy metabolismu a výživy
časté
méně časté
diabetes mellitus, hypertriacylglycerolemie,
hypercholesterolemie, hyperlipidemie
dna, anorexie, snížení chuti k jídlu, sníženítělesné
hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti,hyperglykemie,
inzulinová rezistence, sníženíHDL, zvýšení chuti k
jídlu, polydipsie, zvýšení-laktátdehydrogenázy v krvi
Psychiatrické poruchy
častéinsomnie
méně častédeprese, dezorientace, úzkost, porucha spánku,
abnormálnísny, noční můry, snížení libida
vzácnéstav zmatenosti, změna nálady, neklid
Poruchy nervového systému
častébolest hlavy, periferní neuropatie, závratě
méně častéletargie, parestezie, hypestezie, dysgeuzie,porucha
pozornosti, porucha paměti, somnolence
vzácnésynkopa, konvulze, ageuzie, porucha spánkového
rytmu
Poruchy oka
méně častékonjunktivální hyperemie, suché oko
vzácnéporucha zraku
Poruchy ucha a labyrintu
méně častévertigo
Srdeční poruchy
méně častéinfarkt myokardu, angina pectoris, prodlouženíQT
intervaluna EKG, tachykardie
vzácnéakutní infarkt myokardu, sinová bradykardie,palpitace
Cévní poruchy
méně častéhypertenze, návaly
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
méně častédyspnoe, kašel, epistaxe, podráždění hrdla
vzácnérinorea
Gastrointestinální poruchy
velmi častéprůjem
častézvracení, nauzea, bolest břicha, zvýšení krevní
amylázy, dyspepsie, distenze břicha, flatulence
méně častépankreatitida, gastritida, gastroezofageální reflux,
aftózní stomatitida, regurgitace žaludečníhoobsahu,
sucho v ústech, břišní diskomfort, zácpa,zvýšení
lipázy, říhání, orální dysestezie
vzácnéstomatitida, hematemeza, cheilitida, suché rty,povleklý
jazyk
Poruchy jater a žlučových cest
častézvýšení alaninaminotransferázy
méně častéhepatitida, cytolytická hepatitida, steatóza jater,
hepatomegalie, zvýšení aminotransferáz,zvýšení
aspartátaminotransferázy, zvýšení bilirubinuv krvi,
zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení
gamaglutamyltransferázy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
častévyrážka papulární, erytematóznía svědivé vyrážkyméně častéangioedém, generalizovaná vyrážka, alergická
dermatitida, kopřivka, ekzém, erytém,hyperhidróza,
noční pocení, alopecie, akné, suchákůže, pigmentace
nehtů
vzácnéDRESS, Stevens-Johnsonův syndrom,erythema
multiforme, dermatitida, seboroická dermatitida,kožní
léze, xeroderma
není známotoxická epidermální nekrolýza, akutnígeneralizovaná
exantematózní pustulóza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
méně častémyalgie, osteonekróza, svalové spasmy, svalová
slabost, artralgie, bolest končetin, osteoporóza,zvýšení
kreatinfosfokinázy v krvi
vzácnémuskoskeletální ztuhlost, artritida, ztuhlostkloubů
Poruchy ledvin a močových cest
méně častéakutní selhání ledvin, selhání ledvin, nefrolitiáza,
zvýšení kreatininu v krvi, proteinurie,bilirubinurie,
dysurie, nykturie, polakisurie
vzácnésnížení clearance kreatininu ledvinami
vzácnékrystalová nefropatie§
Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně častéerektilní dysfunkce, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
častéastenie, únava
méně častépyrexie, bolest na hrudi, periferní edém,malátnost,
pocit tepla, podráždění, bolest
vzácnézimnice, abnormálnípocit, xeróza
§nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh. Podle pokynu ksouhrnu údajů o přípravku frekvencetohoto nežádoucího účinku vobdobí po uvedení přípravku na trh stanovena pomocí „pravidla tří“.
