Clozapine aristo

Žádné studie u pediatrické populace nebyly prováděny. Bezpečnost a účinnost klozapinu nebyla u dětí
a dospívajících do 16 let dosud stanovena. U této populace nemá být přípravek používán, dokud
nebudou k dispozici další údaje.

Pacienti ve věku 60 let a starší
Doporučuje se zvláště nízká zahajovací dávka (12,5 mg jednou denně první den) a následné zvyšování
dávky omezit na 25 mg/den.

Způsob podání
Přípravek Clozapine Aristo je určen k perorálnímu podání. Tableta se polyká a zapíjí se vodou.

4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodu 6.1.
- Pacienti, u kterých není možná pravidelná kontrola krevního obrazu.
- Toxická nebo idiosynkratická granulocytopenie/agranulocytóza v anamnéze (s výjimkou
granulocytopenie/agranulocytózy vyvolané předchozí chemoterapií)
- Agranulocytóza vyvolaná klozapinem v anamnéze

- Léčba klozapinem nesmí být zahájena současně s látkami, o kterých je známo, že mohou
vyvolat agranulocytózu; je též potřeba zabránit současnému užívání depotních antipsychotik.
- Snížená funkce kostní dřeně
- Nedostatečně stabilizovaná epilepsie
- Alkoholové a jiné toxické psychózy, intoxikace léky, komatózní stavy
- Oběhové selhání a/nebo útlum CNS jakékoliv etiologie
- Těžké onemocnění ledvin nebo srdce (např. myokarditida)
- Aktivní onemocnění jater doprovázené nauzeou, anorexií nebo žloutenkou; progresivní jaterní
onemocnění, jaterní selhání
- Paralytický ileus

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Agranulocytóza
Klozapin může vyvolat agranulocytózu. Výskyt agranulocytózy a úmrtnost u pacientů
s agranulocytózou se výrazně snížily od zavedení sledování počtu leukocytů (WBC) a absolutního počtu
neutrofilů (ANC). Následující preventivní opatření jsou proto povinná a mají být prováděna v souladu
s oficiálními doporučeními.

V důsledku rizik spojených s léčbou klozapinem je jeho podání omezeno na pacienty, jimž je tato léčba
indikována, jak je definováno v bodě 4.1 a:
- Kteří mají při zahájení léčby normální počet leukocytů (WBC ≥3500/mm3 (≥3,5 x 109/l)) a
neutrofilů (ANC ≥2000/mm3 (≥2,0 x 109/l)) a
- u kterých může být pravidelně prováděna kontrola WBC a ANC po dobu prvních 18 týdnů léčby
každý týden, dále nejméně jednou za 4 týdny po dobu léčby. Sledování krevního obrazu musí
pokračovat po celou dobu léčby a ještě 4 týdny po kompletním ukončení léčby klozapinem.

Před zahájením léčby klozapinem mají mít pacienti vyšetřen krevní obraz (viz „agranulocytóza“), má
být zjištěna anamnéza a provedeno fyzikální vyšetření. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění
nebo abnormálními kardiologickými nálezy při fyzikálním vyšetření mají být odesláni ke specialistovi
na další vyšetření, která mohou zahrnovat EKG, a pacient má být léčen pouze v případě, že očekávaný
přínos léčby zjevně převáží nad riziky (viz bod 4.3). Ošetřující lékař má před léčbou zvážit provedení
EKG.

Předepisující lékaři musí plně dodržovat požadovaná bezpečnostní opatření.
Před zahájením léčby musí lékaři podle svých nejlepších znalostí zajistit, že se u pacienta dříve
nevyskytla nežádoucí hematologická reakce na klozapin, která si vyžádala přerušení léčby. Lék nemá
být předepsán na dobu delší, než je interval mezi dvěma po sobě následujícími krevními obrazy.
Léčba přípravkem Clozapine Aristo musí být vysazena, pokud je buď WBC ≥3000/mm3 (≥3,0 x 109/l)
nebo ANC ≥1500/mm3 (≥1,5 x 109/l) a to v jakémkoliv období léčby přípravkem Clozapine Aristo.
Pacienti, u kterých byl klozapin vysazen z důvodu deficitu WBC nebo ANC, nesmí být znovu léčeni
klozapinem.
Při každém kontrolním vyšetření je třeba pacientům připomenout, aby kontaktovali svého lékaře
okamžitě při objevení se jakýchkoliv známek rozvíjející se infekce. Zvláštní pozornost má být věnována
chřipkovým potížím, jako je horečka, bolest v krku a jiným příznakům infekce, které mohou být
známkou neutropenie. Pacienti a jejich pečovatelé musí být informováni, že v případě, pokud se objeví
jakékoliv známky infekce, je nutno okamžitě podstoupit stanovení krevního obrazu s diferenciálním
rozpočtem. Předepisujícím lékařům se doporučuje, aby si vedli záznamy o všech krevních výsledcích
pacientů a podnikli veškerá nezbytná opatření, která zabrání náhodné opětovné léčbě těchto pacientů
v budoucnu.

