Darunavir krka

Profil interakcí darunaviru se může lišit v závislosti na tom, zda se ritonavir nebo kobicistat používají
k optimalizacifarmakokinetiky. Doporučení uvedená pro současné užívání darunaviru sdalšími
léčivými přípravky se může lišit v závislosti na tom, zda je darunavir potencován ritonavirem nebo
kobicistatem zritonaviru na kobicistat k optimalizacifarmakokinetiky Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru Darunavir a ritonavir jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A. U léčivých přípravků, které
indukují působení CYP3A,lze očekávat zvýšení clearance darunaviru a ritonaviru, což vede ke snížení
plazmatických koncentrací těchto látek a v důsledku toho dochází u darunaviru ke ztrátě
terapeutického účinku a možnémuvývojirezistence kontraindikovány,jsou např. rifampicin, třezalka tečkovaná a lopinavir.
Současné užívání darunaviru a ritonaviru s jinými léčivými přípravky, které inhibují CYP3A může
snižovat clearance darunaviru a ritonaviru, což může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací
darunaviru a ritonaviru. Současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4 se nedoporučuje a je třeba
zvýšené opatrnosti.Tyto interakce jsou popsány v tabulce interakcí níže antimykotika,jako klotrimazolLéčivé přípravky ovlivňující expozici darunaviru Darunavir a kobicistat jsou metabolizovány CYP3A a současné užívání s induktory CYP3A může vést
k subterapeutické plazmatické expozici darunaviru. Darunavir potencovaný kobicistatem je citlivější
naindukci CYP3A než ritonavirempotencovanýdarunavir: současné užívání darunaviru/kobicistatu
sléčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A karbamazepin, fenobarbital a fenytoinSoučasné užívánídarunaviru/kobicistatu se slabými až středně silnými induktory CYP3A efavirenz, etravirin,nevirapin, flutikason a bosentanNa současné užívání se silnými inhibitory CYPA3A4 se vztahují stejná doporučení nezávisle na to,
zda je darunavir potencovanýritonovairem nebo kobicistatem Přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem potencovanýmritonavirem
Darunavir a ritonavir jsou inhibitory CYP3A, CP2D6 a P-gp. Současné užívánídarunaviru/ritonaviru
sléčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A a/nebo CYP2D6 nebo transportovanými P-
gp může mít za následek zvýšení plazmatických koncentrací těchto přípravků, což by mohlo zvýšit
nebo prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky.
Darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru nesmí být kombinován s léčivy, jejichž vylučování je
vysoce závislé na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací doprovázeno výskytem
závažných nežádoucích a život ohrožujících příhod Současné podávání potencovaného darunaviru s léčivy, jejichž aktivní metabolitaktivního metabolitu terapeutického účinku Celková optimalizacefarmakokinetického účinku vyvolané ritonavirem vedlapřibližně ke
14násobnémuzvýšení systémové expozice darunaviru po jedné perorálně podané dávce 600mg
darunaviruv kombinaci s ritonavirem 100mgdvakrát denně. Z tohoto důvodu musí být darunavir
užíván pouze v kombinaci s přípravkem, který optimalizujefarmakokinetikuKlinická studie, ve které byla použita směs léčivých přípravků metabolizovaných cytochromy
CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, prokázala zvýšení aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibici aktivity
CYP2D6 v přítomnosti darunaviru/ritonaviru, což lze přičíst přítomnosti nízkých dávekritonaviru.
Společné podávání darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky, které jsou primárněmetabolizovány
CYP2D6 koncentrací těchto léčivých přípravků, což může zvýšit nebo prodloužit jejichterapeutický účinek a
nežádoucí účinky. Společné podávání darunaviru a ritonaviru sléčivýmipřípravkyprimárně
metabolizovanýmiCYP2C9 snížení systémové expozice těmto léčivýmpřípravkům, což může snížit nebozkrátit jejich
terapeutický účinek.
Ačkoli účinek na CYP2C8 byl studován pouze in vitro, společné podávání darunaviru a ritonaviru a
léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP2C8 repaglinidzkrátit jejich terapeutický účinek.
Ritonavir inhibuje transportéry p-glykoproteinu OATP1B1 a OATP1B3 a současné užívání se
substráty těchto transportérů může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto látek dabigatran etexilát, digoxin, statiny a bosentan; viz níže uvedená tabulka interakcíPřípravky, které mohou být ovlivněnydarunavirem potencovanýmkobicistatem
Doporučení pro darunavir potencovanýritonavirem s ohledem na substráty CYP3A4, CYP2D6, p-
glykoprotein,OATP1B1 a OATP1B3 jsou podobná doporučenímpro darunavirpotencovaný
kobicistatem800mgdarunaviru jednou denně optimalizujefarmakokinetické parametry darunaviru srovnatelným
způsobemjako ritonavir Na rozdíl od ritonaviru, kobicistat neindukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani
UGT1A1. Pro další informace o kobicistatu nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku pro kobicistat.
Tabulka interakcí
Studie interakcí byly provedeny jen u dospělých.
Některé ze studií interakcí dávkami darunaviru nebo s odlišným dávkovacím režimem současně podávané léčivé přípravky mohou být proto podhodnoceny a může být zapotřebí klinické
sledování bezpečnosti.
Profil interakcí darunaviru záleží na tom, zda je ritonavir nebo kobicistat používán koptimalizaci
farmakokinetiky, proto se mohou u darunaviru lišit doporučení o současně užívané medikaciv
závislosti na tom, zda je látka potencována ritonavirem nebo kobicistatem. Studie interakcí uvedené
níženebyly provedeny s darunavirem potencovanýmkobicistatem. Stejná doporučení lze aplikovat,i
přestože nejsou specificky indikovány. Pro další informace o kobicistatu nahlédněte do souhrnu údajů
o přípravku pro kobicistat.
Interakce mezi darunavirem/ritonavirem a antiretrovirovými i neantiretrovirovými léčivými přípravky
jsou uvedeny v tabulce níže.Směr šipky u každého zfarmakokinetickýchparametrů je založen na
90% intervalu spolehlivosti poměru geometrických průměrů ním V tabulce níže jsouuvedenykonkrétnípřípravkyk optimalizacifarmakokinetiky, pokud se doporučení
liší. V případě, že jsou doporučení stejnápro darunavirsoučasně užívaný s nízkou dávkou ritonaviru
nebo kobicistatu, užívá seoznačení „potencovanýdarunavir“.
Níže uvedený seznam příkladů lékových interakcí nezahrnuje všechny a proto je nutné se seznámit s
informacemi týkajícími se metabolismu, způsobů interakce, potenciálních rizik a spefických působení
u každého z přípravků, které mají být podávány současně s darunavirem.
Tabulka1. Interakce a doporučené dávkovávnísléčivými přípravky
Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
Interakce
Změna geometrického průměru Doporučení týkající se současného
podávání
HIV ANTIRETROVIROTIKA
Inhibitory přenosu řetězce integrázou
DolutegravirAUC dolutegraviru ↓ C24hdolutegraviru ↓ Cmaxdolutegraviru ↓ dolutegravir ↔*
* použitím křížového srovnání s předešlými
farmakokinetickými údaji
Potencovanýdarunavir adolutegravir
mohoubýt užíványbez úpravy
dávkování.
RaltegravirNěkterá klinická hodnocení naznačují, že
by raltegravir mohl způsobovat mírný
pokles plazmatických koncentrací
darunaviru.
V současnosti se zdá, že účinek
raltegraviru na plazmatické
koncentrace darunaviru není klinicky
relevantní. Potencovaný darunavir a
raltegravirlze použít bez úpravy
dávkování.
NukleoDidanosin
400mgjednou denně
AUC didanosinu ↓ Cmindidanosinu ND
Cmaxdidanosinu ↓ AUC darunaviru ↔
Cmindarunaviru ↔
Cmaxdarunaviru ↔
Potencovanýdarunaviradidanosin
lze použít bez úpravydávkování.
Didanosin je nutnopodávat na lačno,
tedy 1 hodinupřed nebo 2 hodiny po
podánípotencovaného darunaviru s
jídlem.
Tenofovir-disoproxil
245mgjednou denně
AUC tenofoviru ↑ Cmintenofoviru ↑ 37%C
maxtenofoviru ↑ 24%#AUC darunaviru ↑ # Cmindarunaviru ↑ #Cmaxdarunaviru ↑ Pokud je užíván potencovaný
darunavir podávanývkombinaci
stenofovir-disoproxilem, může být
zapotřebísledování ledvinových
funkcí,především u pacientů se
základnímsystémovým
onemocněním,onemocněním ledvin
nebou pacientů, kteří užívají
nefrotoxickélátky.
Darunavir současně užívaný
skobicistatem snižuje clearance
kreatininu. Pokud je clearance
kreatininu použita na úpravu dávky
tenofovir-disoproxilu, viz bod 4.Emtricitabin/tenofovir-
alafenamid
Tenofovir-alafenamid ↔
Tenofovir ↑
Pokud se používají spotencovaným
darunavirem, je doporučená dávka
emtricitabinu/tenofovir-alafenamidu
200/10mgjednou denně.
Abakavi
Emtricitabin
Lamivudin
Stavudin
Zidovudin
Nebylo studováno. Na základě různých
způsobů vylučování ostatních NRTI,
zidovudinu, emtricitabinu, stavudinu,
lamivudinu, které jsou primárně
vylučovány ledvinami, a abakaviru, který
není metabolizován CYP450, se
nepředpokládají interakce těchto léčiv a
Potencovaný darunavir podávaný s
těmito NRTI lze použítbez úpravy
dávkování.
Darunavir současněužívaný s
kobicistatem snižujeclearance
kreatininu. Pokud seclearance
kreatininu používá naúpravu dávky
potencovaného darunaviru.emtricitabinu nebolamivudinu viz
bod 4.NenukleoEfavirenz
600mgjednou denně
AUC efavirenzu ↑ Cminefavirenzu ↑ Cmaxefavirenzu ↑ # AUC darunaviru ↓ # Cmindarunaviru ↓ #Cmaxdarunaviru ↓ Při současném užívání darunaviru
podávaného současněs nízkou
dávkou ritonaviru, můžebýt v
kombinaci sefavirenzemzapotřebí
klinické sledovánícentrálního
nervového systémuz důvodu toxicity
způsobenézvýšenou expozicí
efavirenzu.
Efavirenz v kombinaci s
darunavirem/ritonavirem 800/100mg
jednou denně může vést knižšímnež
optimálním Cmin. Je-li nutnopodat
efavirenz společněs kombinací
darunavir/ritonavir,musí se použít
režimdarunavir/ritonavir
600/100mgdvakrát denně 4.4darunaviru/kobicistatuse
nedoporučuje Etravirin
100mgdvakrát denně
AUC etravirinu ↓ Cminetravirinu ↓ Cmaxetravirinu ↓ AUC darunaviru ↑ Cmindarunaviru ↔
Cmaxdarunaviru ↔
Kombinaci darunavirupodávaného
společně snízkoudávkou ritonaviru
a etravirinem200mgdvakrát denně
lze použítbez úpravy dávkování.
Současné užívání
darunaviru/kobicistatuse
nedoporučuje Nevirapin
200mgdvakrát denně
AUC nevirapinu ↑ Cminnevirapinu ↑ Cmaxnevirapinu ↑ # darunavir: koncentracebyly konzistentní
s historickými údajizákladě inhibice CYP3A)
Kombinaci darunavirupodávaného
společně snízkoudávkou ritonaviru
a nevirapinem lzepoužít bez úpravy
dávkování.Současné užívání
darunaviru/kobicistatu se
nedoporučuje Rilpivirin
150mgjednou denně
AUC rilpivirinu ↑ Cminrilpivirinu ↑ Cmaxrilpivirinu ↑ AUC darunaviru ↔
Cmindarunaviru ↓ Cmaxdarunaviru ↔
Potencovaný darunavira rilpivirin
lze použít bez úpravydávkování.