Tabulka 3. Nežádoucí účinky pozorované s darunavirem/kobicistatem u dospělých pacientů
Třídy orgánových systémů dle MedDRA
Kategorie frekvence
Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního systému
častéméně častéimunorestituční zánětlivý syndrom
Poruchy metabolismu a výživy
častéanorexie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie,
hypertriacylglycerolemie, hyperlipidemie
Psychiatrické poruchy
častéabnormálnísny
Poruchy nervového systému
velmi častébolest hlavy
Gastrointestinální poruchy
velmi častéprůjem, nauzea
častézvracení, bolestbřicha, abdominální distenze,
dyspepsie, flatulence, zvýšená hladinapankreatických
enzymů
méně častéakutní pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
častézvýšená hladina jaterníchenzymů
méně častéhepatitida*, cytolytická hepatitida*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
velmi častévyrážka papulární, erytematózní, svědivou vyrážku,
generalizovanouvyrážkua alergickádermatitida)
častéangioedém, pruritus, urtikarie
vzácnéreakce na léčivou látku s eozinofilií asystémovými
příznaky*, Stevens-Johnsonůvsyndrom*
není známo toxická epidermální nekrolýza*, akutnígeneralizovaný
pustulózní exantém*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
častémyalgie
méně častéosteonekróza*
Poruchy ledvin a močových cest
vzácnékrystalová nefropatie*§
Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně častégynekomastie*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
častéúnava
méně častéastenie
Vyšetření
častézvýšená hladina kreatininu v krvi
* tyto nežádoucí účinky nebyly hlášené v klinických studiích s darunavirem/kobicistatem, ale byly zaznamenány
během léčby s darunavirem/ritonavirem a mohou být také očekávány u darunaviru/kobicistatu.
§nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh. Podle pokynu ksouhrnu údajů o přípravku frekvence tohoto nežádoucího účinku vobdobí po uvedení přípravku na trh stanovena pomocí „pravidla tří“.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Vyrážka
V klinických studiích byla vyrážka nejčastěji mírná až středně těžká, často se vyskytovala během
prvních čtyř týdnů léčby a s dalším podáváním vymizela. Pro případy těžkých kožních reakcí je
varování uvedeno v bodu 4.4. Ve studii s jednou skupinou, která hodnotila darunavir vdávce 800mg
jednoudenně v kombinaci s kobicistatem vdávce 150mgjednou denně a jinými antiretrovirotiky,
2,2% pacientůukončilo léčbu kvůli vyrážce.
Během klinického vývojového programu s raltegravirem u již dříve léčených pacientů,byla vyrážka,
bez ohledu na kauzalitu, častější u režimů obsahujících darunavir/ritonavir + raltegravir ve srovnánís
režimy obsahujícími darunavir/ritonavir bez raltegraviru nebo raltegravir bez darunaviru/ritonaviru.
Vyrážka, která byla zkoušejícím považována za související s prodáním léčivého přípravku, měla
výskyt podobný. Podíly výskytu vyrážky 3,8 na 100 pacientoroků; a u vyrážky spojené s podáním léčivého přípravku 2,4; 1,1 resp. 2,3 na
100pacientoroků. Vyrážky pozorované v klinických studiích byly většinou mírné až středně těžké a
nevedly k ukončení léčby Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi bod 4.4Muskuloskeletální abnormality
Při užití inhibitorů proteázy zejména v kombinaci s NRTI byly hlášeny zvýšení hladiny CPK, myalgie,
myozitida a vzácněrhabdomyolýza.
Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s všeobecně uznávanými rizikovými faktory,
pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii
Imunorestituční zánětlivý syndrom
U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunitní deficiencí semohou při zahájení kombinované
antiretrovirové léčby infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění autoimunitní hepatitidaobjevit mnoho měsíců pozahájení léčby Krvácení u pacientůs hemofilií
U pacientů shemofilií léčených antiretrovirovými inhibitory proteázy byly hlášeny případyzvýšeného
spontánního krvácení Pediatrická populace
Posouzení bezpečnosti darunaviru s ritonavirem u pediatrických pacientů je založeno na 48týdenní
analýze údajů o bezpečnostize dvou studií fáze II. Hodnoceny byly následující populace pacientů bod5.-80 pediatrickýchpacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg infikovaných
virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky, kteří dostávali darunavir ve formě tablet
snízkoudávkou ritonavirudvakrát denněv kombinaci s jinými antiretrovirotiky.
-21 pediatrickýchpacientů infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky ve
věku 3 až < 6 let a s tělesnou hmotností 10 až < 20 kg dostávali darunavirve forměperorální suspenzesnízkou dávkou ritonavirudvakrát denněv
kombinaci s dalšímiantiretrovirotiky
-12 pediatrickýchpacientů infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky ve
věkuod 12 do 17 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří dostávali tablety darunaviru s
nízkou dávkou ritonaviru jednou denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky Celkově byl bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů podobný bezpečnostnímuprofilu
zjištěnému u dospělé populace.
Další skupiny pacientů
Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C
Mezi 1 968 pacienty léčenými darunavirem podávaným s ritonavirem kteří již byli dříve léčeni, bylo 236 pacientů infikováno současně hepatitidou B nebo C. U současně
infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a náhlého zvýšení hladin jaterních
aminotransferáznež u pacientů bez chronické virové hepatitidy Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.