Pacienti s anamnézou primárních poruch kostní dřeně mohou být léčeni jen v případě, že přínos
převáží riziko. Před zahájením léčby mají být pečlivě vyšetřeni hematologem.
Pacientům s nízkými počty leukocytů v důsledku benigní etnické neutropenie má být věnována zvláštní
pozornost a léčba klozapinem může být zahájena pouze se souhlasem hematologa.

Monitorování počtu leukocytů (WBC) a neutrofilů (ANC)
WBC a krevní obraz s diferenciálním rozpočtem musí být provedeny během 10 dnů před zahájením
léčby klozapinem, aby se zajistilo, že klozapinem budou léčeni jen pacienti s normálním WBC a ANC
(WBC ≥3500/mm3 (≥3,5 x 109/l)) a neutrofilů (ANC ≥2000/mm3 (≥2,0 x 109/l). Po zahájení léčby
klozapinem musí být pravidelně každý týden po dobu prvních 18 týdnů, dále pak přinejmenším každé
týdny, testován a sledován WBC a ANC.
Sledování musí pokračovat ještě 4 týdny po kompletním ukončení léčby klozapinem nebo do upravení
hematologických parametrů (viz bod „Nízký počet WBC a/nebo ANC“ níže). Při každé návštěvě musí
být pacientům připomenuto, že musí okamžitě kontaktovat ošetřujícího lékaře, pokud se objeví
jakékoliv známky infekce, jako je horečka, bolest v krku nebo příznaky podobné chřipce. V takovém
případě je potřeba okamžitě stanovit WBC a krevního obraz s diferenciálním rozpočtem.

Nízký počet WBC a/nebo ANC
Pokud dojde během prvních 18 týdnů léčby klozapinem k poklesu WBC mezi 3500/mm3 (≥3,5 x 109/l)
a 3000/mm3 (≥3,0 x 109/l) nebo poklesu ANC mezi ≥2000/mm3 (≥2,0 x 109/l) a ≥1500/mm3 (≥1,5 x
109/l), musí být hematologické zhodnocení prováděno alespoň dvakrát týdně do doby, než se hodnoty
WBC a ANC stabilizují na 3000-3500/mm3 (3,0-3,5 x 109/) a 1500-2000/mm3 (1,5-2,0 x 109/l), nebo výše.

Okamžité přerušení léčby klozapinem je povinné, pokud během léčby dojde k poklesu WBC pod
3000/mm3 (3,0 x 109/l) a ANC 1500/mm3 (1,5 x 109/l). Stanovení WBC a diferenciální rozpočet pak mají
být prováděny denně a pacienti mají být pečlivě sledování s ohledem na příznaky podobné chřipce či
jiné známky infekce. Doporučuje se potvrdit krevní hodnoty dvěma měřeními ve dvou po sobě
následujících dnech, nicméně klozapin má být vysazen již po prvním měření. Po vysazení klozapinu je
nutné hematologické sledování až do úpravy hematologických parametrů.

Tabulka Počet krvinek Požadovaná opatření
WBC/mm3 (/l) ANC/mm3 (/l)
≥3500/mm3 (≥3,5 x 109) ≥2000/mm3 (≥2,0 x 109) Pokračovat v léčbě klozapinem
Mezi ≥3000 a <(≥3,0x109 a <3,5x109)
Mezi ≥1500 a <(≥1,5x109 a <2,0x109)
Pokračovat v léčbě clozapinem, 2krát
týdně kontrolovat krevní obraz, dokud
se počet nestabilizuje nebo nestoupne
<3000 (<3,0x109) <1500 (<1,5x109) Okamžitě přerušit léčbu klozapinem,
kontrola krevního obrazu denně,
dokud se hematologické abnormality
neupraví, sledovat infekce. Nikdy
nepodávat pacientovi lék znovu
Pokud je klozapin vysazen a WBC dále klesne pod 2000/mm3 (2,0 x 109/l) nebo ANC klesne pod
1000/mm3 (1,0 x 109/l), musí být léčba tohoto stavu vedena zkušeným hematologem.

Ukončení léčby z hematologických důvodů
U pacientů, kterým byla léčba přerušena v důsledku nedostatku WBC nebo ANC (viz výše), nesmí být
léčba obnovena.
Předepisujícím lékařům se doporučuje, aby si vedli záznamy o všech krevních výsledcích pacientů a
podnikli veškerá nezbytná opatření, která zabrání náhodné opětovné léčbě těchto pacientů
v budoucnu.


Ukončení léčby z jiných důvodů
U pacientů léčených klozapinem po dobu více než 18 týdnů, u kterých byla léčba přerušena na dobu
více než 3 dny, ale méně než 4 týdny, má být krevní obraz týdně kontrolován (WBC a ANC) po dobu
dalších 6 týdnů. Pokud se nevyskytly hematologické abnormality, může kontrola pokračovat ve
4týdenních intervalech. Pokud byla léčba klozapinem přerušena na 4 týdny nebo déle, má být krevní
obraz pacienta kontrolován týdně po dobu následujících 18 týdnů léčby za postupné opětovné titrace
dávky (viz bod 4.2).

Další opatření

Eosinofilie
V případě výskytu eosinofilie, kdy je počet eosinofilů vyšší než 3000/mm3 (3,0 x 109/l), se doporučuje
léčbu klozapinem přerušit a zahájit ji znovu teprve, až počet klesne pod hodnotu 1000/mm3 (1,0 x
109/l).

Trombocytopenie
V případě trombocytopenie, kdy hodnota trombocytů klesne pod 50000/mm3 (50 x 109/l), se
doporučuje léčbu klozapinem přerušit.

Kardiovaskulární poruchy
Během léčby klozapinem se může objevit ortostatická hypotenze provázená synkopou nebo bez ní.
Vzácně se kolaps může prohloubit a může být doprovázen srdeční a/nebo dechovou zástavou. Tyto
příhody jsou pravděpodobnější při současné léčbě benzodiazepiny nebo jinými psychotropními látkami
(viz bod 4.5) a během počáteční titrace v souvislosti s rychlým zvýšením dávky; velmi vzácně se mohou
vyskytnout i po první dávce. Proto pacienti při zahájení léčby vyžadují pečlivý lékařský dohled.
U pacientů s Parkinsonovou chorobou je nutné během prvních týdnů léčby sledovat krevní tlak
v poloze ve stoje a vleže.

Analýza bezpečnostních databází naznačuje, že užívání klozapinu je spojeno se zvýšeným rizikem
myokarditidy, zejména, nikoli však výhradně, během prvních dvou měsíců léčby. Některé případy
myokarditidy byly fatální. V souvislosti s užíváním klozapinu byly také hlášeny
perikarditida/perikardiální výpotek a kardiomyopatie; tyto zprávy zahrnují také fatální případy.
Podezření na myokarditidu nebo kardiomyopatii je třeba vzít v úvahu u pacientů, kteří mají
přetrvávající klidovou tachykardii, zejména v prvních dvou měsících léčby, a/nebo palpitace, arytmie,
bolest na hrudi a další známky a příznaky srdečního selhání (např. nevysvětlitelná únava, dušnost,
tachypnoe) nebo příznaky, které imitují infarkt myokardu. Mezi další příznaky, které mohou být kromě
výše uvedených také přítomny, patří příznaky podobné chřipce. Při podezření na myokarditidu nebo
kardiomyopatii je třeba léčbu klozapinem rychle ukončit a pacienta okamžitě odeslat ke kardiologovi.

U pacientů, u nichž byla během léčby klozapinem diagnostikována kardiomyopatie, se může rozvinout
insuficience mitrální chlopně. Insuficience mitrální chlopně byly hlášeny u případů kardiomyopatie
související s léčbou klozapinem. Při dvojrozměrné echokardiografii (2DEcho) se projevovaly jako lehká
nebo středně těžká mitrální regurgitace (viz bod 4.8).

Pacientům s myokarditidou nebo kardiomyopatií způsobenou klozapinem nesmí být znovu nasazena
léčba klozapinem.