HIV inhibitory proteázy Atazanavi
300mgjednou denně
AUC atazanaviru ↔
Cminatazanaviru ↑ Cmaxatazanaviru ↓ # AUC darunaviru ↔
#Cmindarunaviru ↔
#Cmaxdarunaviru ↔
Atazanavir: srovnání
atazanaviru/ritonaviru 300/100mgjednou
denně proti atazanaviru 300mgjednou
denně vkombinacis
darunavirem/ritonavirem 400/100mg
Kombinaci darunavirupodávaného
společně snízkoudávkou ritonaviru
a atazanaviremlze použít bezúpravy
dávkování.
Darunavir podávaný současně s
kobicistatem se nemá používatv
kombinaci s jiným
antiretrovirotikem, kterévyžaduje
optimalizacifarmakokinetiky
prostřednictvímsoučasného užívání
inhibitoruCYP3A4 dvakrát denně
Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru
400/100mgdvakrát denně proti
darunaviru/ritonaviru 400/100mgdvakrát
denně v kombinaci s atazanavirem 300mg
jednou denně
Indinavi
800mgdvakrát denně
AUC indinaviru ↑ Cmin indinaviru ↑ Cmaxindinaviru ↔
#AUC darunaviru ↑ #Cmindarunaviru ↑ #Cmaxdarunaviru ↑ Indinavir: srovnání indinaviru/ritonaviru
800/100mgdvakrát denně proti
indinaviru/darunaviru/ritonaviru
800/400/100mgdvakrát denně
Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru
400/100mgdvakrát denně proti
darunaviru/ritonaviru 400/100mgv
kombinaci s indinavirem 800mgdvakrát
denně
Pokud je indinavir užívánv
kombinaci s darunavirempodávaným
snízkoudávkou ritonaviru, může být
v případě nesnášenlivosti přípustná
úprava dávky indinaviru z 800mg
dvakrát denně na 600mgdvakrát
denně.
Darunavir podávanýsoučasně s
kobicistatem se nemá používatv
kombinaci s jiným
antiretrovirotikem, které vyžaduje
optimalizacifarmakokinetiky
prostřednictvímsoučasného užívání
inhibitoruCYP3A4 Sachinavir
000mgdvakrát denně
#AUC darunaviru ↓ #Cmindarunaviru ↓ #Cmaxdarunaviru ↓ AUC sachinaviru ↓ Cminsachinaviru ↓ Cmaxsachinaviru ↓ Sachinavir: srovnánísachinaviru/ritonaviru
000/100mgdvakrát denně proti
sachinaviru/darunaviru/ritonaviru
1000/400/100mgdvakrát denně
Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru
400/100mgdvakrát denně proti
darunaviru/ritonaviru400/100mgv
kombinaci se sachinavirem 1 000mg
dvakrát denně
Kombinace darunavirupodávaného s
nízkou dávkouritonaviru se
sachinavirem senedoporučuje.
Darunavirpodávanýsoučasně s
kobicistatem se nemá používatv
kombinaci s jiným
antiretrovirotikem, kterévyžaduje
optimalizacifarmakokinetiky
prostřednictvímsoučasného užívání
inhibitoruCYP3A4 HIV inhibitory proteázy Lopinavir/ritonavir
400/100mgdvakrátdenně
Lopinavir/ritonavi
533/133,3mgdvakrátdenně
AUC lopinaviru ↑ Cminlopinaviru ↑ Cmaxlopinaviru ↓ AUC darunaviru ↓ 38%‡
Cmindarunaviru ↓ 51%‡
Cmaxdarunaviru ↓ 21%‡
AUC lopinaviru ↔
Cminlopinaviru ↑ Cmaxlopinaviru ↑ AUC darunaviru ↓ Cmindarunaviru ↓ Cmaxdarunaviru ↓ ‡ založeno na hodnotách
nenormalizovanýchdávek
Vzhledem ke snížení expozice
odpovídající dávky pro kombinaci
stanoveny. Proto je současné
podávání potencovaného darunaviru
s kombinovanýmpřípravkem
obsahujícímlopinavir/ritonavir
kontraindikovánoANTAGONISTÉ CCRMaravirokAUC maraviroku ↑ 305%Dávka maraviroku při současném
150mgdvakrát denněCminmaraviroku ND
Cmaxmaraviroku ↑ Koncentrace darunaviru/ritonaviru byly
konzistentní s historickými údaji.
podávání se potencovaným
darunavirem má být 150mgdvakrát
denně.
ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTORU
AlfuzosinNa základě teoretických úvah se očekává,
že darunavir zvýší koncentracialfuzosinu
v plazmě. Současné podávání potencovaného
darunaviru salfuzosinemje
kontraindikováno ANESTETIKA
AlfentanilNebylo studováno. Metabolismus
alfentanilu je zprostředkován CYP3A a tak
může být inhibován potencovaným
darunavirem.
Současné užívání se potencovaným
darunavirem může vyžadovat snížení
dávky alfentanilu a sledování rizika
prodloužené a zpožděné respirační
deprese.
ANTIANGINÓZA/ANTIARYTMIKA
Disopyramid
Flekainid
Lidokain Mexiletin
Propafenon
Amiodaron
Bepridil
Dronedaron
Ivabradin
Chinidin
Ranolazin
Nebylo studováno. Očekává se, že
potencovaný darunavir zvýší plazmatickou
koncentraci těchto antiarytmik.
sledování terapeutických
koncentrací, jsou-li k dispozici, u
těchto antiarytmik, pokud jsou
současně podávána se potencovaným
darunavirem.
Současné podávánípotencovaného
darunavirua amiodaronu, bepridilu,
dronedaronu,ivabradinu,chinidinu,
nebo ranolazinuje kontraindikováno
Digoxin
0,4mgjednorázovádávka
AUC digoxinu ↑ Cmindigoxinu ND
Cmaxdigoxinu ↑ inhibice Pgp)
U pacientů, kteří jsou léčeni
potencovaným darunaviremse
doporučuje, abyv případě užívání
digoxinubylyna začátku
předepisovány conejnižší možné
dávky digoxinuvzhledem k nízkému
terapeutickémuindexu digoxinu.
