Cidofovir tillomed

V předklinických studiích na zvířatech byla zjištěna nefrotoxicita jako hlavní toxicita cidofoviru
limitující dávku. Potenciální nefroprotektivní účinek probenecidu byl prokázán v 52týdenní studii u opic
rodu Cynomolgus, které dostávaly jednou týdně 2,5 mg/kg cidofoviru intravenózně spolu s 1 g
probenecidu perorálně.

Karcinogenita
Ve 26týdenní studii hodnotící karcinogenitu intravenózně podávaného cidofoviru byla pozorována
významně zvýšená incidence adenokarcinomů mléčné žlázy u samic potkanů a Zymbalova
glandulárního karcinomu u samců i samic potkanů, a to při subterapeutických plazmatických
koncentracích cidofoviru. V separátní studii vedlo podávání subkutánních injekcí cidofoviru jednou
týdně po dobu 19 po sobě jdoucích týdnů k rozvoji adenokarcinomu mléčné žlázy u samic potkanů v již
tak nízkých dávkách jako 0,6 mg/kg/týden. V obou studiích byly tumory pozorovány do 3 měsíců od
podávání léku. U opic kmene Cynomolgus, kterým byl podáván cidofovir intravenózně jednou týdně po
dobu 52 týdnů v dávkách až 2,5 mg/kg/týden, nebyly pozorovány žádné tumory.

Mutagenita a reprodukční toxikologie

Studie ukázaly, že cidofovir je klastogenní in vitro při koncentraci 100 μg/ml a je embryotoxický u
potkanů a králíků.

V mikrobiálních testech zkoumajících záměny párů bází nebo posun čtecího rámce mutace (Ames) na
Salmonella typhimurium a reverzní mutace na Escherichia coli nebyl cidofovir mutagenní v dávkách do
mg/desku bez metabolické aktivace játry potkanů (frakce S-9) ani s ní.
U myší, které dostaly vysokou toxickou intraperitoneální dávku cidofoviru (≥ 2 000 mg/kg), byla in vivo
pozorována zvýšená tvorba mikronukleárních polychromatických erytrocytů.

Cidofovir indukoval chromozomální aberace u lidských lymfocytů periferní krve in vitro bez
metabolické aktivace (frakce S-9). Při 4 testovaných koncentracích cidofoviru (12,5-100 μg/ml) vzrostlo
procento poškozených metafází a počet aberací na buňku, a to v závislosti na koncentraci.

Mužům je nutné sdělit, že cidofovir způsobil u zvířat pokles hmotnosti varlat a hypospermii. Po
intravenózních injekcích cidofoviru podávaným samcům potkanů po dobu 13 po sobě jdoucích týdnů v
dávkách až 15 mg/kg/týden nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu nebo celkovou
reprodukci. U samic potkanů, kterým byl podáván cidofovir intravenózně 1x týdně v dávkách 1,
mg/kg/týden nebo vyšších po dobu až 6 týdnů před pářením a po dobu 2 týdnů po páření, byla
pozorována snížená velikost vrhu a snížený počet živě narozených mláďat na vrh a zvýšená časná
resorpce na vrh. Ve studiích perinatálního a postnatálního vývoje, ve kterých samice potkanů dostávaly
subkutánní injekce cidofoviru jednou denně v dávkách až 1,0 mg/kg/den od 7. dne gestace až do 21. dne
po vrhu (přibližně 5 týdnů) nebyly pozorovány žádné poškození životaschopnosti, růstu, chování,
sexuálního vývoje nebo reprodukční schopnosti potomků.
Denní intravenózní podávání cidofoviru během organogeneze vedlo ke snížení tělesné hmotnosti plodu
u březích potkanů (1,5 mg/kg/den) a u březích králíků (1,0 mg/kg/den). U králíků se při dávce 1,mg/kg/den významně častěji vyskytovaly vnější abnormality plodu, abnormality měkkých tkání a
kosterní abnormality, které byly toxické i pro matku. Dávky pro embryotoxicitu, při kterých nebyly
pozorovány žádné účinky, byly 0,5 mg/kg/den u potkanů a 0,25 mg/kg/den u králíků.