Infarkt myokardu
V postmarketingových hlášeních se objevily případy infarktu myokardu, včetně fatálních případů.
U těchto případů bylo těžké posoudit kauzální souvislost s léčbou vzhledem k již existujícím těžkým
srdečním onemocněním a možným alternativním příčinám.


Prodloužení QT intervalu
Podobně jako u jiných antipsychotik se doporučuje obezřetnost u pacientů s kardiovaskulárním
onemocněním nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu.
Podobně jako u jiných antipsychotik je nutná obezřetnost, pokud je klozapin předepsán s léky, které
prodlužují QT interval.

Cerebrovaskulární příhody
V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s atypickými antipsychotiky
u pacientů s demencí bylo zjištěno přibližně trojnásobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních
nežádoucích účinků. Mechanismus tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit
ani pro jiná antipsychotika nebo další populace pacientů. U pacientů s rizikovými faktory pro
cerebrovaskulární příhodu je nutno kozapin užívat s opatrností.

Riziko tromboembolie
Jelikož může být klozapin spojen s výskytem tromboembolismu, je potřeba se u těchto pacientů
vyhnout imobilizaci.
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem
k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE,
mají být před i během léčby klozapinem tyto rizikové faktory identifikovány a následně mají být
uplatněna preventivní opatření.

Záchvaty
Pacienti s anamnézou epileptických záchvatů mají být během léčby klozapinem pečlivě monitorováni,
protože byl hlášen na dávce závislý výskyt křečí. V takových případech má být dávka snížena (viz bod
4.2) a je-li to nezbytné, má být zahájena antikonvulzivní terapie.

Anticholinergní účinky
Klozapin vykazuje anticholinergní aktivitu, která může v těle vyvolat nežádoucí účinky. Zvýšený dohled
je indikován u pacientů se zvětšením prostaty a glaukomem s úzkým úhlem. Pravděpodobně kvůli
těmto anticholinergním vlastnostem je léčba klozapinem dávána do souvislosti se zhoršením střevní
peristaltiky různého stupně, od zácpy až po střevní obstrukci, zaklínění stolice, paralytický ileus,
megakolon a intestinální infarkt/ischemii (viz bod 4.8). Ve vzácných případech mohou být tyto případy
fatální. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří současně užívají léky, o kterých je známo, že
způsobují zácpu (zejména ty s anticholinergními účinky, jako jsou některá antipsychotika,
antidepresiva a antiparkinsonika), mají v anamnéze onemocnění tlustého střeva nebo operaci v dolní
části břicha, protože mohou situaci dále zhoršit. Je životně důležité, aby byla zácpa včas
diagnostikována a aktivně léčena.

Horečka
Během léčby klozapinem může dojít k přechodnému zvýšení teploty nad 38 °C s vrcholem výskytu
během prvních tří týdnů léčby. Teplota je obvykle benigní. Někdy může být doprovázena zvýšeným
nebo sníženým WBC. Pacienti s horečkou mají být pečlivě vyšetřeni, aby byla vyloučena možnost
skrytého infekčního onemocnění nebo agranulocytózy. Při vysoké horečce musí být zvážena možnost
výskytu neuroleptického maligního syndromu (NMS). Pokud je diagnóza NMS potvrzena, má být
okamžitě přerušena léčba přípravkem Clozapine Aristo a mají být provedena odpovídající zdravotní
opatření.

Pády
Klozapin může způsobit epileptické záchvaty, somnolenci, posturální hypotenzi, motorickou a
senzorickou nestabilitu, což může vyústit v pády a následně fraktury nebo jiná poranění. U pacientů
s onemocněními, stavy nebo léčbou, které by mohly zhoršit tyto účinky, je třeba při zahajování

antipsychotické léčby posoudit možná rizika pádů a opakovaně je hodnotit u pacientů na dlouhodobé
antipsychotické léčbě.

Metabolické změny
Užívání atypických antipsychotik, včetně klozapinu, je spojováno s metabolickými změnami, které
mohou zvýšit kardiovaskulární/cerebrovaskulární riziko. Tyto metabolické změny mohou zahrnovat
hyperglykemii, dyslidipemii a nárůst tělesné hmotnosti. Zatímco atypická antipsychotika mohou
vyvolat určité metabolické změny, každý léčivý přípravek v této skupině má svůj specifický profil.