Dávka mábýt opatrně titrovának
dosažení požadovaného klinického
účinku při současném hodnocení
celkového klinického stavupacienta.
ANTIBIOTIKA
Klarithromycin
500mgdvakrát denně
AUC klarithromycinu ↑ Cminklarithromycinu ↑ Cmaxklarithromycinu ↑ #AUC darunaviru ↓ #Cmindarunaviru ↑ #Cmaxdarunaviru ↓ Koncentrace metabolitu14-OH-
klarithromycinu nebyly přikombinacis
darunavirem/ritonavirem detekovatelné.
CYP3A a možné inhibice Pgp)
Při kombinaci klarithromycinu se
potencovaným darunavirem je nutná
opatrnost.
U pacientů s poruchoufunkceledvin
je třeba nahlédnou dosouhrnu údajů
o přípravkupro klarithromycin
doporučenoudávku.
ANTIKOAGULANCIA/INHIBITORY AGREGACE TROMBOCYTŮ
Apixaban
Rivaroxaban
Nebylo studováno. Současné podávání
potencovaného darunaviru stěmito
antikoagulancii může zvýšit koncentrace
antikoagulancia.
Použití potencovaného darunaviru
spřímými perorálními
antikoagulancii metabolizována CYP3A4 a
transportována P-gp,se
nedoporučuje, protože to může vést
ke zvýšenému riziku krvácení.
Dabigatran-etexilát
Edoxaban
Tikagrelo
Klopidogrel
dabigatran-etexilát darunavir/ritonavir 800/100mg
jednorázová dávka:
AUCdabigatranu↑ Cmaxdabigatranu↑ darunavir/ritonavir 800/100mg jednou
denně:
AUCdabigatranu↑ Cmaxdabigatranu↑ darunavir/kobicistat 800/150mg
jednorázová dávka:
AUCdabigatranu↑ Cmaxdabigatranu↑ darunavir/kobicistat 800/150mg jednou
denně:
AUCdabigatranu↑ Cmaxdabigatranu↑ Na základě teoretických úvah se očekává,
že současné podávání tikagreloru
spotencovaným darunaviremmůže zvýšit
koncentracetikagreloru vplazměCYP3Aa/nebo P-glykoproteinuNebylo studováno. Předpokládá se, že
současné podávání klopidogrelus
potencovaným darunavirem sníží
plazmatické koncentrace aktivního
metabolitu klopidogrelu, což může
snižovat antiagregační aktivitu
klopidogrelu.
Darunavur/ritonavir:Klinické
sledování a/nebo snížení dávky
DOAC je třeba zvážit, pokud se
DOAC transportované P-gp, ale
nemetabolizované CYP3A4, včetně
dabigatran-etexilátu a edoxabanu,
podává současně sdarunavirem/rtv.
Darunavir/kobicistat:
Klinické sledování a/nebo snížení
dávky DOAC je nutné, pokud se
DOAC transportované P-gp, ale
nemetabolizované CYP3A4, včetně
dabigatran-etexilátua edoxabanu,
podává současně sdarunavirem/kobi.
Současné podávání potencovaného
darunaviru stikagrelorem je
kontraindikováno Současné podávání klopidogrelus
potencovaným darunaviremse
nedoporučuje.
Doporučuje se užití jiných
antiagregancií, která nejsou
ovlivněna inhibicí nebo indukcí CYP
WarfarinNebylo studováno. Při současném užívání
potencovaného darunaviru s warfarinem
může být ovlivněna koncentrace warfarinu.
Při užívání warfarinu se
potencovaným darunavirem má být
sledovánINR NormalizedRatioANTIKONVULZIVA
Fenobarbital
Fenytoin
Nebylo studováno. Očekává se, že
fenobarbital a fenytoin snižují koncentrace
darunaviru v plazmě a přípravku
zlepšujícího jeho farmakokinetiku.
ritonaviru se vkombinacis těmito
látkami nemáužívat.
Podávání těchto léčivých přípravkůs
darunavirem/kobicistatemje
kontraindikováno Karbamazepin
200mgdvakrát denně
AUC karbamazepinu ↑ Cminkarbamazepinu ↑ Cmaxkarbamazepinu ↑ AUC darunaviru ↔
Cmindarunaviru ↓ Cmaxdarunaviru ↔
Pro darunavir/ritonavirse
nedoporučuje úprava dávkování.Je-li
nutno kombinovat
darunavir/ritonavir akarbamazepin,
je pacienty nutnomonitorovat na
potenciálnínežádoucí účinky spojené
s karbamazepinem. Je nutno
monitorovat koncentrace
karbamazepinu a pro adekvátní
odpověď titrovat jeho dávku.Z
uvedených poznatků vyplývá, žepři
podávání darunaviru/ritonaviru může
být nutné dávku karbamazepinu
snížit o 25% -50%.
Použití karbamazepinu s
darunavirem a kobicistatem je
kontraindikováno KlonazepamNebylo studováno. Podávání
potencovaného darunaviru
sklonazepamem může zvýšit koncentrace
klonazepamu.Pokud se podává potencovaný
darunavir sklonazepamem,
doporučuje se klinické sledování.
ANTIDEPRESIVA
Paroxetin
20mgjednou denně
Sertralin
50mgjednou denně
Amitriptylin
Desipramin
Imipramin
Nortriptylin
Trazodon
AUC paroxetinu↓ 39%
Cmin paroxetinu ↓ 37%
Cmax paroxetinu ↓ 36%
AUC#darunaviru ↔
Cmin #darunaviru ↔
Cmax #darunaviru ↔
AUC sertralinu ↓ 49%
Cmin sertralinu ↓ 49%
Cmax sertralinu↓ 44%
AUC #darunaviru ↔
Cmin#darunaviru ↓ 6%
Cmax #darunaviru ↔
V rozporu s těmito údaji mohou
kombinacedarunavir/ritonavir
,darunavir/kobicistat zvyšovat plazmatické
koncentrace těchto antidepresiv CYP2D6 a/nebo CYP3ASoučasné užívání potencovaného
darunaviru a těchto antidepresiv může
zvýšit koncentrace antidepresiv.
