Darunavir krka

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód:
J05AEMechanismus účinku
Darunavir jeinhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem a tím brání
tvorbě zralých infekčních virových částic.
Antivirové účinky in vitro
Darunavir je účinný proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům
HIV-2 v akutně infikovaných T-buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krvea v
lidských monocytech/makrofázích s mediánem hodnotEC50v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM5,0ng/mlD, E, F, GHodnoty EC50jsou značně pod 50% koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 μMdo >
100 μM.
Rezistence
In vitroselekce viru z divokého než 400 nM. Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost kdarunaviru
Snížená citlivost těchto virů k darunaviru ve vybraných experimentech nemůže být vysvětlována
vznikem těchto proteázových mutací.
Údaje z klinickéstudie u pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky analýza ze studií POWER1, 2 a 3 a DUET 1 a 2podávaný s nízkou dávkou ritonaviru byla snížena, pokud na počátku byly přítomny 3 nebo více
darunavirových RAM nebo pokud se tyto mutace vyvinuly během léčby.
Nárůst výchozí násobné změny účinné koncentrace virologické odpovědi. Byly identifikovány spodní a vrchní klinické hranice 10 a 40.Izoláty s výchozí
FC ≤ 10 jsou citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 mají sníženou citlivost; izoláty a FC> 40 jsou rezistentní
Viry izolované od pacientů léčených kombinací darunavir/ritonavir 600/100mgdvakrát denně,u
kterých došlo k virologickému selhání –virologickému relapsu tipranaviru na počátku léčby, zůstaly ve většině případů citlivé k tipranaviru i po léčbě.
Nejnižší četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány u pacientů dosud antiretrovirotiky
neléčených, kterým je poprvé podáván darunavir v kombinaci s jinými antivirotiky.
Tabulka níže ukazuje vývoj mutací proteázy HIV-1 a ztrátu citlivosti k PI při virologických selháních
v době dosaženícílového parametru studiíARTEMIS, ODINa TITAN.
Tabulka2. Vývoj mutací HIV-1 proteázy a ztráta citlivosti k PI při virologických selháních v
koncovém bodě ve studiích ARTEMIS, ODIN a TITAN
ARTEMIS
Týden ODIN
Týden TITAN
Týden darunavir/ritonavi
800/100mg
jednou denně
n=darunavir/ritonavir
800/100mg
jednou denně
n=darunavir/ritonavir
600/100mg
dvakrát denně
n=darunavir/ritonavir
600/100mg
dvakrát denně
n=Celkový počet
virologických selhánía, n
55 Pacientiv reboundu39 Subjekty nereagujícína
léčbu
16 Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se vyvinuly
mutacebpři dosažení cílového parametru hodnocení, n/N
Primární mutace
0/431/600/PI RAM4/437/604/Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se objevila
ztráta citlivosti k PI přidosažení cílového parametru hodnocení ve srovnání s výchozím stavem, n/N
PI
darunavir0/391/580/amprenavir0/391/580/atazanavir0/392/560/indinavir0/392/570/lopinavir0/391/580/sachinavir0/390/560/tipranavir0/390/580/aTLOVR VF neupravený algoritmus založený na HIV-1 RNA < 50 kopiích/ml, s výjimkou hodnocení TITAN
bseznam IAS-USA
Zkřížená rezistence
FC darunaviru byla menší než 10 pro 90% z 3 309 klinických izolátů rezistentních k amprenaviru,
atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru a/nebo tipranaviru, což
prokazuje, že viry rezistentní k většině PI zůstávají citlivé k darunaviru.
U virologických selhání ve studii ARTEMISnebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými PI.
U virologických selhání ve studii GS-US-216-130 nebyla pozorována žádná zkřížená rezistences
jinými PIHIV.
Klinické výsledky
Vliv kobicistatu na optimalizacifarmakokinetiky darunaviru byl hodnocen v klinické studii fáze I u
zdravých subjektů, kterým byl podáván darunavir vdávce 800mgbuď se 150mgkobicistatu nebo se
100mgritonaviru jednou denně. Farmakokinetické parametry darunaviru byly v ustáleném stavu
srovnatelné, pokud byl potencovaný kobicistatem nebo ritonavirem. Pro informace o kobicistatu viz
souhrn údajů o přípravku pro kobicistat.
Dospělí pacienti
Účinnost darunaviruv dávce800mgjednou denně podávaného se 100mgritonaviru jednou denněu
dosud ART neléčených pacientů
Průkaz účinnosti kombinace darunavir/ritonavir 800/100mgjednou denně je založen na analýze
192týdenních údajů z randomizované kontrolované otevřené studie fáze IIIARTEMISu pacientů
dosud neléčených antiretrovirotiky nakažených HIV-1 srovnávající kombinaci darunavir/ritonavir
800/100mgjednou denně s lopinavirem/ritonavirem 800/200mg/den nebo jednou denněfumarátu vdávce 300mgjednou denně a emtricitabinu vdávce 200mgjednou denně.