Hyperglykemie
Během léčby klozapinem byla vzácně hlášena zhoršená glukózová tolerance nebo její rozvoj či zhoršení
diabetes mellitus. Mechanismus tohoto možného spojení nebyl určen. Případy závažné hyperglykemie
s ketoacidosou nebo hyperosmolárním kómatem byly velmi vzácně hlášeny u pacientů bez předchozí
hyperglykemie v anamnéze, některé případy byly fatální. Pokud byly dostupné následné údaje
z hlášení, u většiny pacientů po vysazení kozapinu vedly k vymizení zhoršené glukózová tolerance a
opětovné nasazení léčby vedlo k její rekurenci. Pacienti s diagnózou diabetes mellitus, kteří začali
užívat atypická antipsychotika, mají mít pravidelně kontrolovanou hladinu glukózy v krvi. Pacienti
s rizikovými faktory pro diabetes mellitus (např. obezita, rodinná anamnéza diabetu), kteří začali užívat
atypická antipsychotika, mají podstoupit vyšetření glykémie nalačno na začátku léčby a pravidelně
během léčby. Pacienti, u kterých se během léčby atypickými antipsychotiky rozvinou příznaky
hyperglykémie, mají podstoupit vyšetření glykémie nalačno. V některých případech hyperglykémie
vymizela po vysazení atypického antipsychotika; někteří pacienti však vyžadovali pokračování
v antidiabetické léčbě i přes vysazení podezřelého léčivého přípravku. U pacientů, u kterých se při
léčbě rozvine významná hyperglykemie, má být zváženo vysazení klozapinu.

Dyslipidemie
U pacientů léčených atypickými antipsychotiky včetně klozapinu byly pozorovány nežádoucí změny
u lipidů. U pacientů užívající klozapin se doporučuje klinické monitorování zahrnující vyšetření na
začátku léčby a následně pravidelné sledování hladiny lipidů.

Zvýšení tělesné hmotnosti
Nárůst tělesné hmotnosti byl pozorován při užívání atypických antipsychotik včetně klozapinu.
Doporučuje se klinické monitorování tělesné hmotnosti.

Účinky po vysazení
Po náhlém vysazení klozapinu byly hlášeny akutní reakce z vysazení, proto se doporučuje postupné
vysazování. Pokud je nezbytné náhlé vysazení klozapinu (např. z důvodu leukopenie), pacient má být
sledován kvůli rekurenci psychotických symptomů a symptomů spojených s cholinergním rebound
fenoménem, jako je nadměrné pocení, bolest hlavy, nauzea, zvracení a průjem.

Zvláštní skupiny populace
Porucha funkce jater
Pacienti se stabilní poruchou funkce jater mohou klozapin užívat, musí však podstupovat pravidelnou
kontrolu jaterních funkcí. Jaterní testy mají být provedeny u pacientů, u nichž se během léčby
klozapinem vyvinou příznaky poruchy jaterních funkcí jako je nauzea, zvracení a/nebo anorexie. Je-li
zvýšení hodnot jaterních testů klinicky významné (více než trojnásobek ULN), nebo objeví-li se příznaky
žloutenky, musí být léčba přípravkem Clozapine Aristo přerušena. Léčbu lze obnovit (viz
„Znovuzahájení léčby“ v bodě 4.2), jen pokud se hodnoty jaterních testů vrátí do normálu. V těchto
případech je nezbytné po obnovení léčby klozapinem jaterní funkce pečlivě sledovat.

Pacienti ve věku 60 let a starší
U pacientů od 60 let se doporučuje zahájit léčbu nižší dávkou (viz bod 4.2).

Při léčbě klozapinem se může objevit ortostatická hypotenze a byly hlášeny případy tachykardie, někdy
přetrvávající. Pacienti od 60 let, zejména pacienti s poruchou kardiovaskulárních funkcí, mohou být
k těmto účinkům náchylnější.
Pacienti od 60 let mohou být také zvláště citliví na anticholinergní účinky klozapinu, jako je retence
moči a zácpa.

Zvýšená úmrtnost u starších pacientů s demencí:
Údaje ze dvou observačních studií naznačují, že starší pacienti s demenci léčení antipsychotiky mají
mírně zvýšené riziko úmrtí v porovnání s neléčenými pacienty. Neexistují dostatečné údaje, které by
umožnily přesný odhad velikosti rizika a příčina zvýšeného rizika není známa.
Přípravek Clozapine Aristo není schválen k léčbě poruch chování spojených s demencí.

Přípravek Clozapine Aristo obsahuje laktózu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.