Pokud jsou antidepresiva současně
podávána se potencovaným
darunavirem, jedoporučeno titrovat
dávkuantidepresiv na základě
zhodnoceníklinické odpovědi na
antidepresiva.Navíc pacienti, léčení
stabilnídávkou těchto antidepresiv, u
nichžbyla zahájena léčba
potencovaným darunavirem, mají být
sledováni pro adekvátní
terapeutickou odpověďna
antidepresiva.
Je doporučeno klinické sledování,
pokud se současně podává
potencovaný darunavir s těmito
antidepresivy a může býttřeba
úprava dávkováníantidepresiv.
ANTIDIABETIKA
MetforminNebylo studováno. Na základě
teoretických úvah se očekává, že darunavir
podávaný současněs kobicistatem zvýší
plazmatickékoncentrace metforminu
Je doporučeno pečlivé monitorování
pacienta a úprava dávkování
metforminu u pacientů, kteří užívají
darunavir s kobicistatem.
současně s ritonavirem)
ANTIEMETIKA
DomperidonNebylo studováno.Současné podávání domperidonu
spotencovaným darunavirem je
kontraindikováno.
ANTIMYKOTIKA
VorikonazolNebylo studováno. Ritonavir může
snižovat koncentrace vorikonazoluv
plazmě.
Koncentrace vorikonazolu mohou být
zvýšeny nebo sníženy, pokud jedarunavir
současně podáváns kobicistatem.
současně spotencovaným
darunavirem, dokud nebude
posouzen poměr prospěch/riziko pro
užívání vorikonazolu.
FlukonazolNebylo studováno. PotencovanýdarunavirJe zapotřebí opatrnosti a je
Isavukonazol
Itrakonazol
Posakonazol
Klotrimazol
může zvýšit plazmatické koncentrace
antimykotik a posakonazol, isavukonazol,
itrakonazolnebo flukonazol mohou zvýšit
koncentracedarunaviru.
Nebylo studováno. Současné systémové
užívání klotrimazolu apotencovaného
darunaviru může zvýšit plazmatické
koncentrace darunavirua/nebo
klotrimazolu.
AUC24hdarunaviru ↑ 33% farmakokinetického populačního modelu)
doporučeno klinické sledování.
Pokud je zapotřebí současné užívání,
neměla by denní dávka intrakonazolu
překročit 200mg.
ANTIURATIKA
KolchicinNebylo studováno. Současné užívání
kolchicinu a potencovaného darunaviru
může zvýšit expozici kolchicinu.
U pacientů s normální funkcí ledvin
nebo jater, pokud je nutná léčba
potencovaným darunavirem, se
doporučuje snížitdávku kolchicinu
nebo přerušit jehopodávání. U
pacientů sporuchoufunkce ledvin
nebo jater je použitípotencovaného
darunaviru skolchicinem
kontraindikováno 4.4ANTIMALARIKA
Artemether/lumefantrin
80/480mg, 6 dávekv 0., 8.,
24., 36., 48. a60.hodině
AUC artemetheru ↓ Cminartemetheru ↔
Cmaxartemetheru ↓ AUC dihydroartemisininu ↓ Cmindihydroartemisininu ↔
Cmaxdihydroartemisininu ↓ AUC lumefantrinu ↑ Cminlumefantrinu ↑ Cmaxlumefantrinu ↑ AUC darunaviru ↔
Cmindarunaviru ↓ Cmaxdarunaviru ↔
Kombinaci potencovaného
darunaviru a
artemetheru/lumefantrinu lze použít
bez úpravy dávkování; vzhledem ke
zvýšené expozici lumefantrinu je
však nutno kombinaci používats
opatrností.
ANTITUBERKULOTIKA
Rifampicin
Rifapentin
Nebylo studováno. Rifapentin a rifampicin
jsou silné induktory CYP3A a bylo
prokázáno, že způsobují hluboké poklesyv
koncentracích jiných inhibitorůproteázy,
což může vést ke ztrátěvirologické
odpovědi a rozvoji rezistencepokusů
překonat sníženou expozicizvýšením
dávky jiných inhibitorů proteázy s nízkou
dávkou ritonaviru bylazjištěna vysoká
frekvence jaterních reakcíu rifampicinu.
Kombinace rifapentinu a
potencovaného darunaviruse
nedoporučuje.Kombinace
rifampicinu apotencovaného
darunaviruje kontraindikována bod 4.3Rifabutin
150mgobden
AUC**rifabutinu ↑ 55%
Cmin** rifabutinu ↑ ND
Cmax** rifabutinu ↔
AUC darunaviru ↑ 53%
Cmin darunaviru ↑ 68%
Cmax darunaviru ↑ 39%
** součet aktivních složek rifabutinu Studie interakcí ukázala srovnatelnou
denní systémovou expozici rifabutinu při
U pacientů léčených kombinací
darunavirsritonaviremje vhodné
snížit obvyklou dávkurifabutinu
300mg/den o 75% 150mgobdennežádoucích účinkůspojených s
rifabutinem. Vpřípaděproblému s
bezpečností je nutnozvážit další
prodloužení intervalumezi dávkami
rifabutinu a/nebomonitorování
hladin rifabutinu.
léčbě 300mgjednou denně a léčbě150mg
obden společně skombinací
darunavir/ritonavir dennědenní expozice aktivnímu metabolituO-desacetylrifabutinu. AUC pro součet
aktivních složek rifabutinu léčivo + 25-O-desacetylrifabutin
metabolitzatímco Cmaxzůstávala srovnatelná.
Údaje o srovnání se 150mgjednou denně
chybějí.
CYP3Aritonaviru spolu s rifabutinemobdensystémové expozice darunaviru.
Pozornost je nutno věnovat
doporučeným postupům pro léčbu
tuberkulózy u pacientů infikovaných
HIV.
Na základě bezpečnostního profilu
darunavir/ritonavirnení tento vzestup
expozicedarunaviru v přítomnosti
rifabutinudůvodem pro úpravu
dávky
darunaviru/ritonaviru.
Na základě farmakokinetického
modelu je vhodné snížení dávkyo
75% také u pacientů léčenýchjinými
dávkami rifabutinu než300mg/den.
Současné podávání darunaviru s
kobicistatem arifabutinu se
nedoporučuje.
CYTOSTATIKA
Dasatinib
Nilotinib
Vinblastin
Vinkristin
Everolimus
Irinotekan
Nebylo studováno. Očekává se, že
potencovaný darunavir zvyšuje
plazmatické koncentrace těchto cytostatik.
Koncentrace těchto léčivých
přípravků může být zvýšena, pokud
jsou podávány současněs
potencovaným darunavirem, což
vede ke zvýšenínežádoucích účinků
obvyklespojovaných s těmito
látkami.
Opatrnosti je zapotřebí přikombinaci
některého ztěchtoantineoplastik s
potencovaným darunavirem.
Současné použití everolimu nebo
irinotekanuapotencovaného
darunaviruse nedoporučuje.
ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA
KvetiapinNebylo studováno. Očekává se, že
potencovaný darunavir zvyšuje
plazmatické koncentrace těchto
antipsychotik.
Souběžné podávání potencovaného
darunaviru a kvetiapinu je
kontraindikováno, protože by to
mohlo zvýšit toxicitu souvisejícís
kvetiapinem. Zvýšená koncentrace
kvetiapinu může vést ke komatu bod 4.3Perfenazin
Risperidon
Thioridazin
Lurasidon
Pimozid
Sertindol
Nebylo studováno. Očekává se, že
potencovaný darunavirzvýšíplazmatické
koncentrace těchtoantipsychotik.
Může být třeba snížit dávku těchto
léčivých přípravků, pokud jsou
podávány spolu se potencovaným
darunavirem.
Souběžné podávání potencovaného
darunaviru a lurasidonu,pimozidu
nebo sertindolu jekontraindikováno
BETABLOKÁTORY
Karvedilol
Metoprolol
Timolol
Nebylo studováno. Očekává se, že
potencovaný darunavir zvýší plazmatické
koncentrace těchto betablokátorů.
potencovaného darunaviru s
betablokátory jedoporučeno klinické
sledování. Jetřeba zvážit snížení
dávkybetablokátoru.
BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ
Amlodipin
Diltiazem
Felodipin
Nikardipin
Nifedipin
Nebylo studováno. Při podávání
potencovaného darunaviru je možné
očekávat zvýšení plazmatických
koncentrací blokátorů kalciových kanálů.
současně s potencovaným
darunavirem, doporučuje se klinické
sledování léčebných a nežádoucích
účinků.
I I
Verapamil
KORTIKOSTEROIDY
Kortikosteroidy
primárněmetabolizované
prostřednictvím CYP3A
budesonidu,flutikasonu,
mometasonu,prednisonu,
triamcinolonu)
Flutikason:v klinické studii, kdy byly
tobolky obsahující 100mgritonaviru
podáványdvakrát denně současně s50μg
flutikason-propionátu intranazálně po 7 dní zdravým subjektům,
se významně zvýšily plazmatické hladiny
flutikason-propionátu, zatímco hladiny
endogenního kortizolu poklesly přibližněo
86% 89%flutikason inhalován. Systémové
kortikosteroidní účinky včetně Cushingova
syndromu a adrenální suprese byly hlášeny
u pacientů, kteří byli léčeni ritonavirem a
inhalovali nebo si aplikovali intranazálně
flutikason Účinky vysoké systémové
expozice flutikasonu na plazmatické
hladiny ritonaviru nejsou dosud známy.
Další kortikosteroidy: interakce nebyly
studovány. Plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou být zvýšeny v
případě současného podávání s
potencovaným darunavirem,což vede k
redukci sérových koncentracíkortizolu.
Současné užívání potencovaného
darunaviru akortikosteroidů
metabolizovány prostřednictvím
CYP3A můžezvyšovatriziko vzniku
účinků systémověpodávaných
kortikosteroidů, včetněCushingova
syndromu a adrenálnísuprese.
Současné užívání skortikosteroidy
metabolizovanými CYP3A se
nedoporučuje, ledaže potenciální
prospěch léčby pro pacienta
převažuje nad rizikem a vtakovém
případě musí být pacienti pečlivě
sledováni z důvodu systémových
účinků kortikosteroidů.
Alternativní kortikosteroidy, které
jsou méně závislé na metabolismu
CYP3A, např. beklomethason musí
být zváženy, hlavně vpřípadě
dlouhodobého používání.
Dexamethason
Nebylo studováno. Dexamethason může
snižovat koncentrace darunaviru v plazmě.
Systémově podaný dexamethasonmá
být v kombinaci s potencovaným
darunavirem užíván s opatrností.
ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÉHO RECEPTORU
BosentanNebylo studováno. Současné podávání
bosentanu a potencovaného darunaviru
může zvyšovat plazmatické koncentrace
bosentanu.
Očekává se, že bosentan sníží plazmatické
koncentrace darunaviru a/nebo a jeho
přípravků k optimalizacifarmakokinetiky.
Při současném podávánís
darunavirema nízkoudávkou
ritonaviru je nutnomonitorovat
toleranci pacientak bosentanu.
Nedoporučuje sesoučasné podávání
darunaviru s kobicistatem a
bosentanu.
PŘÍMO ÚČINKUJÍCÍ ANTIVIROTIKA PROTI VIRU HEPATITIDY C Inhibitory proteázy NS3-4A
Elbasvir/grazoprevirPotencovaný darunavir můžezvýšit
expozici grazopreviru.
Současné užívání potencovaného
darunavirus
elbasvirem/grazoprevirem je
kontraindikováno Glekaprevir/pibrentasvirNa základě teoretických úvahmůže
potencovaný darunavirzvýšit expozici
glekapreviru a pibrentasviru. a/nebo OATP1BNedoporučuje se současnépodávání
potencovaného darunaviru s
glekaprevirem/pibrentasvirem.
ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná
Nebylo studováno. Očekává se, že třezalka
tečkovaná snižuje plazmatické koncentrace
darunaviru a a přípravků zlepšujících jeho
farmakokinetiku.
užíván společněs přípravky, které
obsahují třezalkutečkovanou
4.3užívá, ukončete její užívánía v
případě možnosti zkontrolujtevirové
hladiny. Expozice darunaviruexpozice ritonaviruukončení podávání třezalkystoupat.
Indukční účinek může poukončení
léčby třezalkou přetrvávatpo dobu
nejméně 2 týdnů.
INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY
Lovastatin
Simvastatin
Nebylo studováno. U lovastatinu a
simvastatinu se při současné léčbě
potencovaným darunavirem očekává
výrazné zvýšení jejichplazmatických
koncentrací.
Zvýšené koncentrace lovastatinu
nebo simvastinu v plazmě mohou
vyvolat myopatii, včetně
rhabdomyolýzy. Současné užívání
potencovaného darunavirus
lovastatinem asimvastatinem je
protokontraindikováno Atorvastatin
10mgjednou denně
AUC atorvastatinu ↑ 3 –4krát
Cminatorvastatinu ↑ ≈5,5 -10krát
Cmaxatorvastatinu ↑ ≈2krát
#darunavir/ritonavi
AUC atorvastatinu ↑290%Ω
Cmaxatorvastatinu ↑ 319%Ω
CminatorvastatinuNDΩ
Ωs darunavirem/kobicistatem 800/150mg
Pokud je žádoucí současné užívání
atorvastatinu a potencovaného
darunaviru, doporučujese zahájit
léčbu atrovastatinemv dávce 10mg
jednou denně.Postupným
zvyšováním dávkyatorvastatinu
může být dosaženouspokojivé
léčebné odpovědi.
Pravastatin
40mgjednorázovádávka
AUC pravastatinu ↑ 81%¶
Cminpravastatinu NDC
maxpravastatinu ↑ 63%¶u omezeného počtu subjektů byl
pozorován ažpětinásobný vzestup
Pokud je žádoucí současné užívání
pravastatinu a potencovaného
darunaviru, doporučujese zahájit
léčbu co nejnižší možnoudávkou
pravastatinu a dávkupostupně
zvyšovat až do dosažení
požadovaného klinického účinku, za
současného sledování bezpečnosti.
Rosuvastatin
10mgjednou denně
AUC rosuvastatinu ↑ 48%║
Cmaxrosuvastatinu ↑ 144%║║na základěúdajůpublikovaných u
darunaviru/ritonaviru
AUC rosuvastatinu ↑93%§
Cmaxrosuvastatinu ↑277%§
CminrosuvastatinuND§
§s darunavirem/kobicistatem 800/150mg
Pokud je žádoucí současné užívání
rosuvastatinu a potencovaného
darunaviru, doporučujese zahájit
léčbu co nejnižší možnoudávkou
rosuvastatinu a dávkupostupně
zvyšovat až do dosažení
požadovaného klinického účinku, za
současného sledování bezpečnosti.
JINÁ LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ HLADINY LIPIDŮ
LomitapidNa základě teoretických úvah seočekává,
že potencovaný darunavirzvýší expozici
lomitapidu, pokud se podává současně.
Současné podávání je
kontraindikovánoANTAGONISTÉ H2-RECEPTORU
Ranitidin
150mgdvakrát denně
# AUC darunaviru ↔
# Cmindarunaviru ↔
#Cmaxdarunaviru ↔
Potencovaný darunavir podávaný s
nízkou dávkou ritonaviru může být
užíván současně s antagonisty Hreceptorů bez úpravy dávkování.
IMMUNOSUPRESIVA
Cyklosporin
Sirolimus
Takrolimus
Everolimus
Nebylo studováno. Expozice těchto
imunosupresiv bude zvýšena, pokud budou
podávány se potencovaným darunavirem.
Při této kombinaci musí být
prováděno terapeutické sledování
imunosupresivní látky.
Současné použití everolimu a
potencovaného darunaviru se
nedoporučuje.
INHALAČNÍ BETA MIMETIKA
SalmeterolNebylo studováno. Současné podávání
salmeterolu a potencovaného darunaviru
může zvyšovat plazmatické koncentrace
salmeterolu.
Současné podávání salmeterolu a
potencovaného darunaviru se
nedoporučuje.Kombinace může vést
kezvýšenému riziku
kardiovaskulárních nežádoucích
účinků salmeterolu, včetně
prodloužení QT intervalu, vzniku
palpitací a sinusové tachykardie.
OPIOIDY / LÉČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDECH
Methadon
individuální dávka
v rozmezí od 55mgdo
150mgjednou denně
AUC Rdarunavir/kobicistat může zvýšit
plazmatické koncentrace methadonu
Při zahájení společného podávání se
potencovaným darunavirem není
nutno upravovat dávkování
methadonu. Úprava dávky
methadonu však může být nutnápři
současném podávání podelší období.
Proto se doporučujeklinické
monitorování, protožeu některých
pacientů je třeba upravitudržovací
léčbu.
Buprenorfin/naloxon
8/2mg–16/4mgjednou
denně
AUC buprenorfinu ↓ Cminbuprenorfinu ↔
Cmaxbuprenorfinu ↓ AUC norbuprenorfinu ↑ Cminnorbuprenorfinu ↑ Cmaxnorbuprenorfinu ↑ AUC naloxonu ↔
Cminnaloxonu ND
Cmaxnaloxonu ↔
Klinický význam zvýšení
farmakokinetických parametrů
norbuprenorfinu nebyl stanoven.
Úprava dávkování buprenorfinu
pravděpodobně není při současném
podávání se potencovaným
darunavirem nutná, ale doporučuje se
důkladné klinické monitorování
známek opiátové toxicity.
Fentanyl
Oxykodon
Tramadol
Na základě teoretických úvah může
potencovaný darunavirzvýšit plazmatické
koncentrace těchto analgetik.