Tabulka níže ukazuje údaje o účinnosti z analýzy ve 48. týdnu a 96. týdnu studie ARTEMIS:
Tabulka3. Údaje o účinnosti z analýz po 48 a 96 týdnech ze studie ARTEMIS.
ARTEMIS
Týden 48aTýden 96b
Výsledkydarunavir/
ritonavi
800/100mg
jednou
denně
n=Lopinavir/ritonavir
800/200mgza den
n=Rozdílv
léčbě spolehlivosti
pro rozdíl)
darunavir/
ritonavir
800/100mg
jednou
denně
n=Lopinavir/ritonavir
800/200mgza den
n=Rozdílv
léčbě spolehlivosti
pro rozdíl)
HIV-1 RNA<
50 kopií/mlc
Všichni
pacienti
83,79,Počáteční stav
HIV-RNA<
85,80,Počáteční stav
HIV-RNA≥
79,76,Počáteční
počet buněk
CD4+ < 79,78,Počáteční
počet buněk
CD4+ ≥ 86,79,Medián změny
počtuCD4+
buněk od
výchozího
stavuaÚdaje založené na analýze ve 48. týdnu
bÚdaje založené na analýze v 96. týdnu
cDopočítávání podle algoritmu TLOVR
dZaloženo na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi
eNedokončivší změnou rovnou Noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací darunavir/ritonavir definovaná jakoprocento
pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 50 kopií/ml byla v analýze ve 48. týdnuprokázána předem definovaném 12% rozmezí noninferioritypopulace On Protocol ARTEMIS. Ve studiiARTEMISse tyto výsledky udržovaly až po 192 týdnů.
Účinnost darunaviru 800mgjednou denně podávaného se 100mgritonaviru jednou denněu již ART
léčených pacientů
ODINje otevřenárandomizovanástudiefáze III srovnávající kombinaci darunavir/ritonavir
800/100mgjednou denně s kombinací darunavir/ritonavir 600/100mgdvakrát denně u již dříveART
léčených HIV-1 infikovaných pacientů, u kterých se při screeningovém vyšetření genotypové
rezistence neobjevily žádné mutace spojené s rezistencí I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89Vramena užívala optimalizovaný základní režim Tabulka4. Údaje o účinnosti ze studie ODIN.
ODIN
VýstupyDarunavir/ritonavi
800/100mgjednou denně
+OBR
n=darunavir/ritonavir
600/100mgdvakrát denně
+OBR
n=Rozdíly v léčbě
HIV-1 RNA< 50 kopií/mla72,1% S počátečníHIV-1RNA
< ≥ 77,6% CD4+buněk≥ < 75,1% TypAE
TypC
Jinýc
70,4% CD4+ buněk odvýchozího
stavu108112-5d bZaloženo na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi
cPodtypy A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF a CRF06_CPX
dRozdíly ve středních hodnotách
ePoslední pozorování bylo dopočítáno
Ve 48. týdnu se virologická odpověď definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA
<50kopií/ml u léčby kombinací darunavir/ritonavir 800/100mgjednou denně ukázala jakonon-
inferioritní darunavir/ritonavir 600/100mgdvakrát denně jak u ITT populace, tak i u OP populace.
Kombinace darunavir/ritonavir 800/100mgjednou denně podávaná u pacientů již dříve
antiretrovirotiky léčených nesmí být použita u pacientů s jednou nebo více než jednou mutací
spojenou s rezistencí k darunaviru CD4+ buněk < 100 buněk x 106/l jsou dostupné pouze omezené údaje.
Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti dosud neléčeni antiretrovirotiky ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností méně
než 40 kg
Studie DIONEje otevřená studie fáze II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a
účinnost darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru u 12 pediatrických pacientů infikovanýchvirem HIV-
1, kteří nebyli dosud léčeni antiretrovirotiky, ve věku 12 až méně než 18 let stělesnouhmotností
alespoň 40 kg. Tito pacienti dostávali kombinaci darunavir/ritonavir 800/100mgjednoudenně v
kombinaci s dalšími antiretrovirotiky. Virologická odpověď byla definována jako sníženívirového
zatížení HIV-1 RNA v plazmě nejméně o 1,0 log10oproti výchozímu stavu.
Tabulka5. Údaje o účinnosti ze studie DIONE.
DIONE
Výstupy v týdnu 48darunavir/ritonavirn=HIV-1 RNA < 50 kopií/mla83,3% výchozímu stavu
aDopočítáno podle algoritmu TLOVR.
bPacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni se
změnou rovnou Výsledky dalších klinických hodnocení u již ART léčených dospělých a pediatrických pacientů jsou
uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro Darunavir Krka 600mgtablety.
Těhotenství a období po porodu
Léčba darunavirem/ritonavirem kombinaci se základním režimem léčby byla hodnocena v klinické studii u 36těhotných žen každém ramenibyla zachována v průběhu studie v obouramenech. U žádného z novorozenců narozených 31matkám,
které byly při porodu léčeny antiretrovirotiky, nedošlo k přenosu z matky na dítě. Vesrovnání se
známým bezpečnostním profilem darunaviru/ritonaviru u dospělých infikovaných viremHIV-1 nebyly
pozorovány žádné nové klinicky relevantní závěry