Clozapine aristo

Souhrn bezpečnostního profilu
Z větší části je profil nežádoucích účinků klozapinu předpověditelný na základě jeho farmakologických
vlastností. Důležitou výjimkou je jeho schopnost způsobit agranulocytózu (viz bod 4.4). Kvůli tomuto
riziku je jeho použití omezeno na léčbu rezistentní schizofrenie a psychóz vyskytujících se
u Parkinsonovy choroby, kdy standardní léčba selhala. Zatímco monitorování krve je nezbytnou
součástí péče o pacienty léčené klozapinem, lékaři mají brát v úvahu i další vzácné, avšak závažné
nežádoucí účinky, které mohou být diagnostikovány již na počátku léčby pouze pečlivým sledováním a
dotazováním pacienta, aby se zabránilo morbiditě a mortalitě.

Nejzávažnější nežádoucí účinky klozapinu jsou agranulocytóza, epileptické záchvaty, účinky na
kardiovaskulární systém a horečka (viz bod 4.4). Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou
ospalost/sedace, závratě, tachykardie, zácpa a hypersalivace.

Z údajů z klinického hodnocení vyplývá, že 7,1-15,6 % případů, kdy došlo k vysazení léčby, lze přičíst
nežádoucím účinkům klozapinu včetně pouze těch, které mohou být rozumně klozapinu připsány.

Častějšími příčinami přerušení léčby byly případy leukopenie, somnolence, závratí (kromě vertiga) a
psychotických poruch.

Krevní a lymfatický systém
Rozvoj granulocytopenie a agranulocytózy je rizikem spojeným s léčbou klozapinem. Ačkoli je
agranulocytóza po vysazení léčby obecně reverzibilní, může vést k sepsi a může být fatální. Vzhledem
k tomu, že k prevenci rozvoje život ohrožující agranulocytózy je nutné okamžité ukončení léčby, je
povinné monitorovat počet leukocytů (viz bod 4.4). Tabulka 3 níže shrnuje odhadovanou incidenci
agranulocytózy pro jednotlivá období léčby klozapinem.

Tabulka 3: Odhadovaná incidence agranulocytózy
Období léčby Incidence agranulocytózy na 100 osobotýdnů2 pozorování
Týden 0-18 32,Týden 19-52 2,Týden 53 a další 1,1 Z celoživotních zkušeností s registrem „Clozaril Patient Monitoring Service“ ve Spojeném království
v letech 1989 až 2 Osobní čas je součet jednotlivých jednotek času, po které byli pacienti v registru vystaveni klozapinu
před agranulocytózou. Například 100 000 osobotýdnů bylo možné pozorovat u 1 000 pacientů, kteří
byli v registru po dobu 100 týdnů (100 x 1 000 = 100 000), nebo u 200 pacientů, kteří byli v registru po
dobu 500 týdnů (200 x 500 = 100 000) před agranulocytózou.

Kumulativní incidence agranulocytózy v celoživotním registru „Clozaril Patient Monitoring Service“ ve
Spojeném království (0-11,6 let mezi lety 1989 a 2001) je 0,78 %. Většina případů (přibližně 70 %) se
objeví během prvních 18 týdnů léčby.

Poruchy metabolismu a výživy
Během léčby klozapinem byla vzácně hlášena zhoršená glukózová tolerance a/nebo rozvoj nebo
exacerbace diabetu mellitu. Ve velmi vzácných případech byla u pacientů léčených klozapinem bez
předchozí anamnézy hyperglykémie hlášena těžká hyperglykémie, která někdy vedla ke
ketoacidóze/hyperosmolárnímu kómatu. Hladiny glukózy se většiny pacientů po vysazení klozapinu
normalizovaly a v několika případech se po opětovném zahájení léčby znovu objevila hyperglykémie.
Ačkoli většina pacientů měla rizikové faktory pro diabetes mellitus nezávislý na inzulínu, hyperglykémie
byla dokumentována také u pacientů bez známých rizikových faktorů (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému
Velmi často pozorované nežádoucí účinky zahrnují ospalost/útlum a závratě.

Klozapin může způsobit změny EEG, včetně výskytu komplexů hrotů a vln. Snižuje práh epileptických
záchvatů v závislosti na dávce a může vyvolat myoklonické záškuby nebo generalizované záchvaty. Tyto
příznaky se pravděpodobněji objeví při rychlém zvyšování dávky a u pacientů s již existující epilepsií.
V takových případech má být dávka snížena a v případě potřeby má být zahájena antikonvulzivní léčba.
Je třeba se vyhnout podání karbamazepinu kvůli jeho potenciálu tlumit funkci kostní dřeně a u jiných
antikonvulziv je třeba zvážit možnost farmakokinetické interakce. Ve vzácných případech může
u pacientů léčených klozapinem dojít k deliriu.