Pokud se stěmito analgetiky podává
potencovaný darunavir, doporučuje
se klinické sledování.
ESTROGENNÍANTIKONCEPCE
Drospirenon
Ethinylestradiol
Ethinylestradiol
Norethisteron
35 μg/1mgjednoudenně
AUC drospirenonu ↑ 58%€
Cmindrospirenonu ND€C
maxdrospirenonu ↑ 15%€AUC ethinylestradiolu 30%€
Cminethinylestradiolu ND€
Cmaxethinylestradiolu 14%€
€s darunavirem/kobicistatem
AUC ethinylestradiolu ↓ 44%β
Cminethinylestradiolu ↓ 62%β
Cmaxethinylestradiolu ↓ 32%β
AUC norethisteronu ↓ 14%β
Cminnorethisteronu ↓ 30%β
Cmaxnorethisteronu ↔β
βsdarunavirem/ritonavirem
Pokud se spřípravky obsahujícími
drospirenonpodává darunavir,
doporučuje se kvůli potenciálu
khyperkalémii klinické sledování.
Při současném užívání
potencovaného darunaviru a
estrogenníchantikoncepčních
přípravků sedoporučuje využít
alternativní nebodoplňující
antikoncepční metody.Pacientky,
které užívají estrogenyv rámci
hormonální substitučníléčby, mají
být klinicky sledoványpro možnost
známek estrogennídeficience.
ANTAGONISTÉ OPIODŮ
NaloxegolNebylo studováno.Současné podávání potencovaného
darunaviru a naloxegolu je
kontraindikováno.
INHIBITORY 5-FOSFODIESTERÁZY Avanafil
Ve studiích interakcí#byla systémová
expozice sildenafilu srovnatelná po užití
Kombinace avanafilu a
potencovaného darunaviru je
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil
jedné dávky 100mgsildenafilu samostatně
a po užití jedné dávky 25mgsildenafilu
současně s darunavirem a nízkou dávkou
ritonaviru.
kontraindikována současném užíváníjiných PDE-inhibitorů kléčběerektilní dysfunkce
je spolu se potencovaným
darunaviremnutná zvýšená
opatrnost. Pokud je indikováno
současné užívání potencovaného
darunaviru sesildenafilem,
vardenafilem nebotadalafilem,
doporučuje senepřekročit
jednorázovoudávkusildenafilu
25mgza 48 hodin,jednorázovou
dávku vardenafilu2,5mgza hodin nebo jednorázovou dávku
tadalafilu 10mgza 72 hodin.
Léčba plicní arteriální
hypertenze
Sildenafil
Tadalafil
Nebylo studováno. Současné užívání
sildenafilu nebo tadalafilu k léčbě plicní
arteriální hypertenze a potencovaného
darunaviru může zvyšovat plazmatické
koncentrace sildenafilu nebo tadalafilu.
Bezpečná a účinná dávka sildenafilu
k léčbě plicní arteriální hypertenze
podávaného současně s
potencovaným darunavirem nebyla
stanovena.Existuje zvýšený
potenciál pronežádoucí účinky
spojené sesildenafilem poruch vidění,hypotenze,
prodloužené erekce asynkopyProto je současnépodávání
potencovaného darunaviru a
sildenafilu kléčběplicní arteriální
hypertenzekontraindikováno bod 4.3Současné podávání tadalafiluk léčbě
plicní arteriální hypertenze a
potencovaného darunaviru se
nedoporučuje.
INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY
Omeprazol
20mgjednou denně
# AUC darunaviru ↔
# Cmindarunaviru ↔
#Cmaxdarunaviru ↔
Potencovaný darunavir může být
užíván současně s inhibitory
protonové pumpy bez úpravy
dávkování darunaviru.
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Buspiron
Klorazepat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Midazolam podání)
Zoldipem
Midazolam podání)
Nebylo studováno. Sedativa/hypnotika
jsou značně metabolizována CYP3A.
Současné podávání potencovaného
darunaviru může způsobit velké zvýšení
koncentrací těchto léčivých přípravků.
Pokud je současně se potencovaným
darunavirem podávánparenterální
midazolam může to způsobitvelké zvýšení
koncentrace tohoto benzodiazepinu.Údaje
ze současnéhoužívání parenterálního
midazolamus jinými inhibitory proteáz
předpokládajímožné zvýšení
plazmatických koncentracímidazolamu 4x.
Je doporučeno klinické sledovánív
případě současného podání
potencovaného darunaviru stěmito
sedativy/hypnotiky a je třeba zvážit
nížší dávku sedativ/hypnotik.
Společné podání potencovaného
darunaviru s parenterálním
midazolamem mábýt prováděno na
jednotce intenzivní péče podobných podmínkách, které
zajistí pečlivé klinické sledování a
příslušnou léčbu vpřípaděrespirační
insuficiencea/neboprodloužené
sedace. Je třeba zvážitúpravu
dávkování midazolamuzejména,
pokud je podávána vícenež jedna
dávka midazolamu.
Potencovaný darunavir s
triazolamem a perorálně podávaným
Triazolammidazolamem je kontraindikován
LÉČBA PŘEDČASNÉ EJAKULACE
DapoxetinNebylo studováno.Současné podávání potencovaného
darunavirusdapoxetinem je
kontraindikováno.
UROLOGIKA
Fesoterodin
Solifenacin
Nebylo studováno.Je třeba opatrnosti a sledování
nežádoucích účinků fesoterodinu
nebo solifenacinu. Možná bude nutné
snížit dávku fesoterodinu nebo
solifenacinu.
#Studie byly provedeny při dávkách darunaviru nižších než doporučených nebo při různých dávkovacích režimech † Účinnost a bezpečnost podávání darunaviru se 100mgritonaviru a kterýmkoli dalším PI nebyly u pacientů s HIV stanoveny. Podle současných léčebných postupů se podávání více než jednoho inhibitoru proteázy obecně nedoporučuje.
‡Studie byla provedena stenofovir-disoproxil-fumarátem v dávce 300mgjednou denně.