Velmi vzácně byla u pacientů užívajících klozapin, kteří byli léčeni jinými antipsychotiky, hlášena
tardivní dyskineze. U pacientů, u nichž se tardivní dyskineze objevila při léčbě jinými antipsychotiky, se
stav na klozapinu zlepšil.


Srdeční poruchy
Zejména v prvních týdnech léčby se může objevit tachykardie a posturální hypotenze se synkopou
nebo bez ní. Výskyt a závažnost hypotenze jsou ovlivněny rychlostí a rozsahem titrace dávky.
U klozapinu byl v důsledku těžké hypotenze, zejména v souvislosti s agresivní titrací dávky, hlášen
oběhový kolaps s možnými těžkými následky v podobě srdeční nebo plicní zástavy.

U menšího počtu pacientů léčených klozapinem se objevují změny EKG podobné těm, které jsou
pozorovány u jiných antipsychotik, včetně deprese segmentu ST a zploštění nebo inverze vln T, které
se normalizují po vysazení klozapinu. Klinický význam těchto změn není jasný.

Tyto abnormality však byly pozorovány u pacientů s myokarditidou, což je potřeba vzít v úvahu.

Byly hlášeny ojedinělé případy srdeční arytmie, perikarditidy/perikardiálního výpotku a myokarditidy,
z nichž některé byly fatální. Většina případů myokarditidy se vyskytla během prvních 2 měsíců od
zahájení léčby klozapinem. Kardiomyopatie se obecně vyskytla později v průběhu léčby.

U některých případů myokarditidy a perikarditidy/perikardiálního výpotku byla hlášena eozinofilie
(přibližně 14 %); není však známo, zda je eozinofilie spolehlivým prediktorem karditidy.

Mezi známky a příznaky myokarditidy nebo kardiomyopatie patří přetrvávající klidová tachykardie,
palpitace, arytmie, bolest na hrudi a další známky a příznaky srdečního selhání (např. nevysvětlitelná
únava, dušnost, tachypnoe) nebo příznaky, které mohou připomínat infarkt myokardu. Mezi další
příznaky, které mohou být přítomny kromě výše uvedených, patří příznaky podobné chřipce.

Je známo, že u psychiatrických pacientů léčených konvenčními antipsychoticky, ale také u neléčených
psychiatrických pacientů, dochází k náhlým, nevysvětlitelným úmrtím. U pacientů užívajících klozapin
byla taková úmrtí hlášena velmi vzácně.

Cévní poruchy
Byly hlášeny vzácné případy tromboembolismu.

Poruchy respiračního systému
Velmi vzácně se vyskytl respirační útlum nebo zástava s nebo bez oběhového selhání (viz body 4.4 a
4.5).

Gastrointestinální poruchy
Velmi často se vyskytuje zácpa a hypersalivace, často se vyskytuje nauzea a zvracení. Velmi vzácně se
může vyskytnout ileus (viz bod 4.4). Vzácně může být léčba klozapinem spojena s dysfagií. U pacientů
s dysfagií nebo jako důsledek předávkování se může vyskytnout aspirace požitého jídla.

Poruchy jater a žlučových cest
Může se objevit přechodné, asymptomatické zvýšení jaterních enzymů a vzácně hepatitida a
cholestatická žloutenka. Velmi vzácně byla hlášena fulminantní jaterní nekróza. Pokud se žloutenka
objeví, má být klozapin vysazen (viz bod 4.4). Ve vzácných případech byla hlášena akutní pankreatitida.

Poruchy ledvin a močových cest
V souvislosti s léčbou klozapinem byly hlášeny jednotlivé případy akutní intersticiální nefritidy.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácně byl hlášen výskyt pripapismu.


Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
U pacientů léčených klozapinem v monoterapii nebo v kombinaci s lithiem nebo jinými léky působícími
na CNS byly hlášeny případy výskytu neuroleptického maligního syndromu (NMS).
Byly hlášeny akutní reakce z vysazení (viz bod 4.4).

Tabelární přehled nežádoucích účinků:
Tabulka níže (tabulka 4) shrnuje nežádoucí účinky shromážděné ze spontánních hlášení a hlášení
z klinických studií.

Ačkoli neexistuje jednoznačná příčinná souvislost s užíváním tohoto přípravku, byly pozorovány velmi
vzácné případy komorové tachykardie a prodloužení QT intervalu, které mohou být spojeny s torsade
de pointes.

Tabulka 4: Odhad četnosti nežádoucích účinků souvisejících s léčbou na základě spontánních hlášení a
hlášení z klinických studií

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle četnosti v následujícím pořadí: Velmi časté (≥1/10), časté
(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné
(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace
Není známo: Sepse*
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Leukopenie/pokles počtu leukocytů/neutropenie, eosinofilie,
leukocytóza
Méně časté: Agranulocytóza
Vzácné: Anemie
Velmi vzácné: Trombocytopenie, trombocytemie
Poruchy imunitního systému
Není známo: Angioedém*, leukocytoklastická vaskulitida*, poléková vyrážka
s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS)*
Endokrinní poruchy
Není známo: Pseudofeochromocytom*
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Zvýšení tělesné hmotnosti
Vzácné: Diabetes mellitus, porucha glukózové tolerance, obezita*
Velmi vzácné: Hyperosmolární kóma, ketoacidóza, těžká hyperglykemie,
hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie
Psychiatrické poruchy
Časté: Dysartrie
Méně časté: Dysfemie
Vzácné Agitovanost, neklid
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Ospalost/útlum, závratě

Časté: Epileptické záchvaty/křeče/myoklonické záškuby,
extrapyramidové symptomy, akatizie, třes, ztuhlost, bolest
hlavy
Méně časté: Neuroleptický maligní syndrom
Vzácné: Zmatenost, delirium
Velmi vzácné: Tardivní dyskinesie, obsedantně-kompulzivní symptomy
Není známo: Cholinergní syndrom (po náhlém vysazení)⃰, EEG změny⃰,
pleurototonus⃰, syndrom neklidných nohou⃰
Poruchy oka
Časté: Rozmazané vidění
Srdeční poruchy
Velmi časté: Tachykardie
Časté: Změny na EKG
Vzácné: Oběhové selhání, arytmie, myokarditida,
perikarditida/perikardiální výpotek
Velmi vzácné: Kardiomyopatie, srdeční zástava
Není známo: Infarkt myokardu*,**, myokarditida*,**, bolest na hrudi/angina
pectoris*, fibrilace síní*, palpitace*, insuficience mitrální
chlopně spojovaná s kardiomyopatií související s klozapinem*
Cévní poruchy
Časté: Synkopa, posturální hypotenze, hypertenze
Vzácné: Tromboembolismus
Není známo: Hypotenze*, žilní tromboembolismus
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Vzácné: Aspirace potravy, pneumonie a infekce dolních cest dýchacích,
které mohou být i fatální, syndrom spánkové apnoe*
Velmi vzácné: Respirační deprese/zástava dechu
Není známo: Pleurální výpotek*, nasální kongesce*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Zácpa, hypersalivace
Časté: Nauzea, zvracení, anorexie, socho v ústech
Vzácné: Dysfagie
Velmi vzácné: Intestinální obstrukce/paralytický ileus/fekální impakce,
zvětšení příušní žlázy
Není známo: Megakolon *,**, náhlá příhoda břišní/ischemie *,**, intestinální
nekróza *,**, intestinální ulcerace *,** a perforace střeva *,**,
průjem*, abdominální diskomfort/pálení žáhy/dyspepsie*,
kolitida*
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Zvýšená hladina jaterních enzymů
Vzácné: Pankreatitida, hepatitida, cholestatická žloutenka
Velmi vzácné: Fulminantní jaterní nekróza
Není známo: Hepatální steatóza*, nekróza jater*, hepatotoxicita*, jaterní
fibróza*, cirhóza jater*, poruchy jater včetně těch případů,
s život ohrožujícími následky, jako je poškození jater (jaterní,
cholestatické a smíšené), selhání jater, které může být fatální a
transplantace jater*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné: Kožní reakce
Není známo: Porucha pigmentace*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo: Rhabdomyolýza*, svalová slabost*, svalové spazmy*, bolest
svalů*, systémový lupus erythematodes*
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Retence moče, močová inkontinence
Velmi vzácné: Tubulointersticiální nefritida
Není známo: Selhání ledvin⃰, noční pomočování*
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Není známo: Syndrom z vysazení léku u novorozenců (viz bod 4.6)
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné: Priapismus
Není známo: Retrográdní ejakulace*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Benigní hypertermie, poruchy pocení/tepelné regulace,
horečka, únava
Velmi vzácné: Náhlé nevysvětlitelné úmrtí
Není známo: Polyserozitida*
Vyšetření
Vzácné: Zvýšení CPK
Poranění, otravy a komplikace
Méně časté: Pády (spojené s epileptickými záchvaty vyvolanými klozapinem,
somnolencí, posturální hypotenzí, motorickou a senzorickou
nestabilitou)*
*Nežádoucí účinky získané při postmarketingovém použití prostřednictvím spontánních hlášení a
z literatury.
** Tyto nežádoucí účinky mohou mít fatální